JWH-018 (Naphthalene-1-yl(1-pentyl-1H-indol-3-yl)methanone)- CB1'in tam agonisti ve CB2-reseptörlerinin kısmi agonisti olan naftalenoid sınıfının sentetik bir kannabinoididir. THC ile benzer etki mekanizmasına sahiptir, ancak aşağıda bahsedilecek olan bazı yönlerden farklıdır. Bu bileşik, vücutta doğal olarak üretilen endokannabinoidlerin etkilerini taklit eder. Örneğin, sinir sinyallerinin iletimini değiştiren biyolojik olarak aktif 2-AG ve АЕА'yı taklit eder. Anestezik etkisinin altında bu yatar. Bileşik aşağıdaki karışımlarda bulunabilir: 'Atomic Bomb', 'Dragon', 'Monkees Go Bananas', 'Rockstar', 'Spike 99', 'Ultra' ve 'Wasted'. Bazen bileşik AM-678 olarak adlandırılır. K2 ürünlerinde bulunan ve ABD'de ele geçirilen ilk aminoalkaloidlerden biridir. 1-Pentyl-3-(1-naphthoyl) indol, DEA Schedule I kontrollü bir maddedir. Bu bileşik 1995 yılında John W. Huffman (JWH ismi baş harflerinden gelmektedir) tarafından sentezlenmiştir. Clemson Üniversitesi'nde organik kimya profesörü olan Huffman, beyindeki kannabinoid reseptörleriyle etkileşimlerini incelemek amacıyla meslektaşlarıyla birlikte THC'nin 470 analog ve metabolitinin sentez süreci üzerinde çalışmıştır. Huffman JWH-018'i iyi tanıyor. "Bu maddeyi 1995 yılında yapmıştık" diyor. "Çok yetenekli bir postdoc'un gözetiminde çalışan bir lisans öğrencim vardı ve bu yaptığımız şeylerden sadece biriydi." Araştırmaları 1998 yılında Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics dergisinde yayımlandı (1998, 285, 995). Aralık 2008'de Huffman, tamamen bilimsel bir araştırmanın nasıl kötüye kullanılabileceğini ortaya koyan bir e-posta aldı. Alman bir blog yazarından gelen e-posta, Huffman'ı internet üzerinden marihuanaya yasal bir alternatif olarak satılan birkaç bitkisel karışımın içeriğinde JWN-018'in bulunduğu konusunda uyarıyordu. Huffman, JWH-018'in serideki diğer tüm bileşikler arasında popüler olmasının nedenini "üretiminin basit olması ve güçlü etkilere sahip olması" olarak değerlendiriyor. Bu bitkisel ürünlerin hepsinde bulunan diğer bileşiklerin JWH-018'den daha etkili olduğunu söylüyor. Örneğin bunlardan biri HU-210'dur. İlk olarak Kudüs İbrani Üniversitesi'nden araştırmacılar tarafından sentezlenen 1-dimetilgeptil-11-hidroksi-∆-8-tetrahidrokanabinol adı altında bir bileşiktir. JWH-018'in moleküler formülü C24H23NO, moleküler ağırlığı 341.45 g/mol, log Kow = 6.90'dır. Kokusuzdur, beyaz renkli toz kıvamındadır. Suda çözünürlüğü 25 °C'de 4,31X10-3 mg/L, 25 °C'de 4,08X10-10 mm Hg'dir. 54-60 °С erime noktasına sahiptir. C-3 pozisyonunda bir naftenik motif ile yer değiştirdiğinden ve aromatik indol sistemi önemli bir aktiviteye katkıda bulunmadığından, maddenin nispeten inert olduğu düşünülmektedir. Analitik laboratuvar tanımlama yöntemleri, JWH-018, JWH-073 ve JWH-250'nin kantitatif tayini ve JWH-019'un tam kanda kalitatif tanımlanması için hassas ve spesifik bir yöntem çalışmak üzere geliştirilmiştir. Doğrusal aralık tüm kantitatif analitler için 0.1-20 mikrogram/l'dir.
Farmakokinetik ve Farmakodinamik.
JWH-018, CYP450 enzimleri tarafından metabolize edilir. Mikrozomal insan karaciğer enzimleri ve rekombinant insan proteini kullanılarak, madde oksidasyonunun ana enzimlerinin CYP2C9 ve CYP1A2 olduğu belirlenmiştir. Aynı zamanda, CYP2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4'ün metabolizmaya nispeten küçük bir katkısı vardır. Ana metabolitler JWH-018 N-(3-OH-pentil), JWH-018 N-(4-OH-pentil), JWH-018 N-(5-OH-pentil), JWH-018 pentanoik asittir, JWH-018 (5-OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol), JWH-073 N-(3-OH-butil), JWH-073 N-(4-OH-butil), JWH-073 bütanoik asit ve JWH-073 (6-OH-indol). HLM üzerinde inkübasyon sırasında aşağıdaki metabolitler tespit edilmiştir: JWH-018 N-(4-OH-pentil) (%21), JWH-018 N-(5- OH-pentil) (%18), JWH-018 (6-OH-indol) (%36) ve JWH-018 (5-OH-indol) (%19) JWH-018 N-(4- OH-pentil) ve JWH-018 N-(5-OH-pentil) durumunda, reaksiyonlar Michaelis Menten kinetiğine uymaktadır. Ayrıca, (3-(3-(1-naftoyl)-1H-indol-1-il) propanoik asit bir biyobelirteç olarak kullanılabilir. Hemen hemen tüm metabolitler UDP-glukuronosiltransferaz (esas olarak hepatik UGT1A1, UGT1A9 ve UGT2B7) tarafından glukuronidler şeklinde idrarla atılır. JWH-018'in oksidatif metabolizmasının bir sonucu olarak, JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) ve JWH-018 (u-1)-OH(R) dahil olmak üzere CBR'ler açısından biyolojik aktiviteyi koruyan bazı metabolitler oluşur. Bu enzimlerin genetik polimorfizmleri belirli toksisite dereceleri ve yan etki riski ile ilişkilidir. İki varyantın en yaygın fenotipler olduğu düşünülmektedir, bunlar CYP2C9*2 (144. kalıntıda arginin yerine bir sistein) ve CYP2C9*3'tür (359. kalıntıda izolösin yerine bir lösin). Her ikisi de enzimatik aktiviteyi azaltır. Bu sitokrom haplotiplerinin bu tür varyantlarını taşıyan kişilerin JWH-018 toksisitesine diğer genotiplere sahip kişilerden daha duyarlı olması mümkündür. Dolayısıyla, CYP2C9 tarafından katabolize edilen oksidatif metabolizmadaki genetik değişkenlik, JWH-018 kullanıcılarında kaydedilen toksik etkilerin nedeni olabilir.
Monohidroksillenmiş metabolitler CB2r'ye Ki 23 nM (М1'e yüksek afinite) ile 115 nM (М2'ye orta afinite) arasında bağlanır. Bu bileşiklerin СВ2r'ye afinite sıralaması aşağıdaki gibidir: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. JWH-018'in monohidroksillenmiş metabolitleri, CHO-hCB2 membranlarında G-proteinleri aktivasyonu yoluyla CB2R'lerin kısmi ve tam agonistleri olarak hareket eder. JWH-018 metabolitleri tarafından AC aktivitesi inhibisyonunun maksimum etkinliği değişkendir. Dolayısıyla, CB1r/CB2r'nin tam agonisti CP-55,940 (%67,3 ± 3,5) ile karşılaştırıldığında, maddenin М1, М2 ve М5 dışındaki tüm metabolitleri eşdeğer düzeyde AC aktivitesi inhibisyonuna neden olmaktadır. JWH-018 (u)-OH metaboliti için Vmax değeri CYP2C9*2 varyantı için WT enzimininkinden iki kat daha yüksektir (sırasıyla 101,9 ± 3,24 ve 52,58 ± 3,29 pmol/dak/nmol), CYP2C9*3 varyantı için Vmax değeri ise önemli ölçüde daha düşüktür - 6,02±0,31. Aynı eğilim JWH-018 (u-1)-OH(S) ve (R) metabolitleri için de gözlenmektedir, dolayısıyla S-formu için Vmax değerleri CYP2C9*1 için 14,61 pmol/dak/nmol, CYP2C9*2 için 26,62 ve CYP2C9*3 için 2,75'tir. CYP2C9*1 varyantı için JWH-018 (u)-OH metaboliti için Km değerleri ikinci varyanttan 2 kat daha yüksektir (0,90'a karşı 0,21 nM). Glukoronik asit omegahidroksil metabolitinin CB1-reseptörlerine afinitesini koruduğunu, ancak nötr bir agonist olarak hareket ettiğini belirtmek ilginçtir. Bu konjugat esas olarak idrarda tespit edilebilir. Kronik olarak THC kullanan kişilerde tolerans ve çapraz tolerans gözlenir. Buna СВ1-reseptörlerinin duyarsızlaşması ve aşağı regülasyonu neden olabilir. İnsan tükürüğündeki metabolitlerin incelenmesine gelince, konsantrasyon-zaman eğrileri, inhalasyondan sonraki ilk örnekte tespit edilen 2-2036 ng/ml aralığındaki maksimum konsantrasyonlarla karakterize edilir, ardından çok dik bir düşüş izler ve inhalasyondan iki saat sonrasına kadar üstel bir eliminasyon aşamasına dönüşür. Medyan yarı ömrü 1,69 saat olan eliminasyon sürecinde, eğri altı saat içinde LLOQ 0,025 ng/ml değerlerine düşer.
JWH-018, kanabinoid reseptörlerine, THC'ninkine kıyasla IC50 9.0 nM - birinci tipe, 2.94 - ikinci tip kanabinoid reseptörlerine, 40.7 ve 36.4 nM (sırasıyla 1. ve 2. reseptör tipleri için) değerlerinde nispeten yüksek bağlanma afinitesine sahiptir. Biyolojik etkilere gelince, [35S] guanozin-5'-O-(3-tiyo)-trifosfat bağlanmasının in vitro analizi sırasında, bileşik agonistik özellikler göstermiştir. JWH-018, CB1-reseptörlerini ifade eden hücre hatlarında, forskolin tarafından ЕС50 14.7'de uyarılan cAMP birikiminin inhibisyonuna ve %79'da maksimum inhibisyona neden olur. Hücrelerdeki değeri EC50 5.31±0.4 nM'dir. Bu verilere ve klinik gözlemlere dayanarak, JWH-018'in sedasyon, bilişsel işlev bozukluğu, taşikardi, postural hipotansiyon, ağız kuruluğu, ataksi, immünosupresyon ve psikotropik etkiler dahil olmak üzere bir CB-1 agonistinin tipik etkilerini gösterdiği varsayılabilir. THC'den belirgin bir farkı, CB1 reseptörüne olan afiniteyi uzun süre koruyan aktif metabolitlerin oluşmasıdır: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentil) > JWH-018 N-(5- OH-pentil) > JWH-018 (5-OH-indol) = THC = JWH-018 (6-OH-indol) = JWH-018 N-(5-OH-pentil) > JWH-073 N-(4-OH-bütil)>JWH-018 pentanoik asit. Ayrıca, aşağıdaki metabolitler CB1'e tam agonistik bağlanmaya sahiptir: JWH-018, JWH-018 (5- OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol) ve JWH-018 N-(5-OH-pentil) için [35S]GTPγS bağlanma deneyleri ve JWH-073 (6-OH-indol) ve JWH-073 N-(4-OH-butil) için kısmi agonist aktivite. Glukuronidlenmiş metabolit JWH-018 - (5-OH-pentil) СВ1-reseptörüne afinitesini korumaktadır (Ki: 922 nM), ancak bugüne kadar bu metabolitin in vivo farmakolojik etkileri antagonize edip edemeyeceğini kanıtlayan objektif deneysel veriler bulunmamaktadır. CB1 reseptörüne afinitenin korunmasına benzer şekilde, JWH-018 metabolitleri de bağlanma afinitesinin göreceli sıralamasıyla СВ2 reseptörüne bağlanır -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butil) > JWH-018 N-(5-OH-pentil) > JWH-018 (6- OH-indol) > JWH-018 N-(4-OH-pentil) > JWH-073 N-(4-OH-bütil) > JWH-073 (6- OH indol) >> JWH-018 pentanoik asit ve JWH-073 bütanoik asit.
35S]GTPγS'nin bağlanma analizi ve dahili aktiviteyi ölçmek için adenilat siklaz analizi ile JWH-018'in СВ2 reseptörleri üzerinde tam agonistik aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir. Dolayısıyla, eşdeğer bir adenilik aktivite seviyesine ulaşmak için, daha az sayıda reseptörün dahil olması gerekir. CB2 reseptörleri esas olarak farklı bağışıklık hücrelerinde ifade edildiğinden, maddenin alımı bağışıklık fonksiyonunu modüle edebilir ve bu da bağışıklığın baskılanmasına neden olur. JWH-018'in 12-O-tetradekanoilphorbol-13-asetat (TPA) kaynaklı enflamasyon ve karsinogenez üzerindeki etkileri üzerine yapılan çalışmalar, JWH-018'in indometasine kıyasla anti-enflamatuar aktivitesini kanıtlamıştır. Ayrıca, JWH-018 fare deri karsinogenez modelinde ТРА'nın etkisiyle indüklenen tümörlerin gelişimini baskılamaktadır. Atwood'un JWH-018'in kültürlenmiş otaptik hipokampal nöronlarda glutamaterjik nörotransmisyon ve ERK1/2 mitojen aktive protein kinaz (MAPK) aktivasyonu ve ayrıca CB1-reseptör internalizasyonu üzerindeki etkisi üzerine yaptığı çalışmalarda, JWH-018'in konsantrasyona ve CB1 reseptörüne bağlı olarak uyarıcı postsinaptik potansiyelleri inhibe ettiği ortaya çıkmıştır (IC50=14.9 nM'de). Ayrıca MARK'ın fosforilasyonunu artırmış ve reseptörlerin hızlı bir şekilde içselleştirilmesine neden olmuştur, bu da JWH-018'in tipik etkilerinin CB1-reseptör aktivasyonu ile ilişkili olduğunu göstermektedir.
Rominger'in raporlarında dopamin D2/3 reseptörlerinde kısa süreli değişiklikler (JWH-018'e bağlı akut toksisite sırasında) tanımlanmıştır. Bu, JWH-018 kullanımının dopaminerjik sistemde belirgin değişikliklere neden olduğunu ve toksisite durumunda tedavinin düzeltilmesi için ek farmakolojik müdahale gerektirdiğini göstermektedir. Fareler üzerinde yapılan çalışmalarda, %3,6 JWH-018 içeren 200 mg bitkisel karışımın dumanının solunmasından sonra aşağıdaki semptomlar kaydedilmiştir: hipotermi (aynı THC dozuna kıyasla önemli ölçüde daha belirgindi) hayvanlar ayrıca hipomotor aktivite, antinosisepsiyon, katalepsi, pitoz, hiperreflektif reaksiyonlar ve Straub kuyruğu göstermiştir. Joshua S. Elmore tarafından yapılan deneylerin verilerine göre, JWH-018 СВ1 reseptör yoğunluğunda azalmaya ve duyarsızlaşmaya neden olmaktadır ki bu da yüksek tolerans potansiyeline işaret etmektedir. Ayrıca 5-HT1A reseptörlerinin duyarlılığında bir artış olmuş ve 5-HT2A reseptörlerinin duyarlılığında önemli bir değişiklik olmamıştır. JWH-018'in maddenin orta dozuna (yaklaşık 5,39 mg) bağlı zehirlenme üzerindeki etkisi üzerine yapılan son çalışmada, aşağıdaki yan etkiler ortaya çıkmıştır: karın ağrısı, mide bulantısı, baş ağrısı, yorgunluk, paranoya ve ayrıca duyarsızlaşma, derealizasyon, hafif amnezi, artan dissosiyasyon. Deneye katılanların her biri, THC'ninkine benzer, ancak daha belirgin bilinç değişikliği ve istenmeyen etkilerle birlikte orta veya hafif etkiler hissetmiştir. Zirve konsantrasyon 8,00 ng/mL (SD = 2,81, min-maks: 1,07-22,45) olup uygulamadan 5 dakika sonra ulaşılmıştır. JWH-018 ve THC arasında doğrudan bir karşılaştırma hakkında güvenilir sonuçlar çıkarmak için istatistiksel değerlendirmelere ihtiyaç duyulmasına rağmen, bu veriler JWH-018'i takiben dissosiyatif etkilerin daha belirgin olduğunu göstermektedir. Sentetik kannabinoidler güçlü ve tam CB1 agonistleri oldukları için daha güçlü ve daha sık psikotik etkiler üretirler. Öte yandan THC kısmi bir agonisttir. Şu anda üzerinde çalışılan SC, JWH-018, CB1 reseptörü için doğal kenevirdeki THC'den beş kat daha fazla bir afiniteye sahiptir. Bu nedenle, psikotomimetik etkilerinin doğal esrardan daha güçlü olması şaşırtıcı değildir. Psikotomimetik semptomlar özellikle psikoz geliştirme riski taşıyan kişiler için endişe vericidir. Uchiyama tarafından yapılan çalışma sonucunda, JWH-018 EEG'nin gücünü neredeyse 4 kat artırmış, ancak parametrelerinin aktivitesini azaltmıştır. 10 mg/kg dozunda sıçanlar ölmüştür. Koller'in çalışmalarında düşük dozlarda akut genotoksisite ve östrojenik aktivite tespit edilmemiştir. Bununla birlikte, JWH-018'in antiöstrojenik özellikleri THC'ninkinden yaklaşık 10 kat daha güçlüydü. JWH-018, MCF-7 ve TR146 hücreleri üzerinde en yüksek konsantrasyonda (100 μM) sitotoksisite göstermektedir. Tomiyama ve Funada çalışmalarında JWH-018'in ön beynin birincil sinir hücreleri üzerinde konsantrasyona bağlı olarak sitotoksisite gösterdiğini kaydetmişlerdir. Metabolizmanın ilk aşamasının metaboliti N-3-hidroksipentil, böyle bir sitotoksisite göstermeyen JWH-018'in aksine, insan embriyonik böbrek (HEK283T) ve insan nöroblastoma (SH-SY5Y) hücre hatları için toksikti. Yayınlanan verilere göre, JWH-018'in postmortem kandaki konsantrasyonunun 5-150 ng/mL olduğu bildirilmiştir. Yiğit Sezer tarafından yapılan çalışmalarda, JWH-018'in esas olarak oksidatif strese bağlı olarak kanıtlanmış genotoksisite ve nörotoksisiteye neden olduğu kanıtlanmıştır. Ren-shi Li tarafından yapılan çalışmalarda, 1 mg/kg JWH-018 uygulanan farelerin hipokampüsünde АЕА ve 2-АG seviyelerinde kontrol gruplarına kıyasla önemli bir artış olmuştur. Bu artış, СВ1-reseptör antagonisti olan АМ-261'in uygulanmasıyla engellenmiştir. Endokannabinoid seviyelerindeki artış hidrolaz depresyonunun (FAAH ve MAGL) sonucuydu. Buna ek olarak, bilişsel işlevlerin bozulması sinaptik iletimin ve hafızayı düzenleyen diğer mekanizmaların inhibisyonu ile kanıtlanmıştır. JWH-018, nöronların farklılaşması ve büyümesi de dahil olmak üzere aracılı hücresel olaylar için gerekli olan uyarıcı ve inhibitör sinaptik iletimin önemli bir modülatörü olan BDNF ifadesini bozmuştur.
Klinik etkiler, dozlar ve kullanım yöntemleri.
Arzu edilen olumlu etkiler şunları içerir: THC'ye benzer şekilde bilişsel öfori ve empati; düşük dozlarda - uyarıcı etki, orta ve yüksek dozlarda - belirgin sedasyon ve kas zayıflığı; ruh halinin iyileştirilmesi, kavramsal düşünme - düşük dozlarda; anestezik etki orta dozda ve daha yüksek dozlarda ortaya çıkar, hoş dokunsal hisler olasılığı vardır, ancak dozun artmasıyla, yüzey dokunsal hassasiyetinde bir azalma ile kendini gösteren antinosisepsiyon vardır; iştah artışı THC'ye kıyasla daha az belirgindir; "Hissedilen yerçekimindeki değişiklikler" etkileri; renklerin değişimi, "renklerin oyunu", "statik nesnelerin geometrisindeki değişiklikler", dinamik nesnelerin hızlanması veya yavaşlaması, görme keskinliği ve parlaklığın azalması, işitsel halüsinasyonların ortaya çıkması, görüntülerin bozulması ile tanımlanan çeşitli nitelikteki yanılsamaların ortaya çıkması. JWH-018'in istenmeyen olumsuz etkileri şunları içerir: doza bağlı olarak motor becerilerde, koordinasyonda ve zaman ve mekanda oryantasyonda bozulma; konvülsif sendromun başlamasıyla birlikte konvülsif eşikte artış ve etki doza bağlıdır; düşük veya orta dozlarda kalp atış hızında artış, kan basıncında artış, yüksek ve aşırı yüksek dozlarda kan basıncında paradoksal düşüş ve bilinç kaybı ve kardiyak aritmilerle birlikte ortostatik hipotansiyon; aşırı yüksek dozlarda derin sersemliğe kadar bilinç bozukluğu ile birlikte belirgin halüsinasyonlar; anksiyete ve paranoya, kişinin psikotipine, ilgili reseptörlerin yoğunluğuna, toleransın varlığına ve diğer ağırlıklı olarak moleküler faktörlere bağlı olarak düşük dozlarda bile gelişme eğilimindedir; düşük dozlarda bile panik ataklar, ancak yüksek dozlarda bilinç bozukluğu ve bilişsel kalıpların merkezi sinir sisteminin diğer bölgelerine geçmesi nedeniyle panik ataklar meydana gelmez; geçici depersonalizasyon/derealizasyon sendromunun ortaya çıkması; yüksek dozlarda belirgin halüsinasyonlar.
Ruhsal bozukluğu olan kişiler tarafından kullanılması kesinlikle tavsiye edilmez. Bağımlılık potansiyeline gelince, bu maddeye zihinsel bağımlılık sadece uzun süreli çoklu kullanımda ortaya çıkar. Yoksunluk sendromunun ortaya çıkma riskine ilişkin veriler mevcuttur; bu sendrom temel olarak duygu durum bozukluğu, ekstremitelerde titreme, anksiyete, subdepresif durum, kalp atış hızında spontan artış ve panik atak ile karakterize edilir. Yukarıdaki semptomlar, farmakolojik tedavi olmaksızın 2-3 aylık yoksunluk süresi içinde düzleşir. Kural olarak, bu madde sigara karışımları ile uygulanır. Özel laboratuvar testleri olmadan bir dizi bitki materyalindeki maddenin dozunu belirlemenin imkansız olduğu gerçeği göz önüne alındığında, minimum dozlarla başlanması tavsiye edilir. Etkilerin başlangıcı ile ilişkili olan başlangıç dozu 20-40 μg/kg, orta doz 40 ila 80 μg/kg, yüksek ve aşırı yüksek doz 80 ila 120 μg/kg arasında değişir, yüksek yan etki riski (ölümcül sonuç dahil), vücudun fiziksel ve zihinsel durumu üzerinde kontrol kaybı göz önüne alındığında, yüksek dozların kullanılması kategorik olarak önerilmez. İnhalasyon yoluyla uygulandığında, etkilerin ortaya çıkması 5-10 dakika sonra gerçekleşir ve süreleri 1-3 saattir. Doza bağlı olarak, post-etkiler 10 saate kadar kalabilir. Ağızdan uygulandığında (örneğin jelatin kapsüller yoluyla), etkilerin başlama süresi 10 ila 30 dakika arasında değişir, birçok faktöre ve metabolizmaya bağlı olarak uzun süre (yaklaşık 5 saat) sürebilir. Ciddi yan etkilere veya geri dönüşü olmayan fiziksel/zihinsel hasara neden olabilen en tehlikeli ilaç kombinasyonları: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, amfetaminler, kokain, aMT, DMT, DOx, LSD, meskalin, mantarlar, 25-x-NBOMe. Son araştırmalara göre, JWH-018'in tek kullanımında tolerans gelişmemektedir. Uzun süreli kullanım durumunda (haftada en az 2 kez sıklıkta 3 aydan fazla) hafif tolerans gelişir, bu nedenle eşdeğer klinik etkiler elde etmek için dozda başlangıç dozunun %5-10'undan fazla olmayan bir artış gerekir.
Farmakokinetik ve Farmakodinamik.
JWH-018, CYP450 enzimleri tarafından metabolize edilir. Mikrozomal insan karaciğer enzimleri ve rekombinant insan proteini kullanılarak, madde oksidasyonunun ana enzimlerinin CYP2C9 ve CYP1A2 olduğu belirlenmiştir. Aynı zamanda, CYP2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4'ün metabolizmaya nispeten küçük bir katkısı vardır. Ana metabolitler JWH-018 N-(3-OH-pentil), JWH-018 N-(4-OH-pentil), JWH-018 N-(5-OH-pentil), JWH-018 pentanoik asittir, JWH-018 (5-OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol), JWH-073 N-(3-OH-butil), JWH-073 N-(4-OH-butil), JWH-073 bütanoik asit ve JWH-073 (6-OH-indol). HLM üzerinde inkübasyon sırasında aşağıdaki metabolitler tespit edilmiştir: JWH-018 N-(4-OH-pentil) (%21), JWH-018 N-(5- OH-pentil) (%18), JWH-018 (6-OH-indol) (%36) ve JWH-018 (5-OH-indol) (%19) JWH-018 N-(4- OH-pentil) ve JWH-018 N-(5-OH-pentil) durumunda, reaksiyonlar Michaelis Menten kinetiğine uymaktadır. Ayrıca, (3-(3-(1-naftoyl)-1H-indol-1-il) propanoik asit bir biyobelirteç olarak kullanılabilir. Hemen hemen tüm metabolitler UDP-glukuronosiltransferaz (esas olarak hepatik UGT1A1, UGT1A9 ve UGT2B7) tarafından glukuronidler şeklinde idrarla atılır. JWH-018'in oksidatif metabolizmasının bir sonucu olarak, JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) ve JWH-018 (u-1)-OH(R) dahil olmak üzere CBR'ler açısından biyolojik aktiviteyi koruyan bazı metabolitler oluşur. Bu enzimlerin genetik polimorfizmleri belirli toksisite dereceleri ve yan etki riski ile ilişkilidir. İki varyantın en yaygın fenotipler olduğu düşünülmektedir, bunlar CYP2C9*2 (144. kalıntıda arginin yerine bir sistein) ve CYP2C9*3'tür (359. kalıntıda izolösin yerine bir lösin). Her ikisi de enzimatik aktiviteyi azaltır. Bu sitokrom haplotiplerinin bu tür varyantlarını taşıyan kişilerin JWH-018 toksisitesine diğer genotiplere sahip kişilerden daha duyarlı olması mümkündür. Dolayısıyla, CYP2C9 tarafından katabolize edilen oksidatif metabolizmadaki genetik değişkenlik, JWH-018 kullanıcılarında kaydedilen toksik etkilerin nedeni olabilir.
Monohidroksillenmiş metabolitler CB2r'ye Ki 23 nM (М1'e yüksek afinite) ile 115 nM (М2'ye orta afinite) arasında bağlanır. Bu bileşiklerin СВ2r'ye afinite sıralaması aşağıdaki gibidir: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. JWH-018'in monohidroksillenmiş metabolitleri, CHO-hCB2 membranlarında G-proteinleri aktivasyonu yoluyla CB2R'lerin kısmi ve tam agonistleri olarak hareket eder. JWH-018 metabolitleri tarafından AC aktivitesi inhibisyonunun maksimum etkinliği değişkendir. Dolayısıyla, CB1r/CB2r'nin tam agonisti CP-55,940 (%67,3 ± 3,5) ile karşılaştırıldığında, maddenin М1, М2 ve М5 dışındaki tüm metabolitleri eşdeğer düzeyde AC aktivitesi inhibisyonuna neden olmaktadır. JWH-018 (u)-OH metaboliti için Vmax değeri CYP2C9*2 varyantı için WT enzimininkinden iki kat daha yüksektir (sırasıyla 101,9 ± 3,24 ve 52,58 ± 3,29 pmol/dak/nmol), CYP2C9*3 varyantı için Vmax değeri ise önemli ölçüde daha düşüktür - 6,02±0,31. Aynı eğilim JWH-018 (u-1)-OH(S) ve (R) metabolitleri için de gözlenmektedir, dolayısıyla S-formu için Vmax değerleri CYP2C9*1 için 14,61 pmol/dak/nmol, CYP2C9*2 için 26,62 ve CYP2C9*3 için 2,75'tir. CYP2C9*1 varyantı için JWH-018 (u)-OH metaboliti için Km değerleri ikinci varyanttan 2 kat daha yüksektir (0,90'a karşı 0,21 nM). Glukoronik asit omegahidroksil metabolitinin CB1-reseptörlerine afinitesini koruduğunu, ancak nötr bir agonist olarak hareket ettiğini belirtmek ilginçtir. Bu konjugat esas olarak idrarda tespit edilebilir. Kronik olarak THC kullanan kişilerde tolerans ve çapraz tolerans gözlenir. Buna СВ1-reseptörlerinin duyarsızlaşması ve aşağı regülasyonu neden olabilir. İnsan tükürüğündeki metabolitlerin incelenmesine gelince, konsantrasyon-zaman eğrileri, inhalasyondan sonraki ilk örnekte tespit edilen 2-2036 ng/ml aralığındaki maksimum konsantrasyonlarla karakterize edilir, ardından çok dik bir düşüş izler ve inhalasyondan iki saat sonrasına kadar üstel bir eliminasyon aşamasına dönüşür. Medyan yarı ömrü 1,69 saat olan eliminasyon sürecinde, eğri altı saat içinde LLOQ 0,025 ng/ml değerlerine düşer.
JWH-018, kanabinoid reseptörlerine, THC'ninkine kıyasla IC50 9.0 nM - birinci tipe, 2.94 - ikinci tip kanabinoid reseptörlerine, 40.7 ve 36.4 nM (sırasıyla 1. ve 2. reseptör tipleri için) değerlerinde nispeten yüksek bağlanma afinitesine sahiptir. Biyolojik etkilere gelince, [35S] guanozin-5'-O-(3-tiyo)-trifosfat bağlanmasının in vitro analizi sırasında, bileşik agonistik özellikler göstermiştir. JWH-018, CB1-reseptörlerini ifade eden hücre hatlarında, forskolin tarafından ЕС50 14.7'de uyarılan cAMP birikiminin inhibisyonuna ve %79'da maksimum inhibisyona neden olur. Hücrelerdeki değeri EC50 5.31±0.4 nM'dir. Bu verilere ve klinik gözlemlere dayanarak, JWH-018'in sedasyon, bilişsel işlev bozukluğu, taşikardi, postural hipotansiyon, ağız kuruluğu, ataksi, immünosupresyon ve psikotropik etkiler dahil olmak üzere bir CB-1 agonistinin tipik etkilerini gösterdiği varsayılabilir. THC'den belirgin bir farkı, CB1 reseptörüne olan afiniteyi uzun süre koruyan aktif metabolitlerin oluşmasıdır: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentil) > JWH-018 N-(5- OH-pentil) > JWH-018 (5-OH-indol) = THC = JWH-018 (6-OH-indol) = JWH-018 N-(5-OH-pentil) > JWH-073 N-(4-OH-bütil)>JWH-018 pentanoik asit. Ayrıca, aşağıdaki metabolitler CB1'e tam agonistik bağlanmaya sahiptir: JWH-018, JWH-018 (5- OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol) ve JWH-018 N-(5-OH-pentil) için [35S]GTPγS bağlanma deneyleri ve JWH-073 (6-OH-indol) ve JWH-073 N-(4-OH-butil) için kısmi agonist aktivite. Glukuronidlenmiş metabolit JWH-018 - (5-OH-pentil) СВ1-reseptörüne afinitesini korumaktadır (Ki: 922 nM), ancak bugüne kadar bu metabolitin in vivo farmakolojik etkileri antagonize edip edemeyeceğini kanıtlayan objektif deneysel veriler bulunmamaktadır. CB1 reseptörüne afinitenin korunmasına benzer şekilde, JWH-018 metabolitleri de bağlanma afinitesinin göreceli sıralamasıyla СВ2 reseptörüne bağlanır -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butil) > JWH-018 N-(5-OH-pentil) > JWH-018 (6- OH-indol) > JWH-018 N-(4-OH-pentil) > JWH-073 N-(4-OH-bütil) > JWH-073 (6- OH indol) >> JWH-018 pentanoik asit ve JWH-073 bütanoik asit.
35S]GTPγS'nin bağlanma analizi ve dahili aktiviteyi ölçmek için adenilat siklaz analizi ile JWH-018'in СВ2 reseptörleri üzerinde tam agonistik aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir. Dolayısıyla, eşdeğer bir adenilik aktivite seviyesine ulaşmak için, daha az sayıda reseptörün dahil olması gerekir. CB2 reseptörleri esas olarak farklı bağışıklık hücrelerinde ifade edildiğinden, maddenin alımı bağışıklık fonksiyonunu modüle edebilir ve bu da bağışıklığın baskılanmasına neden olur. JWH-018'in 12-O-tetradekanoilphorbol-13-asetat (TPA) kaynaklı enflamasyon ve karsinogenez üzerindeki etkileri üzerine yapılan çalışmalar, JWH-018'in indometasine kıyasla anti-enflamatuar aktivitesini kanıtlamıştır. Ayrıca, JWH-018 fare deri karsinogenez modelinde ТРА'nın etkisiyle indüklenen tümörlerin gelişimini baskılamaktadır. Atwood'un JWH-018'in kültürlenmiş otaptik hipokampal nöronlarda glutamaterjik nörotransmisyon ve ERK1/2 mitojen aktive protein kinaz (MAPK) aktivasyonu ve ayrıca CB1-reseptör internalizasyonu üzerindeki etkisi üzerine yaptığı çalışmalarda, JWH-018'in konsantrasyona ve CB1 reseptörüne bağlı olarak uyarıcı postsinaptik potansiyelleri inhibe ettiği ortaya çıkmıştır (IC50=14.9 nM'de). Ayrıca MARK'ın fosforilasyonunu artırmış ve reseptörlerin hızlı bir şekilde içselleştirilmesine neden olmuştur, bu da JWH-018'in tipik etkilerinin CB1-reseptör aktivasyonu ile ilişkili olduğunu göstermektedir.
Rominger'in raporlarında dopamin D2/3 reseptörlerinde kısa süreli değişiklikler (JWH-018'e bağlı akut toksisite sırasında) tanımlanmıştır. Bu, JWH-018 kullanımının dopaminerjik sistemde belirgin değişikliklere neden olduğunu ve toksisite durumunda tedavinin düzeltilmesi için ek farmakolojik müdahale gerektirdiğini göstermektedir. Fareler üzerinde yapılan çalışmalarda, %3,6 JWH-018 içeren 200 mg bitkisel karışımın dumanının solunmasından sonra aşağıdaki semptomlar kaydedilmiştir: hipotermi (aynı THC dozuna kıyasla önemli ölçüde daha belirgindi) hayvanlar ayrıca hipomotor aktivite, antinosisepsiyon, katalepsi, pitoz, hiperreflektif reaksiyonlar ve Straub kuyruğu göstermiştir. Joshua S. Elmore tarafından yapılan deneylerin verilerine göre, JWH-018 СВ1 reseptör yoğunluğunda azalmaya ve duyarsızlaşmaya neden olmaktadır ki bu da yüksek tolerans potansiyeline işaret etmektedir. Ayrıca 5-HT1A reseptörlerinin duyarlılığında bir artış olmuş ve 5-HT2A reseptörlerinin duyarlılığında önemli bir değişiklik olmamıştır. JWH-018'in maddenin orta dozuna (yaklaşık 5,39 mg) bağlı zehirlenme üzerindeki etkisi üzerine yapılan son çalışmada, aşağıdaki yan etkiler ortaya çıkmıştır: karın ağrısı, mide bulantısı, baş ağrısı, yorgunluk, paranoya ve ayrıca duyarsızlaşma, derealizasyon, hafif amnezi, artan dissosiyasyon. Deneye katılanların her biri, THC'ninkine benzer, ancak daha belirgin bilinç değişikliği ve istenmeyen etkilerle birlikte orta veya hafif etkiler hissetmiştir. Zirve konsantrasyon 8,00 ng/mL (SD = 2,81, min-maks: 1,07-22,45) olup uygulamadan 5 dakika sonra ulaşılmıştır. JWH-018 ve THC arasında doğrudan bir karşılaştırma hakkında güvenilir sonuçlar çıkarmak için istatistiksel değerlendirmelere ihtiyaç duyulmasına rağmen, bu veriler JWH-018'i takiben dissosiyatif etkilerin daha belirgin olduğunu göstermektedir. Sentetik kannabinoidler güçlü ve tam CB1 agonistleri oldukları için daha güçlü ve daha sık psikotik etkiler üretirler. Öte yandan THC kısmi bir agonisttir. Şu anda üzerinde çalışılan SC, JWH-018, CB1 reseptörü için doğal kenevirdeki THC'den beş kat daha fazla bir afiniteye sahiptir. Bu nedenle, psikotomimetik etkilerinin doğal esrardan daha güçlü olması şaşırtıcı değildir. Psikotomimetik semptomlar özellikle psikoz geliştirme riski taşıyan kişiler için endişe vericidir. Uchiyama tarafından yapılan çalışma sonucunda, JWH-018 EEG'nin gücünü neredeyse 4 kat artırmış, ancak parametrelerinin aktivitesini azaltmıştır. 10 mg/kg dozunda sıçanlar ölmüştür. Koller'in çalışmalarında düşük dozlarda akut genotoksisite ve östrojenik aktivite tespit edilmemiştir. Bununla birlikte, JWH-018'in antiöstrojenik özellikleri THC'ninkinden yaklaşık 10 kat daha güçlüydü. JWH-018, MCF-7 ve TR146 hücreleri üzerinde en yüksek konsantrasyonda (100 μM) sitotoksisite göstermektedir. Tomiyama ve Funada çalışmalarında JWH-018'in ön beynin birincil sinir hücreleri üzerinde konsantrasyona bağlı olarak sitotoksisite gösterdiğini kaydetmişlerdir. Metabolizmanın ilk aşamasının metaboliti N-3-hidroksipentil, böyle bir sitotoksisite göstermeyen JWH-018'in aksine, insan embriyonik böbrek (HEK283T) ve insan nöroblastoma (SH-SY5Y) hücre hatları için toksikti. Yayınlanan verilere göre, JWH-018'in postmortem kandaki konsantrasyonunun 5-150 ng/mL olduğu bildirilmiştir. Yiğit Sezer tarafından yapılan çalışmalarda, JWH-018'in esas olarak oksidatif strese bağlı olarak kanıtlanmış genotoksisite ve nörotoksisiteye neden olduğu kanıtlanmıştır. Ren-shi Li tarafından yapılan çalışmalarda, 1 mg/kg JWH-018 uygulanan farelerin hipokampüsünde АЕА ve 2-АG seviyelerinde kontrol gruplarına kıyasla önemli bir artış olmuştur. Bu artış, СВ1-reseptör antagonisti olan АМ-261'in uygulanmasıyla engellenmiştir. Endokannabinoid seviyelerindeki artış hidrolaz depresyonunun (FAAH ve MAGL) sonucuydu. Buna ek olarak, bilişsel işlevlerin bozulması sinaptik iletimin ve hafızayı düzenleyen diğer mekanizmaların inhibisyonu ile kanıtlanmıştır. JWH-018, nöronların farklılaşması ve büyümesi de dahil olmak üzere aracılı hücresel olaylar için gerekli olan uyarıcı ve inhibitör sinaptik iletimin önemli bir modülatörü olan BDNF ifadesini bozmuştur.
