Metadon, difenilpropilamin sınıfından bir opioiddir. Sentetik bir analjeziktir ve 1965 yılında Dole ve Nyswander tarafından bağımlıların tedavisi için eroine alternatif olarak önerilmiştir. Yüksek oral biyoyararlanım, uzun eliminasyon süresi ve buna karşılık gelen etkiler, bu hastalarda bu tür bir ikame tedavisinin "kronik nükseden bozukluk" ile mücadelede genel terapötik etkinin iyileştirilmesine katkıda bulunabileceği umudunu vermiştir. Metadonun en olumsuz etkisinin bireyler arası emilim ve metabolizma değişkenliği olduğu bilinmektedir, bu da opioid bağımlılığının tedavisi için klinik etkinin ve optimal doz ve konsantrasyonun tahmin edilmesini imkansız kılmaktadır. Metadonun subjektif etkileri diğer sentetik opiatlara benzer, bu arada öfori daha belirgindir. Metadon büyük hacimlerde üretilir ve bu nedenle piyasada yüksek oranda bulunur. Spesifik optik dönüşü 20 santigrat derecede -32 derecedir. Ayrışmak üzere ısıtıldığında toksik buharlar/nitrik oksit açığa çıkarır. pKa = 8.94 (konjuge asit). Metadon hidroklorür enjeksiyonları için pH seviyesi 3 ila 6,5 arasındadır ve oral metadon hidroklorür konsantresi 1-6 pH değerine sahiptir. Metadonun çeşitli ticari isimleri vardır: amidon, Biodon, Dolophine, Hidroklorür, Metadon, Metadol, Metasedin, Methaddict, Metadon, Metadon Hidroklorür, Metadoz, Methex, Phenadone, Phymet, Physeptone, Pinadone, Symoron ve diğerleri. Metadon, Uyuşturucuyla Mücadele İdaresi'nin II sayılı listesinde yer alan kontrollü bir maddedir. DEA II listesinde yer alan maddeler, ciddi psikolojik ve fiziksel bağımlılığa neden olabilecek yüksek bir kötüye kullanım potansiyeline sahiptir.
Yapısal formülünde metadon (RS-6-dimetilamino-4,4-difenilheptan-3-on), 2-okso-6-dimetilamino heptan zincirindeki R4 karbonuna bağlı iki fenolik halka içerir; sağ ve sol dönen enantiyomerin rasepik bir karışımı olarak bulunur. Yapısı tepanthadol ve dekstropropoksifen ile benzerlik gösterir. Protonlanmış formu geniş bir konformasyona sahiptir ve serbest baz daha kompakttır. Tabletler, 10 mg/ml'lik çözeltiler içeren ampuller, çoğunlukla hidroklorür formunda; yasadışı laboratuvarlarda beyaz veya açık sarı/bej/krem kristaller şeklinde biraz bulutlu ve yarı saydam olarak üretilir. Erime noktası 233-236 santigrat derece arasında değişir, su, alkol ve kloroformda çözünür ve dietil eterde çözünmez. Oldukça lipofilik bir maddedir, bunun sonucu olarak vücudun tüm dokularına yaygın olarak dağılır ve R-enantiyomeri sola dönen enantiyomerinden 30-50 kat daha güçlüdür.
Farmakokinetik ve Farmakodinamik.
Metadon ağızdan uygulandığında hızla emilir ve 15-45 dakika sonra plazmada tespit edilebilir. Ağızdan uygulandığında, pik konsantrasyon 2,5 ila 4 saat sürer. Metadonun emilimi çeşitli faktörlere bağlıdır: maddenin fiziko-kimyasal özellikleri, gastrointestinal sistemin peristaltizmi, intestinal perfüzyon ve gastrik sıvının pH'ı.
Ortalama oral biyoyararlanım %70-80'dir, bu değer %36 ila %100 arasında değişebilir. Bu etki, metadonun metabolizmasından sorumlu olan sitokrom P450 CYP3A4 aktivitesindeki önemli bireysel değişkenlik ile açıklanmaktadır. Rektal uygulama ile biyoyararlanım %76'dır. İlaç, ortalama olarak yaklaşık 10 saat süren uzun bir etki süresine sahiptir. İntramüsküler olarak uygulandığında, ilacın farmakokinetiği uygulama yerinden etkilenir. Gluteal kaslara enjeksiyondan sonra, kandaki pik konsantrasyona deltoid kaslara enjekte edilenden 2.2-2.5 kat daha hızlı ulaşılır. Ortalama dağılım hacmi 4.0 l/kg'dır (1.9-8.0 l/kg), bu nedenle metadon vücut dokuları boyunca yaygın olarak dağılır. Metadon dokularda hızla birikir ve yeniden dağılım ve eliminasyon sırasında yavaşça plazmaya geri salınır, böylece uzun süreli atılımına katkıda bulunur. Plasentaya iyi nüfuz eder ve amniyotik sıvıdaki konsantrasyonu maternal plazmadaki konsantrasyona eşit olur. Kan plazmasındaki serbest (bağlanmamış) metadon oranı ortalama %13'tür, ancak bu oran dört kata kadar artarak önemli ölçüde değişebilir.
Metadon kanda alfa-1-asit glikoproteine (orosomukoid) bağlanır ve albümin ve globulin ile bağlantısı da kurulmuştur. Orosomukoidin bir akut faz proteini olduğu ve konsantrasyonunun kanser gelişiminin yanı sıra opioid bağımlılığı gelişimiyle de artabileceği unutulmamalıdır. Örneğin, kanserli hastalarda yüksek düzeyde alfa-1-asit glikoprotein bulunur ve bu da kan akışında farmakolojik olarak aktif bir konsantrasyon olan serbest fraksiyon metadon konsantrasyonunda azalmaya neden olur. Şu anda, metadonun bir ikame tedavisi olarak reçete edilmesinin güvenliği konusunda çelişkili veriler bulunmaktadır. Örneğin, Amerikan Pediatri Akademisi, 24 saat içinde 20 mg'a kadar olan dozların emziren bir anne için tehlikeli olmadığını öne sürmektedir. İkame tedavisi alan kadınların emzirmeyi bırakmamaları için tavsiyeler vardır. Günlük 40 mg metadon dozunun yalnızca %2,8'inin anne sütüne geçtiği tahmin edilmektedir.
Metadon metabolizmasının ana yolu oksidatif biyotransformasyondur. Metadon, böbrekler tarafından atılan inaktif bir madde olan N-ethyldin-1,5-dimethyl-3,3-diphenylpyrolidine (EDDP) oluşumu ile N-demetillenir. Metadon ayrıca diğer inaktif metabolit 2-etil-5-metil-3,3-difenil-1-piroline (EMDP) ve az miktarda iki aktif metaboite metabolize olur: metadol ve normetadol. Oksidatif N-demetilasyona katılan ana enzimler sitokrom CYP3A4 ve CYP2B6'dır, diğer çalışmalar da CYP2C9, CYP2C19,32 CYP2D6 ve CYP2C8'in katılımını önermektedir. Metadon, CYP2D6'nın katılımıyla stereoselektif metabolizmaya (N-demetilasyon) uğrar, esas olarak inaktif S-metadona metabolize olur ve CYP2C19'un katılımıyla aktif R-metadona metabolize olur. In vitro çalışmada, R-metadonun CYP3A4 ile metabolik klerensinin S-metadondan yaklaşık 4 kat daha yüksek olduğu tespit edilmiştir. Ayrıca akut zehirlenmede S- ve R-metadon miktarının eşit derecede azaldığı tespit edilmiştir. Çalışmaya göre minimum öldürücü doz 30 mg'dır ve yarı öldürücü doz 2-5 mg/kg'dır. Metadon birikimi, ilacın uzun eliminasyon yarı ömründen kaynaklanmaktadır (tek dozdan sonra ortalama 55 saat ve kronik kullanımda 22-25 saat).
Metadon μ-opioid reseptörlerinin agonistidir ve N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörünün zayıf bir agonistidir. Hücresel düzeyde, opioidler adenilat siklazı inhibe eder ve siklik AMP (cAMP) üretimini azaltır. Kronik kullanımla tolerans gelişir, sonuç olarak adenilat siklaz aktivitesinde ve cAMP konsantrasyonunda, hücre içi kalsiyum içeriğinde kısmi bir artış ve NDMA aktivitesinde bir artış ile telafi edici bir artış olur. Metadon, NDMA reseptörleri üzerindeki rekabetçi agonistik aktivitesi nedeniyle opioid toleransını ve opioid yoksunluk sendromunu önler. Metadonun farmakokinetiği belirgin bireysel değişkenlik ile karakterizedir. Tabloda birkaç önemli farmakokinetik parametre gösterilmektedir. Modern literatürde, metadonun başta merkezi sinir, solunum, kardiyovasküler ve üriner sistemler olmak üzere hayati sistemler üzerindeki etkisi hakkında birçok bilgi bulunmaktadır. Akut metadon zehirlenmesi, hipoksik beyin hasarına ve iskemik odakların ortaya çıkmasına ve ayrıca beyincikte doğrudan hasara neden olur. İkame tedavisi gören hastalarda işitme bozuklukları hakkında bilgi vardır. Bu bozukluklar hem akut hem de kronik metadon toksisitesi olan hastalarda ortaya çıkabilir. Genellikle, hastalar bilinç depresyonundan uyanma döneminde işitme kaybı tanımlarlar. Ayrıca, kulak çınlaması, kulak tıkanıklığı ve baş dönmesi gibi başka vestibülokoklear bozukluklar da olabilir. Bununla birlikte, metadonun insan işitmesi üzerindeki etkilerinin patofizyolojik mekanizmaları tam olarak bilinmemektedir ve bu işitme bozukluklarının tedavisi de geliştirilmemiştir.
Metadonun hem hayvanlarda hem de insanlarda solunum sistemi üzerindeki etkisi incelenirken, belirgin hipoksemi ve hiperkapni gelişimiyle birlikte solunum depresyonu kaydedilmiştir. Solunum depresyonunun mekanizmaları merkezi sinir sistemi üzerindeki etkiyle ilişkilidir, ancak kemoresepsiyonun periferik mekanizmaları üzerinde de bir etki vardır. Solunum merkezinin depresyonu, özellikle medulla oblongata'daki μ2 olmak üzere μМОР reseptörlerinin blokajına bağlı olarak metadonun ana etki mekanizmasıdır. Bu durum, metadona bağlı solunum depresyonunun doza bağlı olması ve nalokson enjeksiyonu ile kontrol altına alınabilmesi ile de kanıtlanmıştır. Dış solunum fonksiyonlarının bozulması, solunum hacminde (VT), oksijen geriliminde ve arteriyel kandaki pH'da azalma ile karbondioksit geriliminde artış ile karakterizedir.
Akut metadon toksisitesinde solunum sistemindeki merkezi hasar mekanizmalarına ek olarak bazen pulmoner ödem de mevcuttur. Patogenezi aşağıdaki şekilde tanımlanmıştır. İlk olarak, santral solunum depresyonu ile gelişen hipoksemi ve respiratuar asidoz, kapiller permeabilitede artışa yol açar. İkinci olarak pulmoner kapillerler üzerindeki histamin etkisini etkiler. Metadon, histamin salınımının hem lokal hem de sistemik mekanizmalarının uyarıcısıdır. Histamin kılcal damarların geçirgenliğini artırır. Metadonun kardiyovasküler sistemi etkilediği tespit edilmiştir. Metadonun kardiyotoksik özelliklerinin kardiyak fonksiyonları farklı şekillerde etkilediği deneylerle kanıtlanmıştır. Metadonun güvenli bir ilaç olduğu iddialarına rağmen, metadon kardiyotoksisitesi vakalarının tanımları vardır. QT aralığının uzaması esas olarak kalp hızındaki bir değişiklikle ilişkilidir. İkame tedavisi alan hastaların %16'sında yapılan çalışmalarda, QT aralığının uzaması şeklinde kardiyotoksisite kanıtlanmıştır. Pirouette taşikardisi QT aralığının uzaması ile birlikte görülür. Çalışmalarda, akut metadon toksisitesi olan hastalarda ciddi böbrek hasarı olduğuna dair bilgiler vardır, bazen aşırı formuna ulaşır - anürik aşamada akut böbrek yetmezliği. Böbrek hasarı aşağıdaki nedenlerden kaynaklanabilir: prerenal-hipotansiyon, kan dolaşımının merkezileşmesi; renal - rabdomiyoliz, hipoksi.
Metadonun metabolizması, kullanımı ve etkisinde rol oynayan μ-opioid reseptörleri ve enzimleri kodlayan genlerin polimorfizmi, bu maddenin klinik farmakolojisindeki bireysel farklılıklara büyük katkı sağlamaktadır. Metadon etkisinin epigenetik mekanizmaları hakkında sadece birkaç çalışma vardır, ancak μ-opioid reseptörünü kodlayan OPRM1 genindeki 118A4G mutasyonunda metadonun metabolizmasının ve etkilerinin azaldığına dair bazı deneysel veriler vardır. AA, AP ve P genotiplerine sahip deneklerde gözbebeği çapındaki ortalama azalma sırasıyla %45, %33 ve %24 olmuştur. Metadonun etkisi ile P-glikoprotein GP3A, 2 B6, 1 A 2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 polimorfizmleri arasında bir ilişki bulunmamıştır. Bununla birlikte, CYP2D6 polimorfizmi durumunda, metadon serum konsantrasyonu ile vücut ağırlığına göre ayarlanmış doz arasında bir korelasyon olduğu bulunmuştur. Metabolizması çok hızlı olan kişilerde bu korelasyon tüm denek örnekleminin %54'ünü oluşturmuştur.
Metadon etkilerinin klinik sunumu.
"Ağrı kesici" etki, ana etki mekanizmasıyla ilişkili temel metadon etkisidir. Negatif ağrı duyumlarının mutlak bastırılması (nosiseptif blokaj), genel memnuniyet duygusundan oluşur. Metadon tarafından indüklenen öfori, eroin veya morfininkinden farklıdır çünkü metadon tarafından indüklenen pozitif öforijenik etkilerin yoğunluğu eşdeğer dozlarda önemli ölçüde daha azdır. Bununla birlikte, bazı kullanıcıların eroin veya morfinden daha olumlu olarak değerlendirdiği metadon kullanımından kaynaklanan "özel" bir öfori biçimi hakkında istatistiksel olarak anlamlı bazı veriler vardır; solunum depresyonu; kaşıntı; kabızlık; dışkılama bozukluğu; bronşiyal spazmın olmaması; detrusor kontraktilitesinin tamamen bozulmasına kadar idrara çıkma bozukluğu; belirgin sedasyon; bulantı, kusma; göz bebeği daralması; libido azalması; ejakülasyon yetersizliği; iştahın bastırılması.
Genel olarak, metadonun farmakolojik etkileri arasında analjezi, opioid yoksunluk sendromunun depresyonu, sedasyon, miyozis (pupiller kaslardaki reseptörlere bağlanma yoluyla), terleme, hipotansiyon, bradikardi, bulantı ve kusma (kemoreseptörlerin tetik bölgesine bağlanma yoluyla) ve kabızlık yer alır. Diğer birçok ilaç gibi metadon da mast hücrelerine nüfuz eder ve immünolojik olmayan bir mekanizma ile histamin salınımına neden olur, bu da yüze kan hücumu, kaşıntı ve ürtiker olarak kendini gösterir ve genellikle alerjik bir reaksiyonla karıştırılabilir. Diğer opioidlerle karşılaştırıldığında, metadon daha az aktif metabolitlere sahiptir ve bu nedenle nöropsikiyatrik toksisite riski daha düşüktür. Bu, güçlü analjezik etki veya bağımlılık için daha yüksek dozların gerekli olduğu, deliryum, hiperaljezi veya konvülsiyonlara neden olma olasılığının daha düşük olduğu anlamına gelir. Morfine benzer şekilde, her iki metadon izomeri de 5-HT antagonistidir, ancak L-mehadon D-metadondan daha güçlü bir inhibitör etkiye sahiptir.
Metadon kullanımının başlıca riskleri solunum depresyonunun yanı sıra daha az ölçüde yetersiz kan akımı, solunum durması, şok ve kalp durmasıdır. En yaygın olumsuz reaksiyonlar kafada boşluk hissi, baş dönmesi, uyuşukluk, bulantı, kusma, terleme artışı ve ortostatik hipotansiyon ile ilişkilidir. Bu etkilerin bazıları, çoğunlukla ayaktan tedavi gören hastalarda, hastalar yatay olarak konumlandırılırsa azaltılabilir. Merkezi sinir sistemi: öfori, disfori, halsizlik, baş ağrısı, uykusuzluk, uyarılabilirlik, oryantasyon bozukluğu ve görme bozuklukları, konfüzyon, konvülsif nöbetler, serotonin sendromu.
Sindirim sistemi: ağız kuruluğu, glossit, kserostomi, anoreksi, karın ağrısı, kabızlık, safra kesesi ve/veya safra yolları spazmları.
Endokrin sistem: adrenal yetmezlik.
Ürinerve üreme sistemi: idrar retansiyonu ve idrar yapma zorluğu, antidiüretik etki, diürezde azalma, libido azalması ve/veya impotans, amenore, hareketlilikte azalma ve sperm morfolojisinde anormallikler.
Bağışıklık sistemi: Kaşıntı, ürtiker, diğer deri reaksiyonları, ödem, hemorajik ürtiker nadiren gözlenir.
Gecikmiş ventriküler repolarizasyon, EKG'de QT süresinde artış olarak kendini gösterir. Bu süredeki artış da aritmi riskinde artışla ve özellikle de potansiyel olarak ölümcül aritmi torsade de pointes ile ilişkilidir. 2001 ve 2002 yıllarında metadon tedavisi alan hastalarda bu tür aritmilerin görüldüğü ilk vakalar yayınlanmıştır. Günümüzde, metadon alımından sonra QT'de başlangıçta 11-20 ms aralığında stabil bir artış meydana geldiğine dair reddedilemez veriler bulunmaktadır. Metadon kullanan ve kronik aritmojenik tetikleyici öyküsü veya konjenital uzun QT sendromu olan kişilerde potansiyel olarak ölümcül torsade de pointes aritmisi gelişme riski neredeyse %99'dur.
Metadon etkileri, morfin ile antagonizmasına benzer şekilde, pA2 göstergesi olan nalokson ile tersine çevrilebilir. Bağımlılık ve tolerans. Diğer opioidlerde olduğu gibi, tekrarlanan metadon alımıyla tolerans ve fiziksel bağımlılık gelişebilir ve psikolojik bağımlılığa neden olabilir. Fiziksel bağımlılık ve tolerans, opioid reseptörlerinin kronik opioid etkilerine nöroadaptasyonunu yansıtır ve kötüye kullanım veya bağımlılıktan farklıdır. Fiziksel bağımlılığın yanı sıra tolerans da opioid alımının birden fazla kez gerçekleşmesiyle gelişebilir ve bunlar bağımlılık veya madde kötüye kullanımının kanıtı değildir. Uzun süreli tedavi gören hastalar, ağrının giderilmesi için artık gerekli olmadığında ilacın verilmesini kademeli olarak azaltmalıdır. Tedavinin aniden kesilmesi veya opioid antagonistlerinin alımından sonra yoksunluk belirtileri ortaya çıkabilir. Opioid analgetiğin aniden kesilmesiyle ilişkili semptomlardan bazıları şunlardır: vücut ağrısı, ishal, tüylerin diken diken olması, iştahsızlık, bulantı, sinirlilik veya endişe, huzursuzluk, burun akıntısı, hapşırma, titreme veya titreme, mide krampları, taşikardi, uyku sorunları, terlemede olağandışı bir artış, hızlı kalp atışı, açıklanamayan ateş, halsizlik ve esneme.
Kullanım yöntemleri ve dozları.
Kural olarak, metadonun eğlence amaçlı kullanımı oral veya intravenöz uygulama ile gerçekleştirilir. Bazen metadon kristalleri toz haline getirilir ve intranazal olarak uygulanır. Ağızdan kullanım durumunda, minimum doz 5-15 mg ile başlanması ve kullanım aralığının 4-6 saatten az olmaması önerilir. Bu gereklidir, çünkü biyoyararlanım göz önüne alındığında, klinik etkilerin gelişme hızı bu uygulama şekli ile oldukça yavaştır, ancak etkiler uzun sürelidir. Sistemik oral kullanımda doz günde 70 mg'ı geçmemelidir. Orta oral doz 10-20 mg, yüksek ve potansiyel olarak tehlikeli doz ise tek kullanımda 20 mg'dan fazladır. İntravenöz uygulama durumunda, metadonun yalnızca eczanelerde resmi olarak satılan laboratuvar yapımı solüsyonların kullanılması önerilir. Kural olarak, bu metadon solüsyonlarının konsantrasyonu 5 mg/ml veya 10 mg/ml'dir. Eğer ilk kez kullanıyorsanız 5 mg/ml konsantrasyonda 0,5 ml'den fazla kullanmanız önerilmez.
Metadonun diğer maddelerle etkileşimleri.
Metadon ve herhangi bir sitokrom P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 veya 2D6 inhibitörünün eş zamanlı kullanımı plazmadaki metadon konsantrasyonunda artışa neden olabilir. Bu durum hayatı tehdit eden solunum depresyonuna yol açabilir. Ayrıca, sitokrom P450 indükleyicileri 3A4, 2B6, 2C19 veya 2C9'un kullanımının kesilmesi de kan plazmasındaki metadon konsantrasyonunda artışa yol açabilir. Hastaların durumu solunum depresyonu ve sedatif etki belirtileri açısından dikkatle izlenmelidir. Metadon konsantrasyonundaki artışı içeren herhangi bir değişiklik meydana geldiğinde ilaç dozajının azaltılması ihtiyacı göz önünde bulundurulmalıdır. Bu nedenle, bazı antidepresanlarla (özellikle amitriptilin) birlikte metadon alan hastalarda sedasyon ve solunum depresyonu oluşabilir. CYP3A4'ün güçlü inhibitörleri olan metadon ve makrolid antibiyotikler (örneğin eritromisin) veya azol antifungal ilaçlar (örneğin ketokonazol) tedavi için birlikte kullanıldığında serumdaki metadon konsantrasyonu artabilir.
Ayrıca, metadon fluoksetin, sertralin veya diğer SSRI antidepresanları ile birlikte kullanıldığında da aynı etkiler ortaya çıkar. Metadonun sitokrom P450 3A4 indükleyicileri (rifampisin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, sarı kantaron gibi) ile eş zamanlı kullanımı kan plazmasındaki metadon konsantrasyonunda azalmaya ve yoksunluk sendromu semptomlarına yol açabilir. HIV tedavisinde kullanılan bazı ilaçlar (nevirapin, efavirenz ve bazı proteaz inhibitörleri, özellikle artan küçük bir ritonavir dozu ile birlikte) da metadon metabolizmasını artırarak yoksunluk sendromu semptomlarına neden olur.
Askorbik asit gibi idrar asitleştiriciler kan plazmasındaki metadon seviyesini azaltır ve sodyum bikarbonat (kabartma tozu) gibi idrar alkalileştiriciler metadon seviyesini artırır. Metadon desipramin veya diğer trisiklik antidepresanlarla birlikte kullanıldığında, kan plazmasındaki trisiklik antidepresan konsantrasyonu artar. Metadonun diğer opioid analjezikler, genel anestezikler, fenotiyazinler, sakinleştiriciler, yatıştırıcılar ve hipnotikler, alkollü içecekler dahil olmak üzere diğer MSS depresanları ile eş zamanlı kullanımı güçlü bir yatıştırıcı etkiye, solunum depresyonuna, komaya ve ölüme yol açabilir. Yasadışı metadon kullanımına bağlı ölüm oranı genellikle metadon ve benzodiazepinlerin eş zamanlı kötüye kullanımından kaynaklanmaktadır.
Siklizin veya diğer sedatif antihistaminiklerle birlikte kullanıldığında halüsinasyonlar görülebilir. Metadon ve serotonerjik ilaçların (örneğin SSRI'lar, SIOSSiN, triptanlar, TCA), lityum, sarı kantaron, IMAO, metadon metabolizmasını etkileyen ilaçların (örneğin CYP2D6 ve 3A4 inhibitörleri) eş zamanlı kullanımı ile potansiyel olarak ölümcül bir komplikasyon olan serotonin sendromu ortaya çıkabilir. Metadon, çeşitli sınıflardan antiaritmik ilaçlar, bazı nöroleptikler ve trisiklik antidepresanlar, kalsiyum kanal blokerleri gibi aritmi indükleyici ilaçlarla birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır. QT aralığını artırabilecek elektrolit bozukluklarına (hiponatremi, hipokalemi) neden olabilecek ilaçlarla eş zamanlı olarak metadon reçete edilirken de dikkatli olunması tavsiye edilir: bu tür ilaçlar arasında diüretikler, laksatifler ve nadir durumlarda mineralokortikoid hormonlar bulunur. Sigara içmek metadonun etkilerini zayıflatabilir.
Düşük riskli veya etkilerin artmadığı durumlar: mantarlar, LSD, DMT, meskalin, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, kafein. Metadon esrarla birlikte kullanıldığında etkilerin artmasıyla birlikte düşük risk.
Düşük risk veya yüksek risk: PСP, N20, amfetaminler ve diğer psikostimülanlar (kokain dahil) MAOI, greyfurt.
Yüksek risk veya aşırı yüksek risk: ketamin, MXE, DXM, alkol, GHB/GBL, tramadol, benzodiazepinler, 5-htp, SNRI, kokain.
Metadon etkileri, morfin ile antagonizmasına benzer şekilde, pA2 göstergesi olan nalokson ile tersine çevrilebilir. Bağımlılık ve tolerans. Diğer opioidlerde olduğu gibi, tekrarlanan metadon alımıyla tolerans ve fiziksel bağımlılık gelişebilir ve psikolojik bağımlılığa neden olabilir. Fiziksel bağımlılık ve tolerans, opioid reseptörlerinin kronik opioid etkilerine nöroadaptasyonunu yansıtır ve kötüye kullanım veya bağımlılıktan farklıdır. Fiziksel bağımlılığın yanı sıra tolerans da opioid alımının birden fazla kez gerçekleşmesiyle gelişebilir ve bunlar bağımlılık veya madde kötüye kullanımının kanıtı değildir. Uzun süreli tedavi gören hastalar, ağrının giderilmesi için artık gerekli olmadığında ilacın verilmesini kademeli olarak azaltmalıdır. Tedavinin aniden kesilmesi veya opioid antagonistlerinin alımından sonra yoksunluk belirtileri ortaya çıkabilir. Opioid analgetiğin aniden kesilmesiyle ilişkili semptomlardan bazıları şunlardır: vücut ağrısı, ishal, tüylerin diken diken olması, iştahsızlık, bulantı, sinirlilik veya endişe, huzursuzluk, burun akıntısı, hapşırma, titreme veya titreme, mide krampları, taşikardi, uyku sorunları, terlemede olağandışı bir artış, hızlı kalp atışı, açıklanamayan ateş, halsizlik ve esneme.
Kullanım yöntemleri ve dozları.
Kural olarak, metadonun eğlence amaçlı kullanımı oral veya intravenöz uygulama ile gerçekleştirilir. Bazen metadon kristalleri toz haline getirilir ve intranazal olarak uygulanır. Ağızdan kullanım durumunda, minimum doz 5-15 mg ile başlanması ve kullanım aralığının 4-6 saatten az olmaması önerilir. Bu gereklidir, çünkü biyoyararlanım göz önüne alındığında, klinik etkilerin gelişme hızı bu uygulama şekli ile oldukça yavaştır, ancak etkiler uzun sürelidir. Sistemik oral kullanımda doz günde 70 mg'ı geçmemelidir. Orta oral doz 10-20 mg, yüksek ve potansiyel olarak tehlikeli doz ise tek kullanımda 20 mg'dan fazladır. İntravenöz uygulama durumunda, metadonun yalnızca eczanelerde resmi olarak satılan laboratuvar yapımı solüsyonların kullanılması önerilir. Kural olarak, bu metadon solüsyonlarının konsantrasyonu 5 mg/ml veya 10 mg/ml'dir. Eğer ilk kez kullanıyorsanız 5 mg/ml konsantrasyonda 0,5 ml'den fazla kullanmanız önerilmez.
Metadonun diğer maddelerle etkileşimleri.
Metadon ve herhangi bir sitokrom P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 veya 2D6 inhibitörünün eş zamanlı kullanımı plazmadaki metadon konsantrasyonunda artışa neden olabilir. Bu durum hayatı tehdit eden solunum depresyonuna yol açabilir. Ayrıca, sitokrom P450 indükleyicileri 3A4, 2B6, 2C19 veya 2C9'un kullanımının kesilmesi de kan plazmasındaki metadon konsantrasyonunda artışa yol açabilir. Hastaların durumu solunum depresyonu ve sedatif etki belirtileri açısından dikkatle izlenmelidir. Metadon konsantrasyonundaki artışı içeren herhangi bir değişiklik meydana geldiğinde ilaç dozajının azaltılması ihtiyacı göz önünde bulundurulmalıdır. Bu nedenle, bazı antidepresanlarla (özellikle amitriptilin) birlikte metadon alan hastalarda sedasyon ve solunum depresyonu oluşabilir. CYP3A4'ün güçlü inhibitörleri olan metadon ve makrolid antibiyotikler (örneğin eritromisin) veya azol antifungal ilaçlar (örneğin ketokonazol) tedavi için birlikte kullanıldığında serumdaki metadon konsantrasyonu artabilir.
Ayrıca, metadon fluoksetin, sertralin veya diğer SSRI antidepresanları ile birlikte kullanıldığında da aynı etkiler ortaya çıkar. Metadonun sitokrom P450 3A4 indükleyicileri (rifampisin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, sarı kantaron gibi) ile eş zamanlı kullanımı kan plazmasındaki metadon konsantrasyonunda azalmaya ve yoksunluk sendromu semptomlarına yol açabilir. HIV tedavisinde kullanılan bazı ilaçlar (nevirapin, efavirenz ve bazı proteaz inhibitörleri, özellikle artan küçük bir ritonavir dozu ile birlikte) da metadon metabolizmasını artırarak yoksunluk sendromu semptomlarına neden olur.
Askorbik asit gibi idrar asitleştiriciler kan plazmasındaki metadon seviyesini azaltır ve sodyum bikarbonat (kabartma tozu) gibi idrar alkalileştiriciler metadon seviyesini artırır. Metadon desipramin veya diğer trisiklik antidepresanlarla birlikte kullanıldığında, kan plazmasındaki trisiklik antidepresan konsantrasyonu artar. Metadonun diğer opioid analjezikler, genel anestezikler, fenotiyazinler, sakinleştiriciler, yatıştırıcılar ve hipnotikler, alkollü içecekler dahil olmak üzere diğer MSS depresanları ile eş zamanlı kullanımı güçlü bir yatıştırıcı etkiye, solunum depresyonuna, komaya ve ölüme yol açabilir. Yasadışı metadon kullanımına bağlı ölüm oranı genellikle metadon ve benzodiazepinlerin eş zamanlı kötüye kullanımından kaynaklanmaktadır.
Siklizin veya diğer sedatif antihistaminiklerle birlikte kullanıldığında halüsinasyonlar görülebilir. Metadon ve serotonerjik ilaçların (örneğin SSRI'lar, SIOSSiN, triptanlar, TCA), lityum, sarı kantaron, IMAO, metadon metabolizmasını etkileyen ilaçların (örneğin CYP2D6 ve 3A4 inhibitörleri) eş zamanlı kullanımı ile potansiyel olarak ölümcül bir komplikasyon olan serotonin sendromu ortaya çıkabilir. Metadon, çeşitli sınıflardan antiaritmik ilaçlar, bazı nöroleptikler ve trisiklik antidepresanlar, kalsiyum kanal blokerleri gibi aritmi indükleyici ilaçlarla birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır. QT aralığını artırabilecek elektrolit bozukluklarına (hiponatremi, hipokalemi) neden olabilecek ilaçlarla eş zamanlı olarak metadon reçete edilirken de dikkatli olunması tavsiye edilir: bu tür ilaçlar arasında diüretikler, laksatifler ve nadir durumlarda mineralokortikoid hormonlar bulunur. Sigara içmek metadonun etkilerini zayıflatabilir.
Düşük riskli veya etkilerin artmadığı durumlar: mantarlar, LSD, DMT, meskalin, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, kafein. Metadon esrarla birlikte kullanıldığında etkilerin artmasıyla birlikte düşük risk.
Düşük risk veya yüksek risk: PСP, N20, amfetaminler ve diğer psikostimülanlar (kokain dahil) MAOI, greyfurt.
Yüksek risk veya aşırı yüksek risk: ketamin, MXE, DXM, alkol, GHB/GBL, tramadol, benzodiazepinler, 5-htp, SNRI, kokain.
Last edited by a moderator:
