Syntes av lefetamin (Santenol)

[G.Patton]

Inledning

Jag representerar i detta ämne Lefetamin (Santenol) syntes, som är att se ganska enkelt. Denna manual beskriver också prekursorsynteser av 2-fenylacetofenon (2) och dimetylamin. Var uppmärksam på säkerhetsåtgärder med dimetylamin, använd väl ventilerad utdragbar sond och andningsskydd.

Utrustning och glasvaror.

• 250 ml rundkolv (RBF) med tre skaft;
• 250 mL x 2 plattbottnade kolvar (FBF);
• Återflödeskylare;
• Magnetomrörare med värmeyta;
• Retortstativ och klämma för att fästa utrustningen;
• Laboratorieskala (0,05 - 200 g är lämpligt);
• 500 mL separeringstratt;
• Vakuumkälla;
• 100 mL x2; 50 mL x2 bägare;
• Laboratorietermometer (0 °C till 200 °C) med kolvadapter;
• Glasstav;
• 500 mL Buchnerkolv och tratt;
• Gummipropp;
• x2 Glasrör;
• Plaströr;
• Vattenbad;
• Destillationsutrustning;
• Roterande indunstare - tillval;
• pH-indikatorpapper;
• Vakuumexsickator -tillval.

Reagenser.

• 10,4 g bensoin (98 %);
• 25 mL ättiksyra (AcOH; 80 %);
• 3,2 g zinkpulver (Zn);
• ~50 mL 3% saltsyra (HCl) aq-lösning och ~50 mL 30% saltsyra (HCl) aq-lösning;
• ~1 l destillerat vatten;
• 10 g dimetylformamid (DMF);
• ~50 g natriumhydroxid (NaOH);
• 90 ml metanol (MeOH);
• 3 g (0,11 mol) aluminiumfolie (Al);
• ~200 mg Hydrargyrumklorid (HgCl2);
• ~50 g natriumklorid (NaCl);
• ~10 ml isopropanol (IPA);
• ~200 ml toluen.

N, N-dimetyl-α-fenylbensenetanaminhydroklorid:
Kokpunkt: N/A;
Smältpunkt: 218-219 °C;
Molekylvikt: 261,8 g/mol;
Densitet: N/A;
CAS-nummer: 14148-99-3.

Procedurer

2-fenylacetofenon

I en 250 ml rundkolv försedd med en återloppskylare suspenderades 10,4 g bensoin (98 %, Acros Organics) (1) i 25 ml 80 % ättiksyra (teknisk kvalitet från järnhandeln) och blandningen upphettades under kraftig omrörning. När blandningens temperatur nådde 115°C erhölls en klar lösning. 3,2 g zinkpulver aktiverades genom nedsänkning i en 3% HCl-lösning under 15 minuter. Den utspädda syran dekanterades och tvättades med en alikvot destillerat vatten, och zinkpulvret tillsattes portionsvis till den heta, kraftigt omrörda lösningen av bensoin (1), varvid man såg till att den resulterande skumningen hölls under kontroll. Efter detta höjdes temperaturen så att blandningen kokade. Efter en timme var all zink förbrukad och en oljeaktig fällning noterades när omrörningen tillfälligt stoppades.

Att aktivera Zn-pulvret före denna reduktion gör stor skillnad. I mina händer var reaktionen klar på mindre än en timme och allt zinkpulver var förbrukat.

Innehållet i kolven hälldes i 100 ml varmt vatten i en bägare och man såg att det bildades ett oljeskikt på botten. Efter kylning över natten stelnade oljan till vita kristaller av 2-fenylacetofenon (2) med endast en svag lukt, tydligt skild från den mandelliknande lukten av bensoin. Kristallerna filtrerades och tvättades med en liten mängd kallt vatten. Efter omkristallisering från metanol (4 ml per 1 g) erhölls 7,35 g desoxibensoin (2-fenylacetofenon) ( 2), vilket motsvarar ett totalt utbyte på 76 %.

Dimetylamin

I en flatbottnad kolv (FBF) placerades 10 g dimetylformamid (DMF) och 40 gram av en 30% NaOH-lösning tillsattes, varpå lösningen blev en gul färg. FBF:en stängdes med en gummipropp försedd med ett glasrör, från vilket en plastslang ledde till ett annat glasrör nedsänkt i 90 ml metanol i en annan FBF. FBF:en som innehöll DMF/NaOH-blandningen placerades på en värmeplatta och temperaturen höjdes gradvis tills gasutvecklingen började (endast försiktig uppvärmning behövdes, cirka 50°C). All dimetylamin löste sig lätt i metanolen och det uppstod inga luktolägenheter till följd av detta. När gasutvecklingen upphörde bleknade plötsligt den gula färgen på den ursprungliga blandningen och blev klar. Vid denna tidpunkt har den alkaliska hydrolysen av DMF avslutats, så se upp för den återsugning som kan ske om man är oförsiktig! Efter vägning av dimetylamin i metanollösning observerades att vikten hade ökat med 4,75 g (~77% utbyte eller ca 0,1 mol, om man bortser från det faktum att gasen inte torkades).

N,N-dimetyl-α-fenylbensenetanamin (Lefetamin) hydroklorid
Den senare lösningen placerades i en 250 mL RBF försedd med en återloppskylare, och en lösning av 5,9 gram (0,03 mol) desoxibensoin (2-fenylacetofenon) i 50 mL metanol tillsattes. Den resulterande lösningen omrördes i 2 timmar (för att säkerställa fullständig bildning av enaminet), varefter 3 g (0,11 mol) strimlade 18 µ kök Al-folie "nuggets" tillsattes, följt av en skvätt (knivspetsen verkligen) HgCl2. Kolven försågs med sin återflödeskylare och kraftig omrörning utfördes under hela reaktionen. Under den första halvtimmen gick reaktionen trögt, även om alla tydliga tecken på amalgamering fanns närvarande. Försiktig värme applicerades med ett vattenbad under 5 minuter, vilket fick en måttligt exoterm reaktion att starta, vilket fortsatte tills det mesta Al var förbrukat (ytterligare 30 min). Den lämnades under omrörning över natten.

Nästa morgon ställdes kolven upp för destillation, en del av metanolen destillerades bort och efter kylning baserades lösningen med koncentrerad NaOH aq-lösning. Detta extraherades två gånger med toluen, de sammanslagna extrakten tvättades 3 x med en stor mängd vatten och 2x med saltlösning. Efter avdunstning av lösningsmedlet återstod 2,35 g av en gulbrun olja med skarp lukt och basiska egenskaper. Vid spädning av oljan med 4 ml isopropanol, följt av neutralisering till 7 pH genom droppvis tillsats av 30% HCl, bildades en Lefetamin-precipitat. Lefetaminfällningen filtrerades och tvättades med en liten mängd kall IPA och torkades i vakuumexsickator.