Klinik etkiler, dozlar ve kullanım yöntemleri.
Arzu edilen olumlu etkiler şunları içerir: THC'ye benzer şekilde bilişsel öfori ve empati; düşük dozlarda - uyarıcı etki, orta ve yüksek dozlarda - belirgin sedasyon ve kas zayıflığı; ruh halinin iyileştirilmesi, kavramsal düşünme - düşük dozlarda; anestezik etki orta dozda ve daha yüksek dozlarda ortaya çıkar, hoş dokunsal hisler olasılığı vardır, ancak dozun artmasıyla, yüzey dokunsal hassasiyetinde bir azalma ile kendini gösteren antinosisepsiyon vardır; iştah artışı THC'ye kıyasla daha az belirgindir; "Hissedilen yerçekimindeki değişiklikler" etkileri; renklerin değişimi, "renklerin oyunu", "statik nesnelerin geometrisindeki değişiklikler", dinamik nesnelerin hızlanması veya yavaşlaması, görme keskinliği ve parlaklığın azalması, işitsel halüsinasyonların ortaya çıkması, görüntülerin bozulması ile tanımlanan çeşitli nitelikteki yanılsamaların ortaya çıkması. JWH-018'in istenmeyen olumsuz etkileri şunları içerir: doza bağlı olarak motor becerilerde, koordinasyonda ve zaman ve mekanda oryantasyonda bozulma; konvülsif sendromun başlamasıyla birlikte konvülsif eşikte artış ve etki doza bağlıdır; düşük veya orta dozlarda kalp atış hızında artış, kan basıncında artış, yüksek ve aşırı yüksek dozlarda kan basıncında paradoksal düşüş ve bilinç kaybı ve kardiyak aritmilerle birlikte ortostatik hipotansiyon; aşırı yüksek dozlarda derin sersemliğe kadar bilinç bozukluğu ile birlikte belirgin halüsinasyonlar; anksiyete ve paranoya, kişinin psikotipine, ilgili reseptörlerin yoğunluğuna, toleransın varlığına ve diğer ağırlıklı olarak moleküler faktörlere bağlı olarak düşük dozlarda bile gelişme eğilimindedir; düşük dozlarda bile panik ataklar, ancak yüksek dozlarda bilinç bozukluğu ve bilişsel kalıpların merkezi sinir sisteminin diğer bölgelerine geçmesi nedeniyle panik ataklar meydana gelmez; geçici depersonalizasyon/derealizasyon sendromunun ortaya çıkması; yüksek dozlarda belirgin halüsinasyonlar.
Ruhsal bozukluğu olan kişiler tarafından kullanılması kesinlikle tavsiye edilmez. Bağımlılık potansiyeline gelince, bu maddeye zihinsel bağımlılık sadece uzun süreli çoklu kullanımda ortaya çıkar. Yoksunluk sendromunun ortaya çıkma riskine ilişkin veriler mevcuttur; bu sendrom temel olarak duygu durum bozukluğu, ekstremitelerde titreme, anksiyete, subdepresif durum, kalp atış hızında spontan artış ve panik atak ile karakterize edilir. Yukarıdaki semptomlar, farmakolojik tedavi olmaksızın 2-3 aylık yoksunluk süresi içinde düzleşir. Kural olarak, bu madde sigara karışımları ile uygulanır. Özel laboratuvar testleri olmadan bir dizi bitki materyalindeki maddenin dozunu belirlemenin imkansız olduğu gerçeği göz önüne alındığında, minimum dozlarla başlanması tavsiye edilir. Etkilerin başlangıcı ile ilişkili olan başlangıç dozu 20-40 μg/kg, orta doz 40 ila 80 μg/kg, yüksek ve aşırı yüksek doz 80 ila 120 μg/kg arasında değişir, yüksek yan etki riski (ölümcül sonuç dahil), vücudun fiziksel ve zihinsel durumu üzerinde kontrol kaybı göz önüne alındığında, yüksek dozların kullanılması kategorik olarak önerilmez. İnhalasyon yoluyla uygulandığında, etkilerin ortaya çıkması 5-10 dakika sonra gerçekleşir ve süreleri 1-3 saattir. Doza bağlı olarak, post-etkiler 10 saate kadar kalabilir. Ağızdan uygulandığında (örneğin jelatin kapsüller yoluyla), etkilerin başlama süresi 10 ila 30 dakika arasında değişir, birçok faktöre ve metabolizmaya bağlı olarak uzun süre (yaklaşık 5 saat) sürebilir. Ciddi yan etkilere veya geri dönüşü olmayan fiziksel/zihinsel hasara neden olabilen en tehlikeli ilaç kombinasyonları: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, amfetaminler, kokain, aMT, DMT, DOx, LSD, meskalin, mantarlar, 25-x-NBOMe. Son araştırmalara göre, JWH-018'in tek kullanımında tolerans gelişmemektedir. Uzun süreli kullanım durumunda (haftada en az 2 kez sıklıkta 3 aydan fazla) hafif tolerans gelişir, bu nedenle eşdeğer klinik etkiler elde etmek için dozda başlangıç dozunun %5-10'undan fazla olmayan bir artış gerekir.
Last edited by a moderator: