Inledning
2-(2-klorofenyl)-2-hydroxicyklohexanon (cas 1823362-29-3) är en prekursor i enkel ketaminsyntes. Denna syntes har mindre steg än klassisk Ketaminsyntes från cyklopentylbromid och o-klorbenzonitril och lite större utbyte. Dessutom kan du skicka 2-(2-klorofenyl)-2-hydroxicyklohexanon som laglig substans utomlands.
Utrustning och glasvaror.
- 3 L Kolv med rund botten;
- 2 L eller 100 mL rundkolv med tre halsar (beror på metod 1 eller 2);
- Retortstativ och klämma för att fästa utrustningen;
- Magnetomrörare med värmeplatta;
- Glasstav och spatel;
- Rotovap-maskin;
- Flash-kromatografisats (mittkolonn och kiselgel 60 ± 120 mesh);
- Vakuumkälla;
- Återflödeskondensor;
- Kväveballong ~15-20 L (1 barr);
- 500 mL dropptratt;
- 1 L separeringstratt;
- 250 mL x2; 500 mL x2; 1 L x2; 5 L x2 Bägare;
- Isvattenbad;
- Dean-Stark-apparat;
- TLC-kit;
- Laboratorieskala (0,01-100 g är lämpligt) [beror på syntesbelastning];
- pH-indikatorpapper;
- Kokande chips;
- 1 L och 150 mL mätcylindrar;
- Fem kristaller av jod (I2);
- 3,65 g, 150 mmol Magnesium (Mg) ;
- 1250 mL torr tetrahydrofuran (THF);
- 23,90 g, 125 mmol 1-Bromo-2-klorbensen ( 1);
- 9,80 g, 100 mmol cyklohexanon;
- ~50 g Ammoniumklorid (NH4Cl);
- ~1,2 L destillerat vatten (H2O);
- ~50 g natriumklorid;
- ~200 g Magnesiumsulfat (MgSO4) vattenfritt;
- ~ 1200 mL Hexan;
- ~ 120 ml Etylacetat;
- 520 ml aceton;
- 12,5 mL ättiksyra;
- 16,60 g, 105 mmol Kaliumpermanganat (KMnO4);
- ~ 200 mL Svavelsyra (H2SO4) 12,5% aq. lösning;
- 10,20 g, 120 mmol Natriumnitrat (NaNO3);
- 800 ml Dietyleter (Et2O);
- ~200 mL Natriumhydroxid aq. (NaOH);
- Metod A:
- 2,10 g, 11 mmol p-toluensulfonsyra (PTSA);
- 500 ml toluen;
- 1,5 l diklormetan;
- 500 ml natriumbikarbonat, 10 % aq. (NaHCO3);
- Metod B:
- 0,80 g, 2,0 mmol 1-metyl-3-[2-(dimetyl-4-sulfobutylammonium)etan] imidazoliumhydrogensulfat [MSIHS];
Förfarande
Syntes av 1-(2-klorfenyl)-cyklohexan1-ol (3)
Fem jodkristaller tillsattes till en blandning av magnesium (3,65 g, 150 mmol) i en 3 L rundkolv med 500 mL torr tetrahydrofuran (THF). Blandningen återflödade i 2 timmar under N2-atmosfär och kyldes till rumstemperatur. Lösningen av 1-bromo-2-klorbensen ( 1 ) (23,90 g, 125 mmol) i 250 ml torr THF tillsattes droppvis till blandningen. Reaktionsblandningen omrördes igen vid rumstemperatur i 2 timmar under N2-atmosfär. Därefter tillsattes en lösning av cyklohexanon (9,80 g, 100 mmol) i 500 ml THF droppvis till reaktionsblandningen. Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 24 timmar under N2. Därefter hälldes den till en blandning av krossad is och ammoniumklorid. Det organiska skiktet separerades och tvättades med vatten och saltlösning. Det torkades över vattenfri MgSO4 . Lösningsmedlet indunstades med en roterande indunstare för att generera 1-(2-klorfenyl)-cyklohexan-1-ol ( 3) som en råprodukt. Rening av produkten med en silikagelkolonnkromatografi (20:3 hexan/etylacetat) ger ren alkohol som oljig gul vätska med 82 % utbyte.
Syntes av 1-(2-klorfenyl)-cyklohexen (4)
Metod A: Syntes av 1-(2-klorfenyl)-cyklohexen ( 4 ) i närvaro av p-toluensulfonsyra (PTSA): Den syntetiserade alkoholen ( 3 ) (21,05 g, 100 mmol), p-toluensulfonsyra (2,10 g, 11 mmol) och 500 ml toluen tillsattes till en 2 L trehalskolv utrustad med en återloppskylare och Dean-Stark-apparaten. Reaktionsblandningen omrördes vid 110 °C i 10 timmar under N2-atmosfär. Reaktionens förlopp övervakades med hjälp av tunnskiktskromatografi (TLC). Efter avslutad reaktion avlägsnades toluen med roterande indunstare under reducerat tryck. Vidare tillsattes 1,5 l diklormetan och 500 mL NaHCO3 (10 %). Det organiska skiktet separerades och torkades över vattenfri MgSO4. Genom att avdunsta lösningsmedlet och rena med kiselgelkolonnkromatografi (hexan) erhölls slutligen 1-(2-klorfenyl)-cyklohexen som en ren färglös vätska (88 % utbyte).
Metod B: Syntes av 1-(2-klorfenyl)-cyklohexen ( 4 ) i närvaro av 1-metyl-3-[2-(dimetyl-4-sulfobutylammonium)etan]imidazoliumvätesulfat: Den syntetiserade alkoholen ( 3 ) (21,05 g, 100 mmol) och 1-metyl-3-[2-(dimetyl-4-sulfobutylammonium)etan] imidazoliumvätesulfat [MSIHS] (0,80 g, 2,0 mmol) laddades i en 100 ml trehalskolv utrustad med en återloppskylare och en Dean-Stark-apparat. Kolven värmdes sedan upp till 90 °C och hölls vid samma temperatur i 30 minuter. Reaktionsförloppet övervakades med TLC. Produkten (1-(2-klorfenyl)-cyklohexen) separerades enkelt genom extraktion med hexan (2 x 25 mL) och torkades över vattenfri MgSO4 . Slutligen, genom indunstning av lösningsmedlet och rening med en silikagelkolonnkromatografi, (hexan), erhölls 1-(2-klorfenyl)-cyklohexen ( 4) som enren färglös vätska (97 % utbyte).
Metod A: Syntes av 1-(2-klorfenyl)-cyklohexen ( 4 ) i närvaro av p-toluensulfonsyra (PTSA): Den syntetiserade alkoholen ( 3 ) (21,05 g, 100 mmol), p-toluensulfonsyra (2,10 g, 11 mmol) och 500 ml toluen tillsattes till en 2 L trehalskolv utrustad med en återloppskylare och Dean-Stark-apparaten. Reaktionsblandningen omrördes vid 110 °C i 10 timmar under N2-atmosfär. Reaktionens förlopp övervakades med hjälp av tunnskiktskromatografi (TLC). Efter avslutad reaktion avlägsnades toluen med roterande indunstare under reducerat tryck. Vidare tillsattes 1,5 l diklormetan och 500 mL NaHCO3 (10 %). Det organiska skiktet separerades och torkades över vattenfri MgSO4. Genom att avdunsta lösningsmedlet och rena med kiselgelkolonnkromatografi (hexan) erhölls slutligen 1-(2-klorfenyl)-cyklohexen som en ren färglös vätska (88 % utbyte).
Metod B: Syntes av 1-(2-klorfenyl)-cyklohexen ( 4 ) i närvaro av 1-metyl-3-[2-(dimetyl-4-sulfobutylammonium)etan]imidazoliumvätesulfat: Den syntetiserade alkoholen ( 3 ) (21,05 g, 100 mmol) och 1-metyl-3-[2-(dimetyl-4-sulfobutylammonium)etan] imidazoliumvätesulfat [MSIHS] (0,80 g, 2,0 mmol) laddades i en 100 ml trehalskolv utrustad med en återloppskylare och en Dean-Stark-apparat. Kolven värmdes sedan upp till 90 °C och hölls vid samma temperatur i 30 minuter. Reaktionsförloppet övervakades med TLC. Produkten (1-(2-klorfenyl)-cyklohexen) separerades enkelt genom extraktion med hexan (2 x 25 mL) och torkades över vattenfri MgSO4 . Slutligen, genom indunstning av lösningsmedlet och rening med en silikagelkolonnkromatografi, (hexan), erhölls 1-(2-klorfenyl)-cyklohexen ( 4) som enren färglös vätska (97 % utbyte).
Syntes av 2-(2-klorfenyl)-2-hydroxicyklohexan-1-on (5)
1-(2-klorfenyl)-cyklohexenen ( 4 ) (14,40 g, 75 mmol) tillsattes till en blandning av 150 ml H2O och 370 ml aceton i en 3 L rundkolv. Vidare tillsattes ättiksyra (12,5 mL) till reaktionsblandningen och omrördes i 45 min vid rumstemperatur. Därefter tillsattes KMnO4 (16,60 g, 105 mmol) upplöst i 37,5 ml H2O och 150 ml aceton droppvis till reaktionsblandningen. Blandningen omrördes under 1 h vid rumstemperatur. Reaktionens förlopp övervakades med TLC. Därefter tillsattes långsamt en lösning av svavelsyra:H2O (75:600 eller 12,5%) och omrördes under 30 minuter vid rumstemperatur. NaNO3 (10,20 g, 120 mmol) tillsattes sedan och omrördes i 30 minuter vid rumstemperatur, och 800 ml dietyleter tillsattes. Det organiska skiktet neutraliserