Panoramica.
La ketamina è più difficile da sintetizzare rispetto ai derivati della PCP precedentemente considerati. Sebbene sia attualmente una droga popolare e comune sul mercato illecito, è ottenuta esclusivamente per deviazione di fonti commerciali piuttosto che per sintesi. Questa via ha una resa complessiva di ~60%, con una valutazione di difficoltà di 2-3 su 10 e una valutazione di pericolosità di 1-2 su 10. La necessità generale di produrre metilammina anidra in un ambiente clandestino, piuttosto che acquistarla, aumenta la difficoltà. L'uso della propilammina anziché della metilammina semplificherebbe questa reazione, poiché il suo punto di ebollizione è superiore alla temperatura ambiente rispetto alla metilammina, che è un gas a temperatura ambiente.
La sintesi inizia con la reazione del ciclopentile di Grignard e dell'o-clorobenzonitrile per ottenere l'o-clorofenil-ciclopentile chetone, seguita dall'alfa-bromurazione del chetone e dalla reazione con la metilammina per formare un'alfa-idrossi-imina (1-idrossi-ciclopentil-(o-clorofenil)-chetone-N-metilimina). Riscaldando questa imina si ottiene la ketamina attraverso un nuovo riarrangiamento dell'alfa-idrossimina. Le rese complessive sono pari a ~60%.
La tiletamina viene sintetizzata con un processo analogo nell'industria, sostituendo il bromuro di magnesio 2-tiofenile al fenile grignard e l'etilammina alla metilammina. Sul mercato nero sono stati trovati altri due analoghi della ketamina: il composto privo del gruppo 2-cloro sull'anello fenilico e il suo analogo N-etilico. Entrambi questi composti sono molto probabilmente più potenti e duraturi della ketamina.
La sintesi inizia con la reazione del ciclopentile di Grignard e dell'o-clorobenzonitrile per ottenere l'o-clorofenil-ciclopentile chetone, seguita dall'alfa-bromurazione del chetone e dalla reazione con la metilammina per formare un'alfa-idrossi-imina (1-idrossi-ciclopentil-(o-clorofenil)-chetone-N-metilimina). Riscaldando questa imina si ottiene la ketamina attraverso un nuovo riarrangiamento dell'alfa-idrossimina. Le rese complessive sono pari a ~60%.
La tiletamina viene sintetizzata con un processo analogo nell'industria, sostituendo il bromuro di magnesio 2-tiofenile al fenile grignard e l'etilammina alla metilammina. Sul mercato nero sono stati trovati altri due analoghi della ketamina: il composto privo del gruppo 2-cloro sull'anello fenilico e il suo analogo N-etilico. Entrambi questi composti sono molto probabilmente più potenti e duraturi della ketamina.
Procedura di sintesi della ketamina.
Fase 1: (o-clorofenil)-ciclopentilchetone.119,0 g di bromuro di ciclopentile e 19,4 g di magnesio vengono fatti reagire in etere o THF per ottenere un reattivo di Grignard ciclopentile. Le rese migliori si ottengono se il solvente etereo viene distillato dal Grignard sotto vuoto e sostituito con un solvente idrocarburico, come il benzene. 55,2 g di o-clorobenzonitrile vengono quindi aggiunti alla miscela di reazione e agitati per tre giorni. La reazione viene quindi idrolizzata versandola su una miscela di ghiaccio tritato e cloruro di ammonio, contenente un po' di idrossido di ammonio. L'estrazione della miscela con solvente organico dà o-clorofenilciclopentilchetone, bp 96-97 °C (0,3 mm Hg) (CAS# 6740-85-8).
Fase 2: alfa-bromo (o-clorofenil)-ciclopentilchetone.
A 21,0 g del chetone di cui sopra vengono aggiunti 10,0 g di bromo in 80 ml di tetracloruro di carbonio in modo discontinuo a 0 °C. Dopo aver aggiunto tutto il Br2, si forma una sospensione arancione. Questa viene lavata con una soluzione acquosa diluita di bisolfito di sodio ed evaporata per dare 1-bromociclopentil-(o-clorofenil)-chetone, bp 111-114 °C (0,1 mm Hg). La resa è ~66%. Questo bromoketone è instabile e deve essere utilizzato immediatamente. Inoltre, i tentativi di distillazione a 0,1 mm Hg portano a una certa decomposizione, quindi dovrebbe essere usato senza ulteriore purificazione.
La bromurazione può essere effettuata anche con N-bromosuccinimide con rese leggermente superiori (~77%).
A 21,0 g del chetone di cui sopra vengono aggiunti 10,0 g di bromo in 80 ml di tetracloruro di carbonio in modo discontinuo a 0 °C. Dopo aver aggiunto tutto il Br2, si forma una sospensione arancione. Questa viene lavata con una soluzione acquosa diluita di bisolfito di sodio ed evaporata per dare 1-bromociclopentil-(o-clorofenil)-chetone, bp 111-114 °C (0,1 mm Hg). La resa è ~66%. Questo bromoketone è instabile e deve essere utilizzato immediatamente. Inoltre, i tentativi di distillazione a 0,1 mm Hg portano a una certa decomposizione, quindi dovrebbe essere usato senza ulteriore purificazione.
La bromurazione può essere effettuata anche con N-bromosuccinimide con rese leggermente superiori (~77%).
Fase 3: 1-idrossiciclopentil-(o-clorofenil)-chetone-N-metilimina.
29,0 g del suddetto bromoketone vengono sciolti in 50 ml di metilammina libera liquida. Come solvente si può usare anche il benzene. Dopo un'ora, l'eccesso di metilammina liquida viene lasciato evaporare, anche se aumentare il tempo di reazione a 4-5 giorni può aumentare la resa. Il residuo viene quindi sciolto in pentano e filtrato. Il solvente viene evaporato per ottenere 1-idrossi-ciclopentil-(o-clorofenil)-chetone N-metilimina, mp 62 °C (resa ~84%).
29,0 g del suddetto bromoketone vengono sciolti in 50 ml di metilammina libera liquida. Come solvente si può usare anche il benzene. Dopo un'ora, l'eccesso di metilammina liquida viene lasciato evaporare, anche se aumentare il tempo di reazione a 4-5 giorni può aumentare la resa. Il residuo viene quindi sciolto in pentano e filtrato. Il solvente viene evaporato per ottenere 1-idrossi-ciclopentil-(o-clorofenil)-chetone N-metilimina, mp 62 °C (resa ~84%).
Fase 4: 2-metilamino-2-(o-clorofenil)-cicloesanone (ketamina).
Il passaggio finale è un riarrangiamento termico e dà una resa quasi quantitativa dopo 180 °C per 30 minuti. Un'alternativa all'uso della decalina come solvente in questo passaggio è l'utilizzo di una bomba a pressione. 2,0 g della N-metilimina precedente vengono sciolti in 15 ml di decalina e fatti rifluire per 2,5 h. Dopo l'evaporazione del solvente sotto pressione ridotta, il residuo viene estratto con acido cloridrico diluito, la soluzione viene trattata con carbone decolorante e la soluzione acida risultante viene resa basica. Il prodotto liberato, 2-metilamino-2-(o-clorofenil)-cicloesanone (Ketamina), dopo ricristallizzazione da pentano-etere, ha una mp di 92-93 °C. Il cloridrato ha una mp di 262-263 °C.
Il passaggio finale è un riarrangiamento termico e dà una resa quasi quantitativa dopo 180 °C per 30 minuti. Un'alternativa all'uso della decalina come solvente in questo passaggio è l'utilizzo di una bomba a pressione. 2,0 g della N-metilimina precedente vengono sciolti in 15 ml di decalina e fatti rifluire per 2,5 h. Dopo l'evaporazione del solvente sotto pressione ridotta, il residuo viene estratto con acido cloridrico diluito, la soluzione viene trattata con carbone decolorante e la soluzione acida risultante viene resa basica. Il prodotto liberato, 2-metilamino-2-(o-clorofenil)-cicloesanone (Ketamina), dopo ricristallizzazione da pentano-etere, ha una mp di 92-93 °C. Il cloridrato ha una mp di 262-263 °C.
Come nel caso del PCE, la base libera è troppo caustica per essere fumata e deve essere convertita nel sale HCl per essere consumata in questo modo.
In questo video è possibile vedere il manuale di sintesi della descloro-ketamina, che ha un percorso di sintesi simile a quello della ketamina. Penso che possa essere utile per un chimico sintetico principiante.
Sintesi totale della ketamina (avanzata).
Sebbene la sintesi preveda 11 passaggi, la sua lunghezza è spiegata dal fatto che tutti i precursori e persino alcuni reagenti sono realizzati da zero, impiegando tecniche e attrezzature di facile utilizzo (in effetti, la necessità del vuoto è menzionata solo una volta, e anche in questo caso per la rimozione del solvente); inoltre, i reagenti sono facilmente reperibili. Tuttavia, la sintesi è ovviamente riservata ai soli esperti; per prima cosa, comporta la realizzazione di un Grignard. Esiste la possibilità di utilizzare invece composti zinco-organici (discussi in dettaglio più avanti), molto più economici e tecnicamente più semplici.
1. Acido o-clorobenzoico.
1. Acido o-clorobenzoico.
- Acido antranilico 13,7 g.
- HCl (conc., d=1,19).
- NaNO2 8 g.
- CuCl 10 g.
13,7 g di acido antranilico vengono agitati in un becher di vetro con 40 ml di acqua, 28 ml di HCl e 20 g di ghiaccio. Con agitazione e raffreddamento costanti, si aggiungono 8 g di NaNO2 in 40 ml di acqua. La soluzione limpida di sale di diazonio così ottenuta viene aggiunta molto lentamente e sotto agitazione a una soluzione di 10 g di CuCl in 25 g di HCl conc. Si osserva una vigorosa evoluzione di azoto.
Quando l'evoluzione termina, il ppt viene filtrato, lavato con acqua fredda e riprecipitato da Na2CO3 acquoso. Il prodotto è costituito da cristalli fini e fonde a 140-141 °C. L'acido o-bromobenzoico può essere ottenuto in modo analogo, sostituendo CuCl con CuBr.
2. o-Clorobenzonitrile.
Preparazione A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
I risultati migliori si ottengono quando si utilizza un sale di zinco al posto dell'acido libero. Questo sale non è adatto agli acidi amminici, nitrici e ossidrici, ma può essere utilizzato per gli acidi bromici e clorobenzoici.
Ad una soluzione calda di 50 g di NaOH in 40,0 ml di acqua si aggiungono 195 g di acido o-clorobenzoico. Neutralizzare accuratamente con NH3 o NaHCO3 e aggiungere a caldo 105 g (~5% in eccesso) di ZnSO4 in 400 ml di acqua. Il sale precipitato viene essiccato per un tempo prolungato a 200 °C e mescolato intimamente con 205 g di Pb(SCN)2. La miscela viene macinata al caffè ed essiccata a 120-140 °C per un tempo prolungato, quindi riscaldata su fiamma libera - la miscela fonde e si sviluppano gas.
Il nitrile distillato viene trattato con NH4OH, distillato a vapore e salato. Resa 137 g (80%), mp 43-46 °C, bp 232 °C. La reazione avviene solitamente in 30-60 minuti, ma la durata dell'essiccazione rende il metodo piuttosto dispendioso in termini di tempo.
Preparazione B.
Questa non richiede un'essiccazione prolungata. L'acido solfaminico è molto economico e può essere acquistato senza destare alcun sospetto.
o-Bromobenzonitrile.
50 g di o-bromobenzammide e 35 g (25 g=teoria) di acido solfaminico (sulfamico) vengono accuratamente mescolati e riscaldati in un pallone di Wurtz. A 250-255 °C inizia la distillazione, che termina a 285-295 °C (dura circa 1,5-2 ore). Il prodotto raccolto viene ridistillato, ottenendo 36 g (80% della teoria). mp 53-57 °C, bp 251-253 °C.
3. Ciclopentanone.
100 g di acido adipico e 10 g di Ba(OH)2 vengono intimamente miscelati e posti in un pallone con termometro. Il matraccio viene riscaldato a 280 °C, la miscela inizialmente fonde e poi avviene la distillazione, che dura circa 1-2 ore. Il distillato caldo viene saturato con NaCl, lo strato superiore viene decantato e distillato, raccogliendo la frazione che bolle a 128-130 °C. Asciugare con MgSO4. Resa: 51 g (89% della teoria).
Note.
Quando l'evoluzione termina, il ppt viene filtrato, lavato con acqua fredda e riprecipitato da Na2CO3 acquoso. Il prodotto è costituito da cristalli fini e fonde a 140-141 °C. L'acido o-bromobenzoico può essere ottenuto in modo analogo, sostituendo CuCl con CuBr.
2. o-Clorobenzonitrile.
Preparazione A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
I risultati migliori si ottengono quando si utilizza un sale di zinco al posto dell'acido libero. Questo sale non è adatto agli acidi amminici, nitrici e ossidrici, ma può essere utilizzato per gli acidi bromici e clorobenzoici.
Ad una soluzione calda di 50 g di NaOH in 40,0 ml di acqua si aggiungono 195 g di acido o-clorobenzoico. Neutralizzare accuratamente con NH3 o NaHCO3 e aggiungere a caldo 105 g (~5% in eccesso) di ZnSO4 in 400 ml di acqua. Il sale precipitato viene essiccato per un tempo prolungato a 200 °C e mescolato intimamente con 205 g di Pb(SCN)2. La miscela viene macinata al caffè ed essiccata a 120-140 °C per un tempo prolungato, quindi riscaldata su fiamma libera - la miscela fonde e si sviluppano gas.
Il nitrile distillato viene trattato con NH4OH, distillato a vapore e salato. Resa 137 g (80%), mp 43-46 °C, bp 232 °C. La reazione avviene solitamente in 30-60 minuti, ma la durata dell'essiccazione rende il metodo piuttosto dispendioso in termini di tempo.
Preparazione B.
Questa non richiede un'essiccazione prolungata. L'acido solfaminico è molto economico e può essere acquistato senza destare alcun sospetto.
o-Bromobenzonitrile.
50 g di o-bromobenzammide e 35 g (25 g=teoria) di acido solfaminico (sulfamico) vengono accuratamente mescolati e riscaldati in un pallone di Wurtz. A 250-255 °C inizia la distillazione, che termina a 285-295 °C (dura circa 1,5-2 ore). Il prodotto raccolto viene ridistillato, ottenendo 36 g (80% della teoria). mp 53-57 °C, bp 251-253 °C.
3. Ciclopentanone.
100 g di acido adipico e 10 g di Ba(OH)2 vengono intimamente miscelati e posti in un pallone con termometro. Il matraccio viene riscaldato a 280 °C, la miscela inizialmente fonde e poi avviene la distillazione, che dura circa 1-2 ore. Il distillato caldo viene saturato con NaCl, lo strato superiore viene decantato e distillato, raccogliendo la frazione che bolle a 128-130 °C. Asciugare con MgSO4. Resa: 51 g (89% della teoria).
Note.
- Il Ca(OH)2 può essere sostituito al Ba(OH)2 senza che la resa ne risenta molto.
- Se si utilizza un adipinato di Ca o Ba già pronto, non è necessario controllare la temperatura.
4. Isopropossido di alluminio
In un RBF da 250 ml dotato di un efficiente condensatore a riflusso sono stati aggiunti 6 g di foglio di Al, 70 ml (51 ml in teoria) di abs. IPA (è stato utilizzato IPA commerciale di grado reagente senza alcuna essiccazione) e 0,1 g di HgSO4. La miscela viene riscaldata. Al(i-PrO)3 - Bp 130-140 °C a 7 mm Hg; mp 118 °C.
All'inizio dell'ebollizione si aggiungono 0,5 ml di CCl4 (ATTENZIONE! Estremamente tossico!) e si continua a riscaldare fino all'inizio dell'evoluzione di H2, quando si arresta, a volte è necessario anche un raffreddamento. Dopo l'esaurimento dell'ossigeno, si continua a riscaldare fino alla dissoluzione quasi completa dell'Al (5-7 ore). La soluzione ottenuta viene immediatamente utilizzata tal quale nella preparazione successiva.
5. Ciclopentanolo.
In un RBF da 250 ml dotato di colonna di Vigreux da 15 cm e condensatore di distillazione si aggiungono 53 ml (50 g) di ciclopentanone in 50 ml di IPA e la soluzione della preparazione precedente, che contiene circa 40 g di isopropossido di Al. L'impianto viene riscaldato delicatamente, facendo distillare acetone con un po' d'acqua. La distillazione termina quando la temperatura dei vapori sale a ~85 °C.
Il ppt all'interno della beuta viene accuratamente decomposto con H2SO4 al 50% fino a renderlo acido e saturo di NaCl. Lo strato superiore viene decantato e distillato, raccogliendo la frazione che bolle a 137-140 °C. Essiccazione con MgSO4. Resa: 47 g (94%).
6. Ciclopentilbromuro
In un matraccio si mescolano 47 ml (45 g) di ciclopentanolo e 60 ml (90 g) di HBr acquoso al 48%. Si aggiungono 10 g di Na2SO4. La miscela viene lasciata per 24 ore con agitazione vigorosa. Successivamente, si diluisce con 200 ml di acqua e la fase organica inferiore viene separata e lavata con acqua due volte. Distillare, raccogliendo la frazione tra 137-138 °C. Essiccare con MgSO4. Resa = 58 g (74%).
7. Ciclopentil magnesio bromuro.
In un matraccio a tre colli da 250 ml dotato di condensatore a ricadere, imbuto di addizione e ingresso per gas inerte vengono immessi 50 ml di THF (mantenuto su KOH, prima che 150 ml rifluiscano su 30 g di CaO per 6 ore e distillati). Vengono aggiunti 9 g di torniture fini di Mg, seguiti da alcuni cristalli di iodio. L'apparecchio viene lavato con argon e si lascia fluire una leggera corrente di gas. Si avvia l'agitazione magnetica. La miscela diventa immediatamente torbida a causa del MgI. Dall'imbuto di addizione si fanno gocciolare 55 g (40 ml) di bromuro di ciclopentile in 100 ml di THF in modo che la soluzione bolla dolcemente. L'ebollizione si conclude generalmente in un'ora, accompagnata dalla precipitazione di una massa gelatinosa bianca e sul fondo può rimanere del Mg non reagito sotto forma di polvere grigio-scura.
L'uso del THF al posto dell'etere è preferibile in quanto la reazione procede meglio e più velocemente (il THF è un solvente più specifico per i Grignard), e anche la resa è migliore. Inoltre, il THF può essere essiccato con CaO, mentre per l'etere si utilizza solitamente sodio metallico.
Note sul possibile utilizzo degli Zn-organici.
In un RBF da 250 ml dotato di un efficiente condensatore a riflusso sono stati aggiunti 6 g di foglio di Al, 70 ml (51 ml in teoria) di abs. IPA (è stato utilizzato IPA commerciale di grado reagente senza alcuna essiccazione) e 0,1 g di HgSO4. La miscela viene riscaldata. Al(i-PrO)3 - Bp 130-140 °C a 7 mm Hg; mp 118 °C.
All'inizio dell'ebollizione si aggiungono 0,5 ml di CCl4 (ATTENZIONE! Estremamente tossico!) e si continua a riscaldare fino all'inizio dell'evoluzione di H2, quando si arresta, a volte è necessario anche un raffreddamento. Dopo l'esaurimento dell'ossigeno, si continua a riscaldare fino alla dissoluzione quasi completa dell'Al (5-7 ore). La soluzione ottenuta viene immediatamente utilizzata tal quale nella preparazione successiva.
5. Ciclopentanolo.
In un RBF da 250 ml dotato di colonna di Vigreux da 15 cm e condensatore di distillazione si aggiungono 53 ml (50 g) di ciclopentanone in 50 ml di IPA e la soluzione della preparazione precedente, che contiene circa 40 g di isopropossido di Al. L'impianto viene riscaldato delicatamente, facendo distillare acetone con un po' d'acqua. La distillazione termina quando la temperatura dei vapori sale a ~85 °C.
Il ppt all'interno della beuta viene accuratamente decomposto con H2SO4 al 50% fino a renderlo acido e saturo di NaCl. Lo strato superiore viene decantato e distillato, raccogliendo la frazione che bolle a 137-140 °C. Essiccazione con MgSO4. Resa: 47 g (94%).
6. Ciclopentilbromuro
In un matraccio si mescolano 47 ml (45 g) di ciclopentanolo e 60 ml (90 g) di HBr acquoso al 48%. Si aggiungono 10 g di Na2SO4. La miscela viene lasciata per 24 ore con agitazione vigorosa. Successivamente, si diluisce con 200 ml di acqua e la fase organica inferiore viene separata e lavata con acqua due volte. Distillare, raccogliendo la frazione tra 137-138 °C. Essiccare con MgSO4. Resa = 58 g (74%).
7. Ciclopentil magnesio bromuro.
In un matraccio a tre colli da 250 ml dotato di condensatore a ricadere, imbuto di addizione e ingresso per gas inerte vengono immessi 50 ml di THF (mantenuto su KOH, prima che 150 ml rifluiscano su 30 g di CaO per 6 ore e distillati). Vengono aggiunti 9 g di torniture fini di Mg, seguiti da alcuni cristalli di iodio. L'apparecchio viene lavato con argon e si lascia fluire una leggera corrente di gas. Si avvia l'agitazione magnetica. La miscela diventa immediatamente torbida a causa del MgI. Dall'imbuto di addizione si fanno gocciolare 55 g (40 ml) di bromuro di ciclopentile in 100 ml di THF in modo che la soluzione bolla dolcemente. L'ebollizione si conclude generalmente in un'ora, accompagnata dalla precipitazione di una massa gelatinosa bianca e sul fondo può rimanere del Mg non reagito sotto forma di polvere grigio-scura.
L'uso del THF al posto dell'etere è preferibile in quanto la reazione procede meglio e più velocemente (il THF è un solvente più specifico per i Grignard), e anche la resa è migliore. Inoltre, il THF può essere essiccato con CaO, mentre per l'etere si utilizza solitamente sodio metallico.
Note sul possibile utilizzo degli Zn-organici.
- I nitrili non sono male come elettrofili, quindi è possibile che, nonostante la minore reattività dei composti ZnR2, funzionino ugualmente bene in questo caso - soprattutto se le condizioni di reazione sono rese più difficili (riflusso delicato invece di RT?).
- Quello che si può dire con certezza è che la reazione con ZnR2 andrà bene se si usa clorobenzoilcloruro invece di benzonitrile. Le aloanidridi sono generalmente le specie migliori per l'accoppiamento con i metalloorganici.
- Lo zinco bis-diclopentile si ottiene comodamente dal bromuro corrispondente, non è necessario produrre lo ioduro. Il cloruro di o-clorobenzoile può essere facilmente preparato a partire dall'acido o-clorobenzoico (ottenuto nella fase 1) e da PCl5 o simili".
8. O-clorofenil ciclopentil chetone.
Alla soluzione di Grignard così ottenuta vengono aggiunti 48 g di o-clorobenzonitrile e la miscela viene agitata per 3 giorni a temperatura ambiente. Viene quindi versata in una miscela di ghiaccio/NH4Cl, con l'aggiunta di NH3 conc. e lasciata a temperatura ambiente fino a quando tutto il ghiaccio si scioglie. Il chetone in parte galleggia, in parte va sul fondo. Viene estratto con benzene. Le rese oscillano, ma raramente scendono sotto il 55%.
9. alfa-bromo-(o-clorofenil)-ciclopentilchetone.
40 g di chetone vengono sciolti in 70 ml di CCl4 e con raffreddamento a neve vengono aggiunti a una soluzione di 48 g di diossano dibromuro in 50 ml di diossano e agitati a RT per 30 minuti. Quindi si aggiungono 30 ml di acqua e si lava la soluzione con Na2CO3 aq. fino a neutralità. Questa operazione può portare a una certa precipitazione del bromoketone, che rimane in CCl4. Il solvente viene rimosso, ottenendo 47 g (85%) di bromoketone.
10. 1-idrossi-ciclopentil-(o-clorofenil)-N-metilketimina
45 g del suddetto bromochetone vengono sciolti in 50 ml di benzene, a cui si aggiungono 50 ml di trietilammina (17 g/23 ml sono necessari per la neutralizzazione dell'HBr, ma se ne usa un eccesso di 2 volte). La soluzione viene quindi saturata con 5 g di metilammina, ottenuta facendo gocciolare una soluzione satura di 15 g di MeNH2-HCl su 10 g di NaOH, essiccata con NaOH. La soluzione viene lasciata per 1 giorno e i solventi vengono rimossi sotto vuoto con aspiratore, ottenendo 30 g (80%) di metilcheimina.
11. Ketamina
10 g di metilcheimina vengono sciolti in 100 ml di undecano e fatti bollire a 195 °C per 3-4 ore. La ketamina viene estratta con HCl al 20%. L'estratto acido viene basificato ed estratto con DCM. Il solvente viene rimosso, ottenendo il prodotto come olio che cristallizza rapidamente. Può essere purificato per ricristallizzazione da pentano/etere o esano/etere. Le rese sono prossime a quelle quantitative.
rxn - reazione,
soln.- soluzione,
bp - punto di ebollizione,
mp - punto di fusione,
ppt - precipitazione.
Alla soluzione di Grignard così ottenuta vengono aggiunti 48 g di o-clorobenzonitrile e la miscela viene agitata per 3 giorni a temperatura ambiente. Viene quindi versata in una miscela di ghiaccio/NH4Cl, con l'aggiunta di NH3 conc. e lasciata a temperatura ambiente fino a quando tutto il ghiaccio si scioglie. Il chetone in parte galleggia, in parte va sul fondo. Viene estratto con benzene. Le rese oscillano, ma raramente scendono sotto il 55%.
9. alfa-bromo-(o-clorofenil)-ciclopentilchetone.
40 g di chetone vengono sciolti in 70 ml di CCl4 e con raffreddamento a neve vengono aggiunti a una soluzione di 48 g di diossano dibromuro in 50 ml di diossano e agitati a RT per 30 minuti. Quindi si aggiungono 30 ml di acqua e si lava la soluzione con Na2CO3 aq. fino a neutralità. Questa operazione può portare a una certa precipitazione del bromoketone, che rimane in CCl4. Il solvente viene rimosso, ottenendo 47 g (85%) di bromoketone.
10. 1-idrossi-ciclopentil-(o-clorofenil)-N-metilketimina
45 g del suddetto bromochetone vengono sciolti in 50 ml di benzene, a cui si aggiungono 50 ml di trietilammina (17 g/23 ml sono necessari per la neutralizzazione dell'HBr, ma se ne usa un eccesso di 2 volte). La soluzione viene quindi saturata con 5 g di metilammina, ottenuta facendo gocciolare una soluzione satura di 15 g di MeNH2-HCl su 10 g di NaOH, essiccata con NaOH. La soluzione viene lasciata per 1 giorno e i solventi vengono rimossi sotto vuoto con aspiratore, ottenendo 30 g (80%) di metilcheimina.
11. Ketamina
10 g di metilcheimina vengono sciolti in 100 ml di undecano e fatti bollire a 195 °C per 3-4 ore. La ketamina viene estratta con HCl al 20%. L'estratto acido viene basificato ed estratto con DCM. Il solvente viene rimosso, ottenendo il prodotto come olio che cristallizza rapidamente. Può essere purificato per ricristallizzazione da pentano/etere o esano/etere. Le rese sono prossime a quelle quantitative.
rxn - reazione,
soln.- soluzione,
bp - punto di ebollizione,
mp - punto di fusione,
ppt - precipitazione.
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