Kenevir, insanlık tarafından 4 bin yıldan fazla bir süredir bilinmektedir ve tıbbi ve eğlence amaçlı kullanılmaktadır. İlk kannabinoid - kannabidiol XIX. yüzyılın sonunda keşfedilmiş ve XX. yüzyılın sonunda kannabinoid reseptörleri (CB1 ve CB2) keşfedilerek endokannabinoid sistem kavramı oluşturulmuştur. Bugün, iki sentetik ilaç - dronabinol ve nabinol tıbbi kullanım için yetkilendirilmiştir. Marijuana dünyanın farklı bölgelerinde yavaş yavaş yasallaşıyor. Araştırmacılar endokannabinoidlerin ve reseptörlerinin neredeyse her fizyolojik ve patolojik süreçte yer aldığını öğrenmektedir. Endokannabinoid sistemin bu yaygınlığı, obezite hastalarında antagonistlerinin kullanımına neredeyse son veren sistemdir. İnsan vücudunun endokannabinoid sistemi (ECS) basitleştirilmiş bir biçimde endokannabinoidler, bunların sentezi ve ayrışması için enzimler, CB1 ve CB2 reseptörlerinden oluşur.
Endokannabinoidler, hücre zarı fosfolipidlerinden "talep üzerine" hücre içinde oluşan ve endokannabinoid reseptörleri üzerinde otokrin veya parakrin etki gösteren çoklu doymamış yağ asitlerinin türevleridir. En çok araştırılan kannabinoidler anandamid (araşidonik asit N-etanolamid, AEA), araşidonik asit gliserin eter veya 2-araşidonogliseroldür (2-AG). Anandamid, N-asetiltransferaz ve NAPE-PLD tarafından N-asilfosfatidiletanolamin'den (NAPE) oluşturulur. Bu enzimler gastrointestinal sistemde ve merkezi sinir sisteminde bulunur. 2-AG, diasilgliserolün DAG-lipaz alfa ve beta tarafından hidrolizi sırasında üretilir. Anandamid ve 2-AG üretmenin başka yolları da vardır.
Endokannabinoid sistemin ana reseptörleri CB1 ve CB2'dir ve bunlar sadece endokannabinoidler tarafından değil aynı zamanda fitokannabinoidler (Δ9-tetrahidrokannabiyol - esrar ve kannabidiolün ana bileşeni) ve sentetik kannabinoidler (nabilon) tarafından da bağlanır. Bununla birlikte, kannabinoidler diğer reseptörler üzerinde de etkilidir:
1.CB1R: beyinde bulunurlar, antinosiseptif etki, bilişsel işlev ve hafıza bozukluklarından sorumludurlar. Bunlar esas olarak merkezi sinir sisteminin şu yapılarındaki presinaptik reseptörlerdir: koku soğanı, serebral korteks, hipotalamus, hipokampus, striatum, serebellum. Ayrıca postsinaptik membranlarda, astrositlerde de bulunurlar. Çok daha küçük miktarlarda kalp kasında, kan damarlarında, gastrointestinal sistemde, üreme organlarında, kaslarda, kemiklerde ve deride bulunurlar. CB1R'ler Gi ile ilişkilidir ve PKA kaskadı aracılığıyla nörotransmitterlerin salınımını azaltır ve MAPK yolunun aktivitesini azaltır. Bazı CB1R'ler Ca2+kanalları ve Kir kanalları ile ilişkilidir veya NOS'u uyarır.
2.CB2: esas olarak bağışıklık sistemi hücrelerinde ve hematopoetik hücrelerde ve ayrıca periferik doku hücrelerinde bulunurlar: karaciğer, pankreasın endokrin kısmı, kemikler, nöronlar ve mikroglia. İşlevlerinden biri sitokin salınımının baskılanmasıdır.
3. Kapsaisin reseptörü TRPV1: primer afferentler ve perivasküler nöronlar tarafından taşınır. Etkileri: lokal vazodilatasyon, pro-inflamatuar etki, kardiyoprotektif ve antihipertansif etki. P maddesi ve gen-kalsitonin peptid (CGRP) salınımını düzenler.
4. PPAR'lar, G-protein-bağlı reseptör 55 (GPR55), nikotin reseptörleri, 5-HT3 ve A2A adenozin reseptörleri.
Endokannabinoidler allosterik olarak 5-HT2 reseptörleri, 5-HT3 reseptörleri, α1-adrenerjik reseptörler, M1 ve M4 muskarinik reseptörler ve AMPA GLUA1 ve GLUA3 glutamat reseptörleri üzerinde etkilidir. Yukarıdaki reseptörlere bağlanma endokannabinoidlerin etkilerine aracılık eder: analjezik; antispazmodik; immünosupresif; anti-enflamatuar; anti-alerjik; sedatif; normotimik; oreksijenik; antiemetik; göz içi basıncının düşürülmesi; bronkodilatasyon; nöroprotektif; antitümör; antioksidan; taşikardi ve ağız kuruluğu. Anandamid ve 2-AG'nin bozunması, endokannabinoidlerin hücre tarafından geri alımı ve enzimler tarafından hidrolizi yoluyla gerçekleşir: anandamid - yağ asidi amidlerinin hidrolazı, 2-AG-monoasilgliserol-lipaz. 2-AG ayrıca siklooksijenaz-2 tarafından oksitlenerek prostaglandinlerin biyolojik olarak aktif gliserol esterlerini oluşturabilir.
Endokannabinoid sistemin hiperaktivasyonu obezite ve ilgili hastalıklar arasında bir bağlantı olabilir. ECS'nin hiperaktivasyonu hem hipotalamusta hem de karaciğer ve yağ dokusu dahil olmak üzere periferik dokularda bulunur. Merkezi sinir sisteminde endokannabinoidler, presinaptik CB1 reseptörleri aracılığıyla uyarıcı ve inhibitör nörotransmitter salınımının inhibisyonunu içeren retrograd nöromodülatörlerin işlevini yerine getirir. Böylece, beynin enerji dengesini düzenlemekten sorumlu bölümleri de dahil olmak üzere nöronal aktiviteyi modüle ederler: hipotalamus, beyin sapı, kortiko-limbik sistem - nucleus accumbens (NAc) ve ventral tegmental alan (VTA).
Endokannabinoidlerin oreksijenik veya anoreksijenik etkisinin, presinaptik CB1 reseptörlerinin üzerinde bulunduğu nöronun özelliklerine bağlı olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte, CB1 reseptör agonistlerinin bir bütün olarak vücut üzerindeki oreksijenik etkisi, glutamaterjik sinapsların baskın bir şekilde inhibe edildiğini göstermektedir. Endokannabinoidler "talep üzerine" sentezlendikleri için enerji dengesindeki anlık değişiklikler hakkında bilgi verirler. Beyin yapılarındaki konsantrasyonları açlık sırasında artar ve gıda ihtiyacı karşılandığında azalır. AEA ve 2-AG'nin hipotalamus veya sıçanların NAc'sine doğrudan enjeksiyonu, CB1R'ye bağlı mekanizma yoluyla gıda ve sükroz çözeltisi tüketimini artırır. Ayrıca, kannabinoid sistem hipotalamustaki lektin yolu boyunca iştahı düzenler. Leptin, iştah azaltıcı nöropeptitlerin salınımını artırarak ve açlığı uyaran faktörlerin salınımını baskılayarak gıda alımını azaltır. Leptin seviyelerindeki düşüş, hipotalamusta endokannabinoid seviyelerindeki artışla aynı zamana denk gelir. Leptin, endokannabinoidlerin sentezini baskılayarak hücre içi kalsiyumu azaltır ve lateral hipotalamusta melanin yoğunlaştırıcı hormon eksprese eden nöronların CB 1'e bağlı aktivasyonunu baskılar. Bununla birlikte, leptinin etkisi yalnızca ECS aktive edildiğinde ortaya çıkar, aksi takdirde (CB1 reseptör geni devre dışı bırakıldığında) leptin farelerde iştahı azaltmaz.
Paraventriküler çekirdekte (PVN) endokannabinoid sentezinin düzenlenmesi açısından leptin ve glukokortikoidler arasında bir antagonizma vardır. Glukokortikoidler, membran reseptörü aracılığıyla PVN'deki sinaptik uyarımın endokannabinoid aracılı hızlı inhibisyonunu tetikler ve bu da hipotalamik hormonların salgılanmasının hızla azalmasını sağlar. Leptin, glukokortikoidler tarafından tetiklenen endokannabinoid sentezini bloke eder. ECS ve ghrelin enerji dengesini birlikte düzenler. Ghrelinin etkisi, PVN'de CB1 reseptörlerinin aktivasyonunun neden olduğu AMPK'nın ortaya çıkmasını gerektirir. AEA, sıçanın midesinde ghrelin sentezini ve salgılanmasını uyarır. Normal kilolu kişilerde zevk için yemek yeme, artan ghrelin ve 2-AG seviyeleri ile ilişkilidir.
Kannabinoidler NAc'de dopamin salınımını artırarak yemekten alınan haz duygusunu güçlendirir. VTA'nın dopaminerjik nöronlarının aktivasyonuna, endokannabinoidlerin glutamaterjik terminallerdeki CB1 reseptörleri üzerindeki etkisinin aracılık etmesi muhtemeldir, bu da NAc'den VTA'ya eksprese edilen GABAerjik nöronları inhibe eder ve böylece VTA'daki dopaminerjik nöronları disinhibe eder. Tat duyumları parabrakiyal çekirdek (PBN) ve nükleus traktus solitarii'de (NTS) işlenir ve burada gastrointestinal sistemden gelen sinyallerle entegre edilir. İşlenen bilgi, tüketilen gıda miktarını ve öğünler arasındaki aralıkları belirler. Endokannabinoidler, PBN'deki CB1 reseptörlerini uyararak lezzetli yiyecek tüketimini artırır.
Gıda tüketimindeki artış, endokannabinoid konsantrasyonundaki artış, koku korteksinin akson terminallerindeki CB1 reseptörlerinin aktivasyonu ve koku soğanındaki granüler hücrelerin inhibisyonu ile sağlanır, bu da hoş kokulara karşı duyarlılığı artırır. Endokannabinoid reseptörleri dil papillasındaki tatlı reseptörleri ile kolokalize olur ve tatlı yiyeceklerden alınan hazzı artırır. Endokannabinoidlerin tat ve koku üzerindeki etkisinin obezitenin patogenezinde rol oynadığına dair bir kanıt yoktur. Obezite patogenezinde CB1 reseptörlerinin yukarı regülasyonu da gözlenmektedir. İlginç bir şekilde, CB1 reseptörü nakavt edilmiş fareler beslenme kaynaklı obeziteye dirençlidir. Sempatik sinir sistemi aktivitesinde artış, lipid oksidasyonunda ve termojenezde artış; plazma ve tükürükte endokannabinoid seviyelerinde artış vardır. Endokannabinoidlerin plazma seviyelerinin obezite ve tip 2 diyabet hastalarında yükseldiği ve insülin direnci derecesi, vücut kitle indeksi, bel çevresi ve viseral yağ kütlesi ile korele olduğu gösterilmiştir. Bu değerlerin, tedaviye yanıtın öngörülmesi için yağ beyazı dağılımı ve insülin direncinin belirteçleri olarak kullanılması önerilmektedir. Bununla birlikte, klinik uygulama hala çok uzaktadır: endokannabinoidlerin konsantrasyonunu izole etme ve ölçme yöntemleri standartlaştırılmamıştır; referans seviyeleri ve yaş, cinsiyet ve mevcut hastalıkların değerleriyle korelasyonu belirlenmemiştir.
Kannabinoid sisteminin hiperaktivasyonu, çeşitli organlarda enerji metabolizmasının değişimine yansır:
1. İzole fare adipositlerinde CB1 reseptörlerinin aktivasyonu yağ asidi sentaz ve lipoprotein lipazın uyarılmasına ve AMPK'nın inhibisyonuna yol açar. Adiposit farklılaşma (PPAR) genlerinin ifadesi artar, mitokondriyal biyogenez bozulur;
2. Hepatositlerde CB1 reseptörlerinin aktivasyonu AMPK fosforilasyonunda ve aktivitesinde azalmaya yol açar. Asetil-CoA-karboksilaz-1 (ACC1) ve yağ asidi sentaz (FAS) ekspresyonu artar, de novo yağ asidi sentezi artar ve karaciğer steatozu gelişir. İnsülin reseptör substratının (IRS) inhibitör fosforilasyonunun yukarı regülasyonu ve insülinle aktive olan protein kinaz B'nin (PKB) inhibitör defosforilasyonu gerçekleşir, ardından endoplazmik retikulum stresi tetiklenir. CB2 reseptörünün karaciğer yağlanmasının patogenezinde rol oynadığı gösterilmiştir;
3. İskelet kasındaki CB1 reseptörlerinin aktivasyonu, glikoz ve yağ asidi oksidasyonunu ve mitokondriyal biyogenezi baskılar, bazal ve insüline bağımlı glikoz taşınmasını azaltır, PI3-kinaz/PKB ve Raf-MEK1/2-ERK1/2 yolakları ile insüline karşı doku duyarlılığını azaltır, bu da insülin direncine yol açabilir;
4. Pankreasın beta hücrelerinde CB1R'nin aktivasyonu fokal adezyon kinazları (FAK) işe alır. Etkisi hücre iskeletinin yeniden inşasına neden olur; insülin içeren veziküllerin ekzositozu meydana gelir, beta hücrelerinin apoptozunu tetikler ve adacıkların makrofajlar ve inflamasyon tarafından infiltrasyonunu teşvik ederek tip 2 diyabete yol açar.
Kannabinoid sistemin tonunu azaltarak metabolik bozukluk ve obezite tedavisi.
Obez hastalarda ECS aktivitesini azaltmak için ECS antagonistleri ve yaşam tarzı değişiklikleri önerilmektedir:
1. Seçici olmayan CB1 reseptör blokerleri;
2. Periferik CB1 reseptörlerinin seçici blokerleri ("Bileşik 2p", "Bileşik 10q");
3. CB1 reseptörlerinin allosterik antagonistleri (hemopressin, pregnenolon, ORG27569 ve PSNCBAM-1)
4. Nötr agonistler (AM4113, AM6545, JD5037, TM38837, NESS06SM);
5. CB2 reseptör agonistleri (JWH-133, JWH-015);
6. CB1 ve CB2 reseptörlerinin seçici olmayan agonistleri (URB447);
7. Diğer reseptörlerin modülatörleri (TRPV1, GPR55);
8. Endokannabinoidlerin sentezinde rol oynayan enzimlerin inhibitörleri;
9. Yüksek düzeyde omega-3 ve omega-6 yağ asitleri içeren bir diyet.
Obezite tedavisi için kullanılan klinik çalışmalarla onaylanan ilk CB1R engelleyici rimonabant (SR141716A) idi. Avrupa'da 2006 yılından beri Acomplia adı altında satılmaktadır. Genellikle CB1R antagonisti olarak adlandırılır, ancak aslında bir ters agonisttir. Obez hastalarda rimonabantın çok uluslu klinik çalışmalarından (Rimonabant in Obesity, RIO), yani RIO-Lipids, RIO-Europe, RIONorth America ve RIO-Diabetes'ten elde edilen veriler, rimonabantın kilo kaybı ve kardiyovasküler risk faktörlerinin azaltılmasındaki etkinliğini göstermektedir. İkincisi, diyabetik hastalarda adiponektin, HDL, trigliseritler ve HbA1c seviyelerinin normalleşmesinden kaynaklanmaktadır.
Uzun süreli rimonabant tedavisi, hücrelerin insüline duyarlılığını geri kazandırmış, yağ hücrelerinin boyutunu ve vücuttaki dağılımını normalleştirmiş, visseral yağ birikimini önlemiş ve subkutan yağ miktarını azaltmış, gıda alımındaki azalmadan bağımsız olarak vücut ağırlığını azaltmıştır. Gözlenen etkilerin mekanizmaları henüz net değildir. Bunlardan biri, rimonabant ile tedavi sırasında viseral yağdaki adiponektin gen ekspresyonunda ve plazmadaki adiponektin konsantrasyonunda bir artış olabilir. Karaciğerde adiponektin 1 ve 2 reseptörlerinin aktivitesinde bir artış vardır. Rimonabantın hepatoprotektif etkisi, karaciğerde yağ oksidasyonunda artış ve karaciğerde yağ birikimini azaltan inflamasyonda azalma olarak da kendini gösterir.
Pankreas adacıklarının beta hücrelerinde eksprese edilen CB1 reseptörlerinin blokajı, proliferasyonlarını uyarmış ve hücre boyutunu artırmış, enflamatuar yanıtı azaltmış ve glikoz seviyelerinin normalleşmesine ve insülin duyarlılığının restorasyonuna yol açmıştır. CB1'in farmakolojik blokajı yalnızca ECS'nin hiperaktivitesi ve insülinin aşırı salgılanması ile etkilidir. Beyaz adipositlerdeki CB1 reseptörlerinin in vitro blokajı, endotelyal NOS'un artan ekspresyonu yoluyla mitokondriyal biyogenezi uyarır, yağ asidi sentezini ve trigliserit birikimini azaltır ve ayrılmayan protein-1 (UCP-1), alfa-koaktivatör PPAR-gama (PGC-1) ve AMPK aktivitesinin artan ekspresyonu ile karakterize edilen beyazdan kahverengiye yağ transdiferansiyasyonunu indükler.
Kahverengi adipositlerde CB1 reseptörlerinin bloke edilmesi doku solunumundaki bozulmayı yoğunlaştırır. Bununla birlikte, in vivo olarak ECS'nin beyaz yağ dokusunda lipogenez ve lipolizi doku düzeyinde değil sempatik sinir sistemi düzeyinde düzenlediği gösterilmiştir. Bir saat içinde elde edilen rimonabantın hipofajik etkisi, sempatik sinir sisteminin aktivitesine bağlıdır ve beta-blokerler uygulandığında kaybolur. Aynı zamanda nörolojik ve psikiyatrik yan etkiler de -korku, anksiyete- ortadan kalkar. Acomplia, intihar davranışı, depresyon, nöbetlerle ilişkilendirildiği ve İngiltere'de beş kişinin ölümüne neden olduğu için 2008 yılında Avrupa pazarlarından çekilmiştir. Diğer CB1 reseptör antagonistlerinin (taranabant, surinabant, ibipinabant) klinik çalışmaları 2008-2012 yıllarında faz 2-3'te durdurulmuştur.
Araştırmaların odağı periferik CB1R blokerlerine, allosterik inhibitörlere, nötr agonistlere, endokannabinoid sentez inhibitörlerine, yıkım uyarıcılarına, diğer reseptörlerin modülatörlerine ve diyet kısıtlamalarına doğru kaymıştır. Olası ilaçların hiçbiri henüz insanlar üzerinde test edilmemiştir, ancak hepsi obezite hayvan modellerinde bir miktar etkinlik göstermiştir. Yüksek yağlı bir diyet farelerin karaciğerindeki anandamid içeriğini artırırken, yüksek miktarda omega-3 yağ asidi içeren (balık yağında bulunan) benzer bir diyet domuz yavrularının beynindeki 2-AG içeriğini azaltır. Yüksek miktarda linoleik asit ("batı diyeti") tüketen sıçanlarda, ince bağırsakta 2-AG ve anandamid içeriği artmaktadır. Ancak klinik çalışmalarda, aynı kalori miktarındaki düşük ve yüksek yağlı diyetler endokannabinoidlerin plazma konsantrasyonlarında bir değişikliğe yol açmamıştır. Çoklu doymamış yağ asitleri ile zenginleştirilmiş bir diyet obez hastalarda kilo kaybına yol açmamış, ancak hiperkolesterolemili hastalarda lipid profilini iyileştirmiştir.
Last edited by a moderator: