- By chuckmcgill
Grazie, avete qualche link con condizioni di reazione più dettagliate e quantità di reagenti? Grazie
Sintesi della ketamina dal 2-(2-clorofenil)-2-idrossicicloesanone
- Thread starter G.Patton
- Start date
Questo metodo è stato sviluppato dal chimico russo Zealot di Hyperlab.
1. acido o-clorobenzoico
Quando l'evoluzione termina, il ppt viene filtrato, lavato con acqua fredda e riprecipitato da Na2CO3 acquoso. Il prodotto è costituito da cristalli fini e fonde a 140-141°C.
L'acido o-bromobenzoico può essere ottenuto in modo analogo, sostituendo CuCl con CuBr.
2. o-Clorobenzonitrile
Preparazione A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
I risultati migliori si ottengono quando si utilizza un sale di zinco al posto dell'acido libero. Questo sale non è adatto agli acidi amminici, nitrici e ossidrici, ma può essere utilizzato per gli acidi bromici e clorobenzoici.
A una soluzione calda di 50 g di NaOH in 400 ml di acqua si aggiungono 195 g di acido o-clorobenzoico. Neutralizzare accuratamente con NH3 o NaHCO3 e aggiungere a caldo 105 g (~5% in eccesso) di ZnSO4 in 400 ml di acqua. Il sale precipitato viene essiccato per un tempo prolungato a 200°C e miscelato intimamente con 205 g di Pb(SCN)2. La miscela viene cofermentata ed essiccata a 120-140°C per un tempo prolungato, quindi riscaldata su fiamma libera - la miscela fonde e si sviluppano gas.
Il nitrile distillato viene trattato con NH4OH, distillato a vapore e salato. Resa 137 g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. La reazione avviene solitamente in 30-60 minuti, ma la durata degli essiccamenti rende il metodo piuttosto dispendioso in termini di tempo.
Preparazione B.
Questa non richiede un'essiccazione prolungata. L'acido solfaminico è molto economico e può essere acquistato senza destare alcun sospetto.
o-Bromobenzonitrile
50 g di o-bromobenzammide e 35 g (25 g=teoria) di acido solfaminico (sulfamico) vengono accuratamente mescolati e riscaldati in un pallone di Wurtz. A 250-255°C inizia la distillazione, che termina a 285-295°C (dura circa 1,5-2 ore). Il prodotto raccolto viene ridistillato, ottenendo 36 g (80% della teoria).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
3. Ciclopentanone
100 g di acido adipico e 10 g di Ba(OH)2 vengono intimamente miscelati e posti in un pallone con un termometro. Il matraccio viene riscaldato a 280°C, la miscela inizialmente fonde e poi avviene la distillazione, che dura circa 1-2 ore. Il distillato caldo viene saturato con NaCl, lo strato superiore viene decantato e distillato, raccogliendo la frazione che bolle a 128-130°C. Asciugare con MgSO4.
Resa: 51 g (89% della teoria).
4. Isopropossido di alluminio
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140°C a 7mmHg; mp 118°C.
In un RBF da 250 ml dotato di un efficiente condensatore a riflusso sono stati aggiunti 6 g di foglio di Al, 70 ml (51 ml in teoria) di abs. IPA (è stato utilizzato IPA commerciale di grado reagente senza alcuna essiccazione) e 0,1 g di HgSO4. La miscela viene riscaldata.
All'inizio dell'ebollizione si aggiungono 0,5 ml di CCl4 (ATTENZIONE! Estremamente tossico!) e si continua a riscaldare fino all'inizio dell'evoluzione di H2, quando si interrompe, a volte è necessario anche un raffreddamento. Dopo l'esaurimento dell'ossigeno, si continua a riscaldare fino alla dissoluzione quasi completa dell'Al (5-7 ore). La soluzione ottenuta viene immediatamente utilizzata tal quale nella preparazione successiva.
5. Ciclopentanolo
In un RBF da 250 ml dotato di colonna di Vigreux da 15 cm e condensatore di distillazione si aggiungono 53 ml (50 g) di ciclopentanone in 50 ml di IPA e la soluzione della preparazione precedente, che contiene circa 40 g di isopropossido di Al. L'impianto viene riscaldato delicatamente, il che provoca la distillazione di acetone con un po' d'acqua. La distillazione viene terminata quando la temperatura dei vapori sale a ~85°C.
Il ppt all'interno della beuta viene accuratamente decomposto con H2SO4 al 50% fino a renderlo acido e saturo di NaCl. Lo strato superiore viene decantato e distillato, raccogliendo la frazione che bolle a 137-140°C. Essiccazione con MgSO4.
Resa: 47 g (94%)
6. Ciclopentilbromuro
In un pallone si mescolano 47 ml (45 g) di ciclopentanolo e 60 ml (90 g) di HBr al 48%. Si aggiungono 10 g di Na2SO4. La miscela viene lasciata per 24 ore con agitazione vigorosa. Successivamente viene diluito con 200 ml di acqua e la fase organica inferiore viene separata e lavata con acqua due volte. Distillare, raccogliendo la frazione tra 137-138°C. Essiccato con MgSO4.
Resa = 58 g (74%)
7. Bromuro di ciclopentile e magnesio
In un matraccio a tre colli da 250 ml dotato di condensatore a ricadere, imbuto di addizione e ingresso per gas inerte vengono immessi 50 ml di THF (mantenuto su KOH, prima che 150 ml siano rifluiti su 30 g di CaO per 6 ore e distillati). Si aggiungono 9 g di trucioli fini di Mg e alcuni cristalli di iodio. L'apparecchio viene lavato con argon e si lascia fluire un leggero flusso di gas. Si avvia l'agitazione magnetica. La miscela diventa immediatamente torbida a causa del MgI. Dall'imbuto di aggiunta si fanno gocciolare 55 g (40 ml) di bromuro di ciclopentile in 100 ml di THF, in modo che la soluzione bolla dolcemente. L'ebollizione termina di solito in un'ora, accompagnata dalla precipitazione di una massa gelatinosa bianca e sul fondo può rimanere del Mg non reagito sotto forma di polvere grigio-scura.
L'uso del THF al posto dell'etere è preferibile poiché in esso la reazione procede meglio e più rapidamente (il THF è un solvente più specifico per i Grignard), e anche la resa è migliore. Inoltre, il THF può essere essiccato con CaO, mentre per l'etere si utilizza solitamente sodio metallico.
8. o-clorofenil ciclopentil chetone
Alla soluzione di Grignard così ottenuta si aggiungono 48 g di o-clorobenzonitrile e la miscela viene agitata per 3 giorni a temperatura ambiente. Viene quindi versata in una miscela di ghiaccio/NH4Cl, con l'aggiunta di NH3 conc. aq. e lasciata a temperatura ambiente finché tutto il ghiaccio non si scioglie. Il chetone in parte galleggia, in parte va sul fondo. Viene estratto con benzene.
Le rese variano, ma raramente scendono sotto il 55%.
9. alfa-bromo-(o-clorofenil)-ciclopentil chetone
40 g di chetone vengono sciolti in 70 ml di CCl4 e, raffreddati a neve, vengono aggiunti a una soluzione di 48 g di diossano dibromuro in 50 ml di diossano e agitati a RT per 30 minuti. Quindi si aggiungono 30 ml di acqua e si lava il solvente con Na2CO3 aq. fino a neutralità. Questa operazione può portare a una preciptation del bromoketone, che rimane in CCl4. Il solvente viene rimosso, ottenendo 47g (85%) di bromoketone.
10. (1-idrossi-ciclopentile)-(o-clorofenile)-N-metilketimina
45 g del suddetto bromochetone vengono sciolti in 50 ml di benzene, si aggiungono 50 ml di trietilammina (17 g/23 ml sono necessari per la neutralizzazione dell'HBr, ma se ne usa un eccesso di 2 volte). La soluzione viene quindi saturata con 5 g di metilammina, ottenuta facendo gocciolare una soluzione satura di 15 g di MeNH2-HCl su 10 g di NaOH, essiccata con NaOH. La soluzione viene lasciata per 1 giorno e i solventi vengono rimossi sotto vuoto con aspiratore, ottenendo 30 g (80%) di metilcheimina.
11. Ketamina
10 g di metilcheimina vengono sciolti in 100 ml di undecano e fatti bollire a 195°C per 3-4 ore. La ketamina viene estratta con HCl al 20%. L'estratto acido viene basificato ed estratto con DCM. Il solvente viene rimosso dando il prodotto come olio che cristallizza rapidamente. Può essere purificato per ricristallizzazione da pentano/etere o esano/etere.
1. acido o-clorobenzoico
- Acido antranilico 13,7 g
- HCl (conc., d=1,19)
- NaNO2 8g
- CuCl 10g
Quando l'evoluzione termina, il ppt viene filtrato, lavato con acqua fredda e riprecipitato da Na2CO3 acquoso. Il prodotto è costituito da cristalli fini e fonde a 140-141°C.
L'acido o-bromobenzoico può essere ottenuto in modo analogo, sostituendo CuCl con CuBr.
2. o-Clorobenzonitrile
Preparazione A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
I risultati migliori si ottengono quando si utilizza un sale di zinco al posto dell'acido libero. Questo sale non è adatto agli acidi amminici, nitrici e ossidrici, ma può essere utilizzato per gli acidi bromici e clorobenzoici.
A una soluzione calda di 50 g di NaOH in 400 ml di acqua si aggiungono 195 g di acido o-clorobenzoico. Neutralizzare accuratamente con NH3 o NaHCO3 e aggiungere a caldo 105 g (~5% in eccesso) di ZnSO4 in 400 ml di acqua. Il sale precipitato viene essiccato per un tempo prolungato a 200°C e miscelato intimamente con 205 g di Pb(SCN)2. La miscela viene cofermentata ed essiccata a 120-140°C per un tempo prolungato, quindi riscaldata su fiamma libera - la miscela fonde e si sviluppano gas.
Il nitrile distillato viene trattato con NH4OH, distillato a vapore e salato. Resa 137 g (80%), mp 43-46°C, bp 232°C. La reazione avviene solitamente in 30-60 minuti, ma la durata degli essiccamenti rende il metodo piuttosto dispendioso in termini di tempo.
Preparazione B.
Questa non richiede un'essiccazione prolungata. L'acido solfaminico è molto economico e può essere acquistato senza destare alcun sospetto.
o-Bromobenzonitrile
50 g di o-bromobenzammide e 35 g (25 g=teoria) di acido solfaminico (sulfamico) vengono accuratamente mescolati e riscaldati in un pallone di Wurtz. A 250-255°C inizia la distillazione, che termina a 285-295°C (dura circa 1,5-2 ore). Il prodotto raccolto viene ridistillato, ottenendo 36 g (80% della teoria).
mp 53-57°C, bp 251-253°C
3. Ciclopentanone
100 g di acido adipico e 10 g di Ba(OH)2 vengono intimamente miscelati e posti in un pallone con un termometro. Il matraccio viene riscaldato a 280°C, la miscela inizialmente fonde e poi avviene la distillazione, che dura circa 1-2 ore. Il distillato caldo viene saturato con NaCl, lo strato superiore viene decantato e distillato, raccogliendo la frazione che bolle a 128-130°C. Asciugare con MgSO4.
Resa: 51 g (89% della teoria).
4. Isopropossido di alluminio
Al(i-PrO)3 - Bp 130-140°C a 7mmHg; mp 118°C.
In un RBF da 250 ml dotato di un efficiente condensatore a riflusso sono stati aggiunti 6 g di foglio di Al, 70 ml (51 ml in teoria) di abs. IPA (è stato utilizzato IPA commerciale di grado reagente senza alcuna essiccazione) e 0,1 g di HgSO4. La miscela viene riscaldata.
All'inizio dell'ebollizione si aggiungono 0,5 ml di CCl4 (ATTENZIONE! Estremamente tossico!) e si continua a riscaldare fino all'inizio dell'evoluzione di H2, quando si interrompe, a volte è necessario anche un raffreddamento. Dopo l'esaurimento dell'ossigeno, si continua a riscaldare fino alla dissoluzione quasi completa dell'Al (5-7 ore). La soluzione ottenuta viene immediatamente utilizzata tal quale nella preparazione successiva.
5. Ciclopentanolo
In un RBF da 250 ml dotato di colonna di Vigreux da 15 cm e condensatore di distillazione si aggiungono 53 ml (50 g) di ciclopentanone in 50 ml di IPA e la soluzione della preparazione precedente, che contiene circa 40 g di isopropossido di Al. L'impianto viene riscaldato delicatamente, il che provoca la distillazione di acetone con un po' d'acqua. La distillazione viene terminata quando la temperatura dei vapori sale a ~85°C.
Il ppt all'interno della beuta viene accuratamente decomposto con H2SO4 al 50% fino a renderlo acido e saturo di NaCl. Lo strato superiore viene decantato e distillato, raccogliendo la frazione che bolle a 137-140°C. Essiccazione con MgSO4.
Resa: 47 g (94%)
6. Ciclopentilbromuro
In un pallone si mescolano 47 ml (45 g) di ciclopentanolo e 60 ml (90 g) di HBr al 48%. Si aggiungono 10 g di Na2SO4. La miscela viene lasciata per 24 ore con agitazione vigorosa. Successivamente viene diluito con 200 ml di acqua e la fase organica inferiore viene separata e lavata con acqua due volte. Distillare, raccogliendo la frazione tra 137-138°C. Essiccato con MgSO4.
Resa = 58 g (74%)
7. Bromuro di ciclopentile e magnesio
In un matraccio a tre colli da 250 ml dotato di condensatore a ricadere, imbuto di addizione e ingresso per gas inerte vengono immessi 50 ml di THF (mantenuto su KOH, prima che 150 ml siano rifluiti su 30 g di CaO per 6 ore e distillati). Si aggiungono 9 g di trucioli fini di Mg e alcuni cristalli di iodio. L'apparecchio viene lavato con argon e si lascia fluire un leggero flusso di gas. Si avvia l'agitazione magnetica. La miscela diventa immediatamente torbida a causa del MgI. Dall'imbuto di aggiunta si fanno gocciolare 55 g (40 ml) di bromuro di ciclopentile in 100 ml di THF, in modo che la soluzione bolla dolcemente. L'ebollizione termina di solito in un'ora, accompagnata dalla precipitazione di una massa gelatinosa bianca e sul fondo può rimanere del Mg non reagito sotto forma di polvere grigio-scura.
L'uso del THF al posto dell'etere è preferibile poiché in esso la reazione procede meglio e più rapidamente (il THF è un solvente più specifico per i Grignard), e anche la resa è migliore. Inoltre, il THF può essere essiccato con CaO, mentre per l'etere si utilizza solitamente sodio metallico.
8. o-clorofenil ciclopentil chetone
Alla soluzione di Grignard così ottenuta si aggiungono 48 g di o-clorobenzonitrile e la miscela viene agitata per 3 giorni a temperatura ambiente. Viene quindi versata in una miscela di ghiaccio/NH4Cl, con l'aggiunta di NH3 conc. aq. e lasciata a temperatura ambiente finché tutto il ghiaccio non si scioglie. Il chetone in parte galleggia, in parte va sul fondo. Viene estratto con benzene.
Le rese variano, ma raramente scendono sotto il 55%.
9. alfa-bromo-(o-clorofenil)-ciclopentil chetone
40 g di chetone vengono sciolti in 70 ml di CCl4 e, raffreddati a neve, vengono aggiunti a una soluzione di 48 g di diossano dibromuro in 50 ml di diossano e agitati a RT per 30 minuti. Quindi si aggiungono 30 ml di acqua e si lava il solvente con Na2CO3 aq. fino a neutralità. Questa operazione può portare a una preciptation del bromoketone, che rimane in CCl4. Il solvente viene rimosso, ottenendo 47g (85%) di bromoketone.
10. (1-idrossi-ciclopentile)-(o-clorofenile)-N-metilketimina
45 g del suddetto bromochetone vengono sciolti in 50 ml di benzene, si aggiungono 50 ml di trietilammina (17 g/23 ml sono necessari per la neutralizzazione dell'HBr, ma se ne usa un eccesso di 2 volte). La soluzione viene quindi saturata con 5 g di metilammina, ottenuta facendo gocciolare una soluzione satura di 15 g di MeNH2-HCl su 10 g di NaOH, essiccata con NaOH. La soluzione viene lasciata per 1 giorno e i solventi vengono rimossi sotto vuoto con aspiratore, ottenendo 30 g (80%) di metilcheimina.
11. Ketamina
10 g di metilcheimina vengono sciolti in 100 ml di undecano e fatti bollire a 195°C per 3-4 ore. La ketamina viene estratta con HCl al 20%. L'estratto acido viene basificato ed estratto con DCM. Il solvente viene rimosso dando il prodotto come olio che cristallizza rapidamente. Può essere purificato per ricristallizzazione da pentano/etere o esano/etere.
Sintesi della 2-idrossi-2-(2-clorofenil)-1-cicloesano-N-metilimina (2)
In un pallone a fondo tondo da 250 mL sono stati versati 2-(2-clorofenil)-2-idrossi-cicloesano-1-one (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) e 50 mL di metilammina, che sono stati tenuti al buio e agitati per 48 ore a temperatura ambiente. Successivamente, la miscela di reazione è stata lavata con THF secco (3 x 100 mL) in un imbuto separatore, filtrata e il solvente è stato evaporato con evaporatore rotante. Infine, la purificazione del prodotto mediante cromatografia su colonna di gel di silice (20:3 esano/etil acetato) ha prodotto 2-idrossi-2-(2-clorofenil)-1-cicloesano-N-metilimina (2) come liquido bianco (resa 91%).
Posso chiedervi che tipo di metilammina è stata utilizzata? Soluzione acquosa al 40%? O MeNH2 liquido puro?
Grazie!
In un pallone a fondo tondo da 250 mL sono stati versati 2-(2-clorofenil)-2-idrossi-cicloesano-1-one (1) (11,20 g, 50 mmol), K2CO3 (2,05 g, 15 mmol) e 50 mL di metilammina, che sono stati tenuti al buio e agitati per 48 ore a temperatura ambiente. Successivamente, la miscela di reazione è stata lavata con THF secco (3 x 100 mL) in un imbuto separatore, filtrata e il solvente è stato evaporato con evaporatore rotante. Infine, la purificazione del prodotto mediante cromatografia su colonna di gel di silice (20:3 esano/etil acetato) ha prodotto 2-idrossi-2-(2-clorofenil)-1-cicloesano-N-metilimina (2) come liquido bianco (resa 91%).
Posso chiedervi che tipo di metilammina è stata utilizzata? Soluzione acquosa al 40%? O MeNH2 liquido puro?
Grazie!
- By Zan444
IlCAS 1823362-29-3 non è più disponibile, quindi non dovrebbe essere importante.
Grazie per la risposta. Ho letto un articolo sulla sistesi del 1823362-29-3. Vorrei fare un tentativo.
.
bbgate.com
Pensate che sia fattibile?
Sintesi del precursore della ketamina
Introduzione Il 2-(2-clorofenil)-2-idrossi-cicloesanone (cas 1823362-29-3) è un precursore nella semplice sintesi della ketamina. Questa sintesi prevede meno passaggi rispetto alla sintesi classica della ketamina a partire da bromuro di ciclopentile e o-clorobenzonitrile e una resa leggermente superiore.
Inoltre, è possibile spedire..
bbgate.comPensate che sia fattibile?
