Resumen.
La ketamina es más difícil de sintetizar que los derivados de la PCP considerados anteriormente. Aunque actualmente es una droga popular y común en el mercado ilícito, se obtiene exclusivamente por desvío de fuentes comerciales y no por síntesis. Esta ruta tiene un rendimiento global de ~60%, con una calificación de dificultad de 2-3 sobre 10 y una calificación de peligrosidad de 1-2 sobre 10. La necesidad general de producir metilamina anhidra en un entorno clandestino, en lugar de comprarla, aumenta la dificultad. El uso de propilamina en lugar de metilamina simplificaría esta reacción, ya que su punto de ebullición está por encima de la temperatura ambiente frente a la metilamina, que es un gas a temperatura ambiente.
La síntesis comienza con la reacción de ciclopentilo Grignard y o-clorobenzonitrilo para dar o-clorofenil-ciclopentilo cetona, seguida de alfa-bromación de la cetona, y luego reacción con metilamina para formar una alfa-hidroxi-imina (1-Hidroxiciclopentilo-(o-clorofenil)-cetona-N-metilimina). El calentamiento de esta imina da lugar a la ketamina a través de un nuevo reordenamiento de la alfa-hidroxiimina. El rendimiento global es de ~60%.
La tiletamina se sintetiza mediante un proceso análogo en la industria, sustituyendo el fenil grignard por bromuro de 2-tiofenil magnesio y la metilamina por etilamina. En el mercado negro se han encontrado otros dos análogos de la ketamina: el compuesto al que le falta el grupo 2-cloro en el anillo fenilo y su análogo N-etilo. Ambos compuestos son probablemente más potentes y duraderos que la ketamina.
La síntesis comienza con la reacción de ciclopentilo Grignard y o-clorobenzonitrilo para dar o-clorofenil-ciclopentilo cetona, seguida de alfa-bromación de la cetona, y luego reacción con metilamina para formar una alfa-hidroxi-imina (1-Hidroxiciclopentilo-(o-clorofenil)-cetona-N-metilimina). El calentamiento de esta imina da lugar a la ketamina a través de un nuevo reordenamiento de la alfa-hidroxiimina. El rendimiento global es de ~60%.
La tiletamina se sintetiza mediante un proceso análogo en la industria, sustituyendo el fenil grignard por bromuro de 2-tiofenil magnesio y la metilamina por etilamina. En el mercado negro se han encontrado otros dos análogos de la ketamina: el compuesto al que le falta el grupo 2-cloro en el anillo fenilo y su análogo N-etilo. Ambos compuestos son probablemente más potentes y duraderos que la ketamina.
Procedimiento sintético para la síntesis de la ketamina.
Paso 1: (o-clorofenil)-ciclopentilcetona.119,0 g de bromuro de ciclopentilo y 19,4 g de magnesio se hacen reaccionar en éter o THF para dar un reactivo de Grignard de ciclopentilo. Los mejores rendimientos se obtienen si el disolvente éter se destila del Grignard al vacío y se sustituye por un disolvente hidrocarbonado, como el benceno. A continuación, se añaden 55,2 g de o-clorobenzonitrilo a la mezcla de reacción y se agita durante tres días. A continuación, se hidroliza la reacción vertiéndola sobre una mezcla de hielo picado y cloruro amónico, que contiene algo de hidróxido amónico. La extracción de la mezcla con disolvente orgánico da o-clorofenilciclopentilcetona, pb 96-97 °C (0,3 mm Hg) (CAS# 6740-85-8).
Paso 2: alfa-bromo (o-clorofenil)-ciclopentilcetona.
A 21,0 g de la cetona anterior se añaden 10,0 g de bromo en 80 ml de tetracloruro de carbono gota a gota a 0 °C. Una vez añadido todo el Br2, se forma una suspensión naranja. Se lava con una solución acuosa diluida de bisulfito sódico y se evapora para dar 1-bromociclopentil-(o-clorofenil)-cetona, pb 111-114 °C (0,1 mm Hg). El rendimiento es ~66%. Esta bromocetona es inestable y debe utilizarse inmediatamente. Además, los intentos de destilarla a 0,1 mm de Hg conducen a cierta descomposición, por lo que debe utilizarse sin más purificación.
La bromación también puede llevarse a cabo con N-bromosuccinimida en rendimientos algo superiores (~77%).
A 21,0 g de la cetona anterior se añaden 10,0 g de bromo en 80 ml de tetracloruro de carbono gota a gota a 0 °C. Una vez añadido todo el Br2, se forma una suspensión naranja. Se lava con una solución acuosa diluida de bisulfito sódico y se evapora para dar 1-bromociclopentil-(o-clorofenil)-cetona, pb 111-114 °C (0,1 mm Hg). El rendimiento es ~66%. Esta bromocetona es inestable y debe utilizarse inmediatamente. Además, los intentos de destilarla a 0,1 mm de Hg conducen a cierta descomposición, por lo que debe utilizarse sin más purificación.
La bromación también puede llevarse a cabo con N-bromosuccinimida en rendimientos algo superiores (~77%).
Paso 3: 1-hidroxiciclopentil-(o-clorofenil)-cetona-N-metilimina.
Se disuelven 29,0 g de la bromocetona anterior en 50 ml de base libre de metilamina líquida. También puede utilizarse benceno como disolvente. Después de una hora, se deja evaporar el exceso de metilamina líquida, aunque aumentar el tiempo de reacción a 4-5 días puede aumentar el rendimiento. El residuo se disuelve en pentano y se filtra. El disolvente se evapora para producir N-metilimina 1-hidroxi-ciclopentil-(o-clorofenil)-cetona, mp 62 °C (rendimiento ~84%).
Se disuelven 29,0 g de la bromocetona anterior en 50 ml de base libre de metilamina líquida. También puede utilizarse benceno como disolvente. Después de una hora, se deja evaporar el exceso de metilamina líquida, aunque aumentar el tiempo de reacción a 4-5 días puede aumentar el rendimiento. El residuo se disuelve en pentano y se filtra. El disolvente se evapora para producir N-metilimina 1-hidroxi-ciclopentil-(o-clorofenil)-cetona, mp 62 °C (rendimiento ~84%).
Paso 4: 2-metilamino-2-(o-clorofenil)-ciclohexanona (Ketamina).
El paso final es un reordenamiento térmico, y da un rendimiento casi cuantitativo tras 180 °C durante 30 min. Una alternativa al uso de decalina como disolvente en este paso es utilizar una bomba de presión. Se disuelven 2,0 g de la N-metilimina anterior en 15 ml de decalina y se someten a reflujo durante 2,5 h. Tras la evaporación del disolvente a presión reducida, el residuo se extrae con ácido clorhídrico diluido, la solución se trata con carbón decolorante y la solución ácida resultante se hace básica. El producto liberado, 2-metilamino-2-(o-clorofenil)-ciclohexanona (Ketamina), tras recristalización a partir de pentano-éter, tiene una mp de 92-93 °C. El clorhidrato tiene una mp de 262-263 °C.
El paso final es un reordenamiento térmico, y da un rendimiento casi cuantitativo tras 180 °C durante 30 min. Una alternativa al uso de decalina como disolvente en este paso es utilizar una bomba de presión. Se disuelven 2,0 g de la N-metilimina anterior en 15 ml de decalina y se someten a reflujo durante 2,5 h. Tras la evaporación del disolvente a presión reducida, el residuo se extrae con ácido clorhídrico diluido, la solución se trata con carbón decolorante y la solución ácida resultante se hace básica. El producto liberado, 2-metilamino-2-(o-clorofenil)-ciclohexanona (Ketamina), tras recristalización a partir de pentano-éter, tiene una mp de 92-93 °C. El clorhidrato tiene una mp de 262-263 °C.
Como en el caso del PCE, la base libre es demasiado cáustica para ser fumada, y debe convertirse en la sal HCl para ser consumida de esta manera.
En este vídeo, puedes ver el manual de síntesis de la descloro-ketamina, que tiene una ruta de síntesis similar a la de la ketamina. Creo que sería útil para un químico sintético principiante.
Síntesis total de la ketamina (avanzada).
Aunque hay 11 pasos en la síntesis, su longitud se explica por el hecho de que todos los precursores e incluso algunos reactivos se hacen desde cero, empleando técnicas y equipos fáciles de usar (de hecho, sólo se menciona una vez la necesidad de vacío, e incluso eso es para la eliminación del disolvente); así como sólo reactivos fáciles de conseguir. Aún así, la síntesis es obviamente sólo para expertos; por un lado, implica la fabricación de un Grignard. Existe la posibilidad de utilizar compuestos orgánicos de zinc en su lugar (que se explica en detalle más adelante), lo que es mucho más barato y sencillo técnicamente.
1. Ácido o-clorobenzoico.
1. Ácido o-clorobenzoico.
- Ácido antranílico 13,7 g.
- HCl (conc., d=1,19).
- NaNO2 8 g.
- CuCl 10 g.
Se agitan 13,7 g de ácido antranílico en un vaso de vidrio en 40 ml de agua, 28 ml de HCl y 20 g de hielo. Con agitación y enfriamiento constantes, se añaden 8 g de NaNO2 en 40 ml de agua. Así obtenida, la solución clara de sal de diazonio se añade muy lentamente con agitación a una soln. de 10 g de CuCl en 25 g de HCl conc. Se observa una vigorosa evolución de nitrógeno.
Cuando termina la rxn, se filtra el ppt, se lava con agua fría y se reprecipita de Na2CO3 aq. El producto representa cristales finos y funde a 140-141 °C. El ácido o-Bromobenzoico puede obtenerse de manera análoga, sustituyendo CuCl por CuBr.
2. o-Clorobenzonitrilo.
Preparación A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Los mejores resultados se obtienen cuando se emplea una sal de cinc en lugar del ácido libre. Esta sal no es adecuada para los aminoácidos, nitroácidos y oxiácidos, pero puede utilizarse para los ácidos bromados y clorobenzoicos.
A una solución caliente de 50 g de NaOH en 40,0 ml de agua se añaden 195 g de ácido o-clorobenzoico. Se neutraliza cuidadosamente con NH3 o NaHCO3 y se añaden calentando 105 g (~5% de exceso) de ZnSO4 en 400 ml de agua. La sal precipitada se seca durante un tiempo prolongado a 200 °C y se mezcla íntimamente con 205 g de Pb(SCN)2. La mezcla se tritura con café y se seca a 120-140 °C durante un tiempo prolongado, después se calienta a fuego abierto - la mezcla se funde y se desprenden gases.
El nitrilo destilado se trata con NH4OH, se destila al vapor y se sala. Rendimiento 137 g (80%), mp 43-46 °C, bp 232 °C. La rxn suele tener lugar en 30-60 min, pero la duración del secado hace que el método requiera bastante tiempo.
Preparación B.
Este no requiere un secado prolongado. El ácido sulfamínico es baratísimo y puede adquirirse sin levantar sospechas.
o-Bromobenzonitrilo.
Se mezclan bien 50 g de o-Bromobenzamida y 35 g (25 g=teórico) de ácido sulfamínico (sulfámico) y se calientan en un matraz de Wurtz. A 250-255 °C comienza la destilación, que termina a 285-295 °C (dura aprox. 1,5-2 horas). El producto recogido se redestila, rendimiento 36 g (80% de la teoría). mp 53-57 °C, bp 251-253 °C.
3. Ciclopentanona.
Se mezclan íntimamente 100 g de ácido adípico y 10 g de Ba(OH)2 y se introducen en un matraz con termómetro. El rxn se calienta a 280 °C, la mezcla se funde inicialmente y, a continuación, tiene lugar la destilación, que dura unas 1-2 horas. El destilado caliente se satura con NaCl, la capa superior se decanta y se destila, recogiendo la fracción que hierve a 128-130 °C. Se seca con MgSO4. Rendimiento: 51 g (89% de la teoría).
Notas.
Cuando termina la rxn, se filtra el ppt, se lava con agua fría y se reprecipita de Na2CO3 aq. El producto representa cristales finos y funde a 140-141 °C. El ácido o-Bromobenzoico puede obtenerse de manera análoga, sustituyendo CuCl por CuBr.
2. o-Clorobenzonitrilo.
Preparación A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Los mejores resultados se obtienen cuando se emplea una sal de cinc en lugar del ácido libre. Esta sal no es adecuada para los aminoácidos, nitroácidos y oxiácidos, pero puede utilizarse para los ácidos bromados y clorobenzoicos.
A una solución caliente de 50 g de NaOH en 40,0 ml de agua se añaden 195 g de ácido o-clorobenzoico. Se neutraliza cuidadosamente con NH3 o NaHCO3 y se añaden calentando 105 g (~5% de exceso) de ZnSO4 en 400 ml de agua. La sal precipitada se seca durante un tiempo prolongado a 200 °C y se mezcla íntimamente con 205 g de Pb(SCN)2. La mezcla se tritura con café y se seca a 120-140 °C durante un tiempo prolongado, después se calienta a fuego abierto - la mezcla se funde y se desprenden gases.
El nitrilo destilado se trata con NH4OH, se destila al vapor y se sala. Rendimiento 137 g (80%), mp 43-46 °C, bp 232 °C. La rxn suele tener lugar en 30-60 min, pero la duración del secado hace que el método requiera bastante tiempo.
Preparación B.
Este no requiere un secado prolongado. El ácido sulfamínico es baratísimo y puede adquirirse sin levantar sospechas.
o-Bromobenzonitrilo.
Se mezclan bien 50 g de o-Bromobenzamida y 35 g (25 g=teórico) de ácido sulfamínico (sulfámico) y se calientan en un matraz de Wurtz. A 250-255 °C comienza la destilación, que termina a 285-295 °C (dura aprox. 1,5-2 horas). El producto recogido se redestila, rendimiento 36 g (80% de la teoría). mp 53-57 °C, bp 251-253 °C.
3. Ciclopentanona.
Se mezclan íntimamente 100 g de ácido adípico y 10 g de Ba(OH)2 y se introducen en un matraz con termómetro. El rxn se calienta a 280 °C, la mezcla se funde inicialmente y, a continuación, tiene lugar la destilación, que dura unas 1-2 horas. El destilado caliente se satura con NaCl, la capa superior se decanta y se destila, recogiendo la fracción que hierve a 128-130 °C. Se seca con MgSO4. Rendimiento: 51 g (89% de la teoría).
Notas.
- El Ca(OH)2 puede sustituirse por Ba(OH)2 sin mucha pérdida en el rendimiento.
- Si se utiliza adipinato de Ca o Ba ya preparado, no es necesario controlar la temperatura.
4. Isopropóxido de aluminio
En un RBF de 250 ml equipado con un condensador de reflujo eficiente se añaden 6 g de papel de aluminio, 70 ml (51 ml en teoría) de abs. IPA (se utilizó IPA comercial de grado reactivo sin secado) y 0,1 g de HgSO4. Se calienta la mezcla. Al(i-PrO)3 - Bp 130-140 °C a 7 mm Hg; mp 118 °C.
Al principio de la ebullición 0,5 ml de CCl4 (¡CUIDADO! ¡Extremadamente tóxico!) y se continúa calentando hasta que comienza la evolución de H2, cuando se detiene, a veces incluso es necesario enfriar. Después de que el rxn disminuya, se continúa calentando hasta la disolución casi completa del Al (5-7 hrs). La solución obtenida se utiliza inmediatamente tal cual en la siguiente preparación.
5. Ciclopentanol.
En un RBF de 250 ml equipado con una columna Vigreux de 15 cm y un condensador de destilación, se añaden 53 ml (50 g) de ciclopentanona en 50 ml de IPA y la solución de la preparación anterior, que contiene unos 40 g de isopropóxido de Al. Se calienta suavemente la solución hasta que se disuelva casi por completo el Al. El rxn se calienta suavemente, lo que hace que se destile acetona con algo de agua. La destilaci-n finaliza cuando la temperatura de los vapores asciende a ~85 °C.
El ppt del interior del matraz se descompone cuidadosamente con H2SO4 al 50% hasta que se acidifica y se satura con NaCl. La capa superior se decanta y se destila, recogiendo la fracción que hierve a 137-140 °C. Se seca con MgSO4. Rendimiento: 47 g (94%).
6. Ciclopentilbromuro
En un matraz se mezclan 47 ml (45 g) de ciclopentanol y 60 ml (90 g) de HBr al 48% acuoso. Se añaden 10 g de Na2SO4. La rxn se deja durante 24 h con agitación enérgica. Después se diluye con 200 mls de agua y se separa la fase orgánica inferior y se lava con agua dos veces. Se destila, recogiendo la fraccin entre 137-138 °C. Se seca con MgSO4. Rendimiento = 58 g (74%).
7. Bromuro de ciclopentilo y magnesio.
En un matraz de tres bocas de 250 ml equipado con condensador de reflujo, embudo de adición y entrada de gas inerte se colocan 50 ml de THF (mantenido sobre KOH, antes de refluir 150 ml sobre 30 g de CaO durante 6 h y destilado). Se añaden 9 g de virutas finas de Mg, seguidas de algunos cristales de yodo. Se enjuaga el aparato con argón y se deja fluir una suave corriente de gas. Se inicia la agitación magnética. La mezcla se enturbia instantáneamente a causa del MgI. Del embudo de adición se dejan gotear 55 g (40 ml) de bromuro de ciclopentilo en 100 ml de THF para que el soln hierva suavemente. El rxn suele terminar en una hora, va acompañado de la precipitación de una masa gelatinosa blanca, y en el fondo puede quedar algo de Mg sin reaccionar como polvo gris oscuro.
Se prefiere el uso de THF en lugar de éter, ya que la rxn en él procede mejor y más rápido (THF es un disolvente más específico para Grignards), el rendimiento es mejor también. Además, el THF puede secarse con CaO, mientras que para el éter suele emplearse sodio metálico.
Notas sobre el posible uso de Zn-orgánicos.
En un RBF de 250 ml equipado con un condensador de reflujo eficiente se añaden 6 g de papel de aluminio, 70 ml (51 ml en teoría) de abs. IPA (se utilizó IPA comercial de grado reactivo sin secado) y 0,1 g de HgSO4. Se calienta la mezcla. Al(i-PrO)3 - Bp 130-140 °C a 7 mm Hg; mp 118 °C.
Al principio de la ebullición 0,5 ml de CCl4 (¡CUIDADO! ¡Extremadamente tóxico!) y se continúa calentando hasta que comienza la evolución de H2, cuando se detiene, a veces incluso es necesario enfriar. Después de que el rxn disminuya, se continúa calentando hasta la disolución casi completa del Al (5-7 hrs). La solución obtenida se utiliza inmediatamente tal cual en la siguiente preparación.
5. Ciclopentanol.
En un RBF de 250 ml equipado con una columna Vigreux de 15 cm y un condensador de destilación, se añaden 53 ml (50 g) de ciclopentanona en 50 ml de IPA y la solución de la preparación anterior, que contiene unos 40 g de isopropóxido de Al. Se calienta suavemente la solución hasta que se disuelva casi por completo el Al. El rxn se calienta suavemente, lo que hace que se destile acetona con algo de agua. La destilaci-n finaliza cuando la temperatura de los vapores asciende a ~85 °C.
El ppt del interior del matraz se descompone cuidadosamente con H2SO4 al 50% hasta que se acidifica y se satura con NaCl. La capa superior se decanta y se destila, recogiendo la fracción que hierve a 137-140 °C. Se seca con MgSO4. Rendimiento: 47 g (94%).
6. Ciclopentilbromuro
En un matraz se mezclan 47 ml (45 g) de ciclopentanol y 60 ml (90 g) de HBr al 48% acuoso. Se añaden 10 g de Na2SO4. La rxn se deja durante 24 h con agitación enérgica. Después se diluye con 200 mls de agua y se separa la fase orgánica inferior y se lava con agua dos veces. Se destila, recogiendo la fraccin entre 137-138 °C. Se seca con MgSO4. Rendimiento = 58 g (74%).
7. Bromuro de ciclopentilo y magnesio.
En un matraz de tres bocas de 250 ml equipado con condensador de reflujo, embudo de adición y entrada de gas inerte se colocan 50 ml de THF (mantenido sobre KOH, antes de refluir 150 ml sobre 30 g de CaO durante 6 h y destilado). Se añaden 9 g de virutas finas de Mg, seguidas de algunos cristales de yodo. Se enjuaga el aparato con argón y se deja fluir una suave corriente de gas. Se inicia la agitación magnética. La mezcla se enturbia instantáneamente a causa del MgI. Del embudo de adición se dejan gotear 55 g (40 ml) de bromuro de ciclopentilo en 100 ml de THF para que el soln hierva suavemente. El rxn suele terminar en una hora, va acompañado de la precipitación de una masa gelatinosa blanca, y en el fondo puede quedar algo de Mg sin reaccionar como polvo gris oscuro.
Se prefiere el uso de THF en lugar de éter, ya que la rxn en él procede mejor y más rápido (THF es un disolvente más específico para Grignards), el rendimiento es mejor también. Además, el THF puede secarse con CaO, mientras que para el éter suele emplearse sodio metálico.
Notas sobre el posible uso de Zn-orgánicos.
- Los nitrilos no son malos como electrófilos, por lo que es posible que a pesar de la menor reactividad de los compuestos ZnR2, funcionen igual de bien aquí, especialmente si las condiciones de rxn se hacen más duras (¿reflujo suave en lugar de RT?).
- Lo que uno PUEDE decir con seguridad es que la rxn con ZnR2 funcionará bien si se utiliza cloruro de o-clorobenzoilo en lugar de benzonitrilo. Los haloanhídridos suelen ser las mejores especies para el acoplamiento con metaloorgánicos.
- El bis-dicyclopentyl zinc se obtiene convenientemente a partir del bromuro correspondiente, no es necesario obtener yoduro en este caso. Y el cloruro de o-clorobenzoílo puede prepararse fácilmente a partir del ácido o-clorobenzoico (obtenido en el paso 1) y PCl5 o algo parecido."
8. o-Clorofenil ciclopentilo cetona.
Al sol de Grignard así obtenido se añaden 48 g de o-clorobenzonitrilo y la mezcla se agita durante 3 días a temperatura ambiente. A continuación se vierte en una mezcla de hielo/NH4Cl, con adición de NH3 conc. alq. y se deja a temperatura ambiente hasta que se derrite todo el hielo. La cetona flota en parte y en parte se va al fondo. Se extrae con benceno. Los rendimientos fluctúan, pero raramente caen por debajo del 55%.
9. alfa-Bromo-(o-clorofenil)-ciclopentilo cetona.
Se disuelven 40 g de cetona en 70 ml de CCl4 y, con enfriamiento en nieve, se añaden a una disolución de 48 g de dibromuro de dioxano en 50 ml de dioxano, y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación se añaden 30 ml de agua y se lava el soluto con Na2CO3 aq. hasta que sea neutro. Esto puede provocar la precipitación de la bromocetona, que permanece en el CCl4. Se elimina el disolvente, obteniéndose 47 g (85%) de bromocetona.
10. 1-hidroxi-ciclopentil-(o-clorofenil)-N-metilketimina
Se disuelven 45 g de la bromocetona anterior en 50 ml de benceno, se añaden 50 ml de trietilamina (se necesitan 17 g/23 mL para neutralizar el HBr, pero se utiliza un exceso de 2 veces). A continuación se satura el soln. con 5 g de metilamina, obtenida goteando un soln. saturado de 15 g de MeNH2-HCl sobre 10 g de NaOH, secado por NaOH. Se deja la rxn durante 1 día y se eliminan los disolventes bajo vacío de aspirador, dando 30 g (80%) de metilketimina.
11. Ketamina
Se disuelven 10 g de metilketimina en 100 ml de undecano y se hierven a 195 °C durante 3-4 horas. La ketamina se extrae con HCl al 20%. El extracto ácido se basifica y se extrae con DCM. Se elimina el disolvente, obteniéndose el producto como un aceite que cristaliza rápidamente. Puede purificarse por recristalización a partir de pentano/éter o hexano/éter. Los rendimientos son casi cuantitativos.
rxn - reacción,
soln - solución,
bp - punto de ebullición,
mp - punto de fusión,
ppt - precipitación.
Al sol de Grignard así obtenido se añaden 48 g de o-clorobenzonitrilo y la mezcla se agita durante 3 días a temperatura ambiente. A continuación se vierte en una mezcla de hielo/NH4Cl, con adición de NH3 conc. alq. y se deja a temperatura ambiente hasta que se derrite todo el hielo. La cetona flota en parte y en parte se va al fondo. Se extrae con benceno. Los rendimientos fluctúan, pero raramente caen por debajo del 55%.
9. alfa-Bromo-(o-clorofenil)-ciclopentilo cetona.
Se disuelven 40 g de cetona en 70 ml de CCl4 y, con enfriamiento en nieve, se añaden a una disolución de 48 g de dibromuro de dioxano en 50 ml de dioxano, y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación se añaden 30 ml de agua y se lava el soluto con Na2CO3 aq. hasta que sea neutro. Esto puede provocar la precipitación de la bromocetona, que permanece en el CCl4. Se elimina el disolvente, obteniéndose 47 g (85%) de bromocetona.
10. 1-hidroxi-ciclopentil-(o-clorofenil)-N-metilketimina
Se disuelven 45 g de la bromocetona anterior en 50 ml de benceno, se añaden 50 ml de trietilamina (se necesitan 17 g/23 mL para neutralizar el HBr, pero se utiliza un exceso de 2 veces). A continuación se satura el soln. con 5 g de metilamina, obtenida goteando un soln. saturado de 15 g de MeNH2-HCl sobre 10 g de NaOH, secado por NaOH. Se deja la rxn durante 1 día y se eliminan los disolventes bajo vacío de aspirador, dando 30 g (80%) de metilketimina.
11. Ketamina
Se disuelven 10 g de metilketimina en 100 ml de undecano y se hierven a 195 °C durante 3-4 horas. La ketamina se extrae con HCl al 20%. El extracto ácido se basifica y se extrae con DCM. Se elimina el disolvente, obteniéndose el producto como un aceite que cristaliza rápidamente. Puede purificarse por recristalización a partir de pentano/éter o hexano/éter. Los rendimientos son casi cuantitativos.
rxn - reacción,
soln - solución,
bp - punto de ebullición,
mp - punto de fusión,
ppt - precipitación.
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Muchas gracias.
