Prezentare generală.
Ketamina este mai dificil de sintetizat decât derivații PCP considerați anterior. Deși este în prezent un drog popular și comun pe piața ilicită, acesta este obținut exclusiv prin deturnarea surselor comerciale, mai degrabă decât prin sinteză. Această cale are un randament global de ~60%, cu un grad de dificultate de 2-3 din 10 și un grad de periculozitate de 1-2 din 10. Necesitatea generală de a produce metilamină anhidră într-un mediu clandestin, mai degrabă decât de a o cumpăra, crește dificultatea. Utilizarea propilaminei în locul metilaminei ar simplifica această reacție, deoarece punctul său de fierbere se situează deasupra temperaturii camerei, spre deosebire de metilamină, care este un gaz la temperatura camerei.
Sinteza începe cu reacția dintre ciclopentil Grignard și o-clorobenzonitril pentru a obține o-clorofenil-ciclopentil cetonă, urmată de alfa-bromurarea cetonei și apoi de reacția cu metilamină pentru a forma o alfa-hidroxi imină (1-hidroxiciclopentil-(o-clorofenil)-cetonă-N-metilimină). Prin încălzirea acestei imine se obține ketamina prin intermediul unei noi rearanjări a alfa-hidroxiiminei. Randamentele globale sunt de ~60%.
Tiletamina este sintetizată printr-un proces analog în industrie, înlocuind bromura de 2-tiofenil magneziu cu fenil grignard și etilamina cu metilamina. Alți doi analogi ai ketaminei au fost găsiți pe piața neagră: compusul căruia îi lipsește gruparea 2-cloro de pe inelul fenil și analogul său N-etil. Ambii compuși sunt, cel mai probabil, mai puternici și mai de durată decât ketamina.
Sinteza începe cu reacția dintre ciclopentil Grignard și o-clorobenzonitril pentru a obține o-clorofenil-ciclopentil cetonă, urmată de alfa-bromurarea cetonei și apoi de reacția cu metilamină pentru a forma o alfa-hidroxi imină (1-hidroxiciclopentil-(o-clorofenil)-cetonă-N-metilimină). Prin încălzirea acestei imine se obține ketamina prin intermediul unei noi rearanjări a alfa-hidroxiiminei. Randamentele globale sunt de ~60%.
Tiletamina este sintetizată printr-un proces analog în industrie, înlocuind bromura de 2-tiofenil magneziu cu fenil grignard și etilamina cu metilamina. Alți doi analogi ai ketaminei au fost găsiți pe piața neagră: compusul căruia îi lipsește gruparea 2-cloro de pe inelul fenil și analogul său N-etil. Ambii compuși sunt, cel mai probabil, mai puternici și mai de durată decât ketamina.
Procedura de sinteză pentru sinteza ketaminei.
Etapa 1: (o-clorofenil)-ciclopentil cetonă.119,0 g de bromură de ciclopentil și 19,4 g de magneziu reacționează în eter sau THF pentru a obține un reactiv Grignard de ciclopentil. Cele mai bune randamente se obțin dacă solventul eteric se distilează din Grignard sub vid și se înlocuiește cu solvent de hidrocarburi, cum ar fi benzenul. 55,2 g de o-clorobenzonitril se adaugă apoi la amestecul de reacție și se agită timp de trei zile. Reacția se hidrolizează apoi prin turnare pe un amestec de gheață zdrobită și clorură de amoniu, care conține puțină hidroxid de amoniu. Extracția amestecului cu solvent organic dă o-clorofenilciclopentilcetonă, bp 96-97 °C (0,3 mm Hg) (CAS# 6740-85-8).
Etapa 2: alfa-bromo (o-clorofenil)-ciclopentilcetonă.
La 21,0 g de cetonă de mai sus se adaugă 10,0 g de brom în 80 ml de tetraclorură de carbon, picătură cu picătură, la 0 °C. După ce s-a adăugat tot Br2 , se formează o suspensie portocalie. Aceasta se spală cu o soluție apoasă diluată de bisulfit de sodiu și se evaporă pentru a obține 1-bromociclopentil-(o-clorofenil)-cetonă, bp 111-114 °C (0,1 mm Hg). Randamentul este de ~66%. Această bromocetonă este instabilă și trebuie utilizată imediat. De asemenea, încercările de a o distila la 0,1 mm Hg conduc la o anumită descompunere, astfel încât trebuie utilizată fără purificare suplimentară.
Bromurarea poate fi efectuată și cu N-bromosuccinimidă, cu randamente ceva mai mari (~77%).
La 21,0 g de cetonă de mai sus se adaugă 10,0 g de brom în 80 ml de tetraclorură de carbon, picătură cu picătură, la 0 °C. După ce s-a adăugat tot Br2 , se formează o suspensie portocalie. Aceasta se spală cu o soluție apoasă diluată de bisulfit de sodiu și se evaporă pentru a obține 1-bromociclopentil-(o-clorofenil)-cetonă, bp 111-114 °C (0,1 mm Hg). Randamentul este de ~66%. Această bromocetonă este instabilă și trebuie utilizată imediat. De asemenea, încercările de a o distila la 0,1 mm Hg conduc la o anumită descompunere, astfel încât trebuie utilizată fără purificare suplimentară.
Bromurarea poate fi efectuată și cu N-bromosuccinimidă, cu randamente ceva mai mari (~77%).
Etapa 3: 1-hidroxiciclopentil-(o-clorofenil)-cetonă-N-metilimină.
29,0 g de bromocetonă de mai sus se dizolvă în 50 ml de bază liberă de metilamină lichidă. Benzenul poate fi, de asemenea, utilizat ca solvent. După o oră, excesul de metilamină lichidă se lasă să se evapore, deși creșterea timpului de reacție la 4-5 zile poate crește randamentul. Reziduul este apoi dizolvat în pentan și filtrat. Solventul se evaporă pentru a obține 1-hidroxi-ciclopentil-(o-clorofenil)-cetonă N-metilimină, mp 62 °C (randament ~84%).
29,0 g de bromocetonă de mai sus se dizolvă în 50 ml de bază liberă de metilamină lichidă. Benzenul poate fi, de asemenea, utilizat ca solvent. După o oră, excesul de metilamină lichidă se lasă să se evapore, deși creșterea timpului de reacție la 4-5 zile poate crește randamentul. Reziduul este apoi dizolvat în pentan și filtrat. Solventul se evaporă pentru a obține 1-hidroxi-ciclopentil-(o-clorofenil)-cetonă N-metilimină, mp 62 °C (randament ~84%).
Etapa 4: 2-Metilamino-2-(o-clorofenil)-ciclohexanonă (Ketamină).
Etapa finală este o rearanjare termică și dă un randament aproape cantitativ după 180 °C timp de 30 min. O alternativă la utilizarea decalinei ca solvent în această etapă este utilizarea unei bombe de presiune. 2,0 g de N-metilimină anterioară se dizolvă în 15 ml de decalină și se refulează timp de 2,5 h. După evaporarea solventului sub presiune redusă, reziduul se extrage cu acid clorhidric diluat, soluția se tratează cu cărbune decolorant, iar soluția acidă rezultată se bazicizează. Produsul eliberat, 2-metilamino-2-(o-clorofenil)-ciclohexanona (Ketamina), după recristalizare din pentan-eter, are un mp de 92-93 °C. Clorhidratul are o MP de 262-263 °C.
Etapa finală este o rearanjare termică și dă un randament aproape cantitativ după 180 °C timp de 30 min. O alternativă la utilizarea decalinei ca solvent în această etapă este utilizarea unei bombe de presiune. 2,0 g de N-metilimină anterioară se dizolvă în 15 ml de decalină și se refulează timp de 2,5 h. După evaporarea solventului sub presiune redusă, reziduul se extrage cu acid clorhidric diluat, soluția se tratează cu cărbune decolorant, iar soluția acidă rezultată se bazicizează. Produsul eliberat, 2-metilamino-2-(o-clorofenil)-ciclohexanona (Ketamina), după recristalizare din pentan-eter, are un mp de 92-93 °C. Clorhidratul are o MP de 262-263 °C.
Ca și în cazul PCE, baza liberă este prea caustică pentru a fi fumată și trebuie să fie transformată în sare HCl pentru a fi consumată în acest mod.
În acest videoclip, puteți urmări manualul de sinteză al deschloro-ketaminei, care are o cale de sinteză similară cu cea a ketaminei. Cred că ar fi util pentru un chimist sintetician începător.
Sinteza totală a ketaminei (avansată).
Deși există 11 pași în sinteză, longitudinea sa se explică prin faptul că toți precursorii și chiar unii reactivi sunt realizați de la zero, folosind tehnici și echipamente ușor de utilizat (de fapt, nevoia de vid este menționată o singură dată, și chiar și aceasta este pentru îndepărtarea solventului); precum și numai reactanți ușor de obținut. Cu toate acestea, sinteza este, în mod evident, doar pentru cei pricepuți; în primul rând, implică realizarea unui Grignard. Există o posibilitate potențială de a utiliza în schimb compuși zinc-organici (discutați în detaliu mai jos), ceea ce este mult mai ieftin și mai ușor din punct de vedere tehnic.
1. Acid o-clorobenzoic.
1. Acid o-clorobenzoic.
- Acid antranilic 13,7 g.
- HCl (conc., d=1,19).
- NaNO2 8 g.
- CuCl 10 g.
13,7 g acid antranilic se agită într-un pahar de sticlă în 40 ml apă, 28 ml HCl și 20 g g gheață. Cu agitare și răcire constantă, se adaugă 8 g NaNO2 în 40 ml apă. Soluția limpede de sare de diazoniu astfel obținută se adaugă foarte lent, cu agitare, într-o soln. de 10 g CuCl în 25 g HCl conc. Se observă o evoluție viguroasă de azot.
Când rxn se termină, ppt-ul se filtrează, se spală cu apă rece și se reprecipitează din Na2CO3 aq. Produsul reprezintă cristale fine și se topește la 140-141 °C. Acidul o-Bromobenzoic poate fi obținut în mod analog, înlocuind CuCl cu CuBr.
2. o-Clorobenzonitril.
Preparare A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Cele mai bune rezultate se obțin atunci când se utilizează o sare de zinc în locul acidului liber. Acest rxn nu este adecvat pentru aminoacizii, nitroacizii ș i oxiacizii, dar poate fi utilizat pentru acizii bromo- ș i clorobenzoici.
La o soluție fierbinte de 50 g NaOH în 40,0 ml apă se adaugă 195 g acid o-clorobenzoic. Se neutralizează cu grijă cu NH3 sau NaHCO3 și se adaugă cu încălzire 105 g (~5% exces) ZnSO4 în 400 ml apă. Sarea precipitată se usucă timp îndelungat la 200 °C și se amestecă intim cu 205 g Pb(SCN)2. Amestecul se macină cu cafea și se usucă la 120-140 °C timp îndelungat, apoi se încălzește la flacără deschisă - amestecul se topește și se degajă gaze.
Nitrilul distilat este tratat cu NH4OH, distilat cu aburi și sărat. Randament 137 g (80%), mp 43-46 °C, bp 232 °C. Rxn are loc de obicei în 30-60 minute, dar durata de uscare face ca metoda să necesite mult timp.
Prepararea B.
Aceasta nu necesită o uscare prelungită. Acidul sulfaminic este foarte ieftin și poate fi achiziționat fără a crea suspiciuni.
o-Bromobenzonitril.
50 g o-Bromobenzamidă și 35 g (25 g=teorie) acid sulfaminic (sulfamic) se amestecă bine și se încălzesc într-un balon Wurtz. La 250-255 °C începe distilarea, care se încheie la 285-295 °C (durează aproximativ 1,5-2 ore). Produsul colectat se redistilează, rezultând 36 g (80% din teorie). mp 53-57 °C, bp 251-253 °C.
3. Ciclopentanonă.
100 g acid adipic și 10 g Ba(OH)2 se amestecă intim și se introduc într-un balon cu un termometru. Rxnul este încălzit la 280 °C, amestecul se topește inițial, apoi are loc distilarea, care durează aproximativ 1-2 ore. Distilatul fierbinte se saturează cu NaCl, stratul superior se decantează și se distilează, colectând fracția care fierbe la 128-130 °C. Se usucă cu MgSO4. Randament: 51 g (89% din teorie).
Observații.
Când rxn se termină, ppt-ul se filtrează, se spală cu apă rece și se reprecipitează din Na2CO3 aq. Produsul reprezintă cristale fine și se topește la 140-141 °C. Acidul o-Bromobenzoic poate fi obținut în mod analog, înlocuind CuCl cu CuBr.
2. o-Clorobenzonitril.
Preparare A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
Cele mai bune rezultate se obțin atunci când se utilizează o sare de zinc în locul acidului liber. Acest rxn nu este adecvat pentru aminoacizii, nitroacizii ș i oxiacizii, dar poate fi utilizat pentru acizii bromo- ș i clorobenzoici.
La o soluție fierbinte de 50 g NaOH în 40,0 ml apă se adaugă 195 g acid o-clorobenzoic. Se neutralizează cu grijă cu NH3 sau NaHCO3 și se adaugă cu încălzire 105 g (~5% exces) ZnSO4 în 400 ml apă. Sarea precipitată se usucă timp îndelungat la 200 °C și se amestecă intim cu 205 g Pb(SCN)2. Amestecul se macină cu cafea și se usucă la 120-140 °C timp îndelungat, apoi se încălzește la flacără deschisă - amestecul se topește și se degajă gaze.
Nitrilul distilat este tratat cu NH4OH, distilat cu aburi și sărat. Randament 137 g (80%), mp 43-46 °C, bp 232 °C. Rxn are loc de obicei în 30-60 minute, dar durata de uscare face ca metoda să necesite mult timp.
Prepararea B.
Aceasta nu necesită o uscare prelungită. Acidul sulfaminic este foarte ieftin și poate fi achiziționat fără a crea suspiciuni.
o-Bromobenzonitril.
50 g o-Bromobenzamidă și 35 g (25 g=teorie) acid sulfaminic (sulfamic) se amestecă bine și se încălzesc într-un balon Wurtz. La 250-255 °C începe distilarea, care se încheie la 285-295 °C (durează aproximativ 1,5-2 ore). Produsul colectat se redistilează, rezultând 36 g (80% din teorie). mp 53-57 °C, bp 251-253 °C.
3. Ciclopentanonă.
100 g acid adipic și 10 g Ba(OH)2 se amestecă intim și se introduc într-un balon cu un termometru. Rxnul este încălzit la 280 °C, amestecul se topește inițial, apoi are loc distilarea, care durează aproximativ 1-2 ore. Distilatul fierbinte se saturează cu NaCl, stratul superior se decantează și se distilează, colectând fracția care fierbe la 128-130 °C. Se usucă cu MgSO4. Randament: 51 g (89% din teorie).
Observații.
- Ca(OH)2 poate fi înlocuit cu Ba(OH)2 fără pierderi semnificative ale randamentului.
- Dacă se utilizează adipinat de Ca sau Ba prefabricat, nu este necesar controlul temperaturii.
4. Izopropoxid de aluminiu
Într-un RBF de 250 ml echipat cu un condensator de reflux eficient se adaugă 6 g folie de Al, 70 ml (51 ml în teorie) abs. IPA (s-a utilizat IPA comercială de calitate reactivă fără uscare) și 0,1 g HgSO4. Amestecul este încălzit. Al(i-PrO)3 - Bp 130-140 °C la 7 mm Hg; mp 118 °C.
La începutul fierberii se fierb 0,5 ml CCl4 (ATENȚIE! Extrem de toxic!) și se continuă încălzirea până când începe evoluția H2, când se oprește, uneori fiind necesară chiar răcirea. După diminuarea rxn, se continuă încălzirea până la dizolvarea aproape completă a Al (5-7 ore). Soluția obținută se utilizează imediat ca atare în următoarea preparare.
5. Ciclopentanol.
Într-un RBF de 250 ml echipat cu o coloană Vigreux de 15 cm și un condensator de distilare se adaugă 53 ml (50 g) ciclopentanonă în 50 ml IPA și soln din prep'nul anterior, care conține aproximativ 40 g izopropoxid de Al. Se încălzește ușor rxn-ul, ceea ce determină distilarea acetonei cu puțină apă. Distilarea se încheie atunci când temperatura vaporilor crește la ~85 °C.
Ppt-ul din interiorul balonului se descompune cu atenție cu H2SO4 50% până devine acid și se saturează cu NaCl. Stratul superior se decantează și se distilează, colectându-se fracțiunea care fierbe la 137-140 °C. Se usucă cu MgSO4. Randament: 47 g (94%).
6. Ciclopentilbromură
Într-un balon, se amestecă 47 ml (45 g) ciclopentanol și 60 ml (90 g) HBr 48% aq. Se adaugă 10 g Na2SO4. Rxnul se lasă timp de 24 ore cu agitare energică. După aceea, se diluează cu 200 ml apă, iar faza organică inferioară se separă și se spală cu apă de două ori. Se distilează, colectându-se fracția între 137-138 °C. Se usucă cu MgSO4. Randament = 58 g (74%).
7. Bromură de ciclopentil magneziu.
Într-un balon cu trei gâturi de 250 ml echipat cu un condensator de reflux, o pâlnie de adiție și o intrare de gaz inert se introduc 50 ml THF (păstrat peste KOH, înainte de rxn 150 ml refluxați peste 30 g CaO timp de 6 ore și distilați). Se adaugă 9 g de strunguri fine de Mg, urmate de câteva cristale de iod. Aparatul se clătește cu argon și se lasă să curgă un jet ușor de gaz. Se începe agitarea magnetică. Amestecul devine instantaneu tulbure de la MgI. Din pâlnia de adiție se picură 55 g (40 ml) de bromură de ciclopentil în 100 ml THF, astfel încât solna să fiarbă ușor. Rxn-ul se termină de obicei într-o oră, este însoțit de precipitarea unei mase albe gelatinoase, iar la fund poate rămâne puțin Mg nereacționat sub formă de pulbere gri închis.
Se preferă utilizarea THF în locul eterului, deoarece rxn-ul în acesta decurge mai bine și mai rapid (THF este un solvent mai specific pentru Grignards), iar randamentul este, de asemenea, mai bun. În plus, THF poate fi uscat cu CaO, în timp ce pentru eter se utilizează de obicei sodiu metalic.
Note privind posibila utilizare a Zn-organice.
Într-un RBF de 250 ml echipat cu un condensator de reflux eficient se adaugă 6 g folie de Al, 70 ml (51 ml în teorie) abs. IPA (s-a utilizat IPA comercială de calitate reactivă fără uscare) și 0,1 g HgSO4. Amestecul este încălzit. Al(i-PrO)3 - Bp 130-140 °C la 7 mm Hg; mp 118 °C.
La începutul fierberii se fierb 0,5 ml CCl4 (ATENȚIE! Extrem de toxic!) și se continuă încălzirea până când începe evoluția H2, când se oprește, uneori fiind necesară chiar răcirea. După diminuarea rxn, se continuă încălzirea până la dizolvarea aproape completă a Al (5-7 ore). Soluția obținută se utilizează imediat ca atare în următoarea preparare.
5. Ciclopentanol.
Într-un RBF de 250 ml echipat cu o coloană Vigreux de 15 cm și un condensator de distilare se adaugă 53 ml (50 g) ciclopentanonă în 50 ml IPA și soln din prep'nul anterior, care conține aproximativ 40 g izopropoxid de Al. Se încălzește ușor rxn-ul, ceea ce determină distilarea acetonei cu puțină apă. Distilarea se încheie atunci când temperatura vaporilor crește la ~85 °C.
Ppt-ul din interiorul balonului se descompune cu atenție cu H2SO4 50% până devine acid și se saturează cu NaCl. Stratul superior se decantează și se distilează, colectându-se fracțiunea care fierbe la 137-140 °C. Se usucă cu MgSO4. Randament: 47 g (94%).
6. Ciclopentilbromură
Într-un balon, se amestecă 47 ml (45 g) ciclopentanol și 60 ml (90 g) HBr 48% aq. Se adaugă 10 g Na2SO4. Rxnul se lasă timp de 24 ore cu agitare energică. După aceea, se diluează cu 200 ml apă, iar faza organică inferioară se separă și se spală cu apă de două ori. Se distilează, colectându-se fracția între 137-138 °C. Se usucă cu MgSO4. Randament = 58 g (74%).
7. Bromură de ciclopentil magneziu.
Într-un balon cu trei gâturi de 250 ml echipat cu un condensator de reflux, o pâlnie de adiție și o intrare de gaz inert se introduc 50 ml THF (păstrat peste KOH, înainte de rxn 150 ml refluxați peste 30 g CaO timp de 6 ore și distilați). Se adaugă 9 g de strunguri fine de Mg, urmate de câteva cristale de iod. Aparatul se clătește cu argon și se lasă să curgă un jet ușor de gaz. Se începe agitarea magnetică. Amestecul devine instantaneu tulbure de la MgI. Din pâlnia de adiție se picură 55 g (40 ml) de bromură de ciclopentil în 100 ml THF, astfel încât solna să fiarbă ușor. Rxn-ul se termină de obicei într-o oră, este însoțit de precipitarea unei mase albe gelatinoase, iar la fund poate rămâne puțin Mg nereacționat sub formă de pulbere gri închis.
Se preferă utilizarea THF în locul eterului, deoarece rxn-ul în acesta decurge mai bine și mai rapid (THF este un solvent mai specific pentru Grignards), iar randamentul este, de asemenea, mai bun. În plus, THF poate fi uscat cu CaO, în timp ce pentru eter se utilizează de obicei sodiu metalic.
Note privind posibila utilizare a Zn-organice.
- Nitrilii nu sunt rău ca electrofile, deci este posibil ca, în ciuda reactivității mai mici a compușilor ZnR2, aceștia să funcționeze la fel de bine aici - în special dacă condițiile de rxn sunt mai dure (reflux ușor în loc de RT?).
- Ceea ce se poate spune cu siguranță - este că rxn cu ZnR2 va merge foarte bine dacă se va utiliza clorură de o-clorobenzoil în loc de benzonitril. Haloanhidridele sunt, în general, cele mai bune specii pentru cuplarea cu metaloorganice.
- Bis-diciclopentil-zinc se obține în mod convenabil din bromura corespunzătoare, nefiind necesară obținerea iodurii în acest caz. Și clorura de o-clorobenzoil poate fi ușor preparată din acid o-clorobenzoic (obținut în etapa 1) și PCl5 sau ceva asemănător."
8. o-Clorofenilciclopentil cetonă.
La solna Grignard astfel obținută se adaugă 48 g o-clorobenzonitril și amestecul se agită timp de 3 zile la RT. Se toarnă apoi într-un amestec de gheață/NH4Cl, cu adaos de NH3 conc. aq. și se lasă la temperatura ambiantă până când se topește toată gheața. Cetona parțial plutește, parțial se duce la fund. Se extrage cu benzen. Randamentele fluctuează, dar rareori scad sub 55%.
9. alfa-Bromo-(o-clorofenil)-ciclopentil cetonă.
40 g cetonă se dizolvă în 70 ml CCl4 și cu răcire în zăpadă se adaugă într-o soln. de 48 g dibromură de dioxan în 50 ml dioxan și se agită la RT timp de 30 min. Se adaugă apoi 30 ml apă, iar soluția se spală cu Na2CO3 aq. până devine neutră. Aceasta poate duce la o anumită precipitare a bromocetonei, care rămâne în CCl4. Se elimină solventul, obținându-se 47 g (85%) de bromocetonă.
10. 1-hidroxi-ciclopentil-(o-clorofenil)-N-metilketimină
45 g din bromocetona de mai sus se dizolvă în 50 ml benzen, se adaugă în acesta 50 ml trietilamină (sunt necesare 17 g/23 ml pentru neutralizarea HBr, dar se utilizează un exces de 2x). Soln. se saturează apoi cu 5 g metilamină, obținută prin picurarea unei soln. saturate de 15 g MeNH2-HCl pe 10 g NaOH, uscată prin NaOH. Rxnul se lasă timp de 1 zi și solvenții se îndepărtează sub vid aspirator, obținându-se 30 g (80%) de metilketimină.
11. Ketamină
10 g de metilketimină se dizolvă în 100 ml undecan și se fierbe la 195 °C timp de 3-4 ore. Ketamina se extrage cu HCl 20%. Extractul acid se bazicizează și se extrage cu DCM. Solventul se elimină, obținându-se produsul sub formă de ulei care cristalizează rapid. Acesta poate fi purificat prin recristalizare din pentan/eter sau hexan/eter. Randamentele sunt apropiate de cantitative.
rxn - reacție,
soln.- soluție,
bp - punct de fierbere,
mp - punct de topire,
ppt - precipitare.
La solna Grignard astfel obținută se adaugă 48 g o-clorobenzonitril și amestecul se agită timp de 3 zile la RT. Se toarnă apoi într-un amestec de gheață/NH4Cl, cu adaos de NH3 conc. aq. și se lasă la temperatura ambiantă până când se topește toată gheața. Cetona parțial plutește, parțial se duce la fund. Se extrage cu benzen. Randamentele fluctuează, dar rareori scad sub 55%.
9. alfa-Bromo-(o-clorofenil)-ciclopentil cetonă.
40 g cetonă se dizolvă în 70 ml CCl4 și cu răcire în zăpadă se adaugă într-o soln. de 48 g dibromură de dioxan în 50 ml dioxan și se agită la RT timp de 30 min. Se adaugă apoi 30 ml apă, iar soluția se spală cu Na2CO3 aq. până devine neutră. Aceasta poate duce la o anumită precipitare a bromocetonei, care rămâne în CCl4. Se elimină solventul, obținându-se 47 g (85%) de bromocetonă.
10. 1-hidroxi-ciclopentil-(o-clorofenil)-N-metilketimină
45 g din bromocetona de mai sus se dizolvă în 50 ml benzen, se adaugă în acesta 50 ml trietilamină (sunt necesare 17 g/23 ml pentru neutralizarea HBr, dar se utilizează un exces de 2x). Soln. se saturează apoi cu 5 g metilamină, obținută prin picurarea unei soln. saturate de 15 g MeNH2-HCl pe 10 g NaOH, uscată prin NaOH. Rxnul se lasă timp de 1 zi și solvenții se îndepărtează sub vid aspirator, obținându-se 30 g (80%) de metilketimină.
11. Ketamină
10 g de metilketimină se dizolvă în 100 ml undecan și se fierbe la 195 °C timp de 3-4 ore. Ketamina se extrage cu HCl 20%. Extractul acid se bazicizează și se extrage cu DCM. Solventul se elimină, obținându-se produsul sub formă de ulei care cristalizează rapid. Acesta poate fi purificat prin recristalizare din pentan/eter sau hexan/eter. Randamentele sunt apropiate de cantitative.
rxn - reacție,
soln.- soluție,
bp - punct de fierbere,
mp - punct de topire,
ppt - precipitare.
Last edited:
Vă mulțumim!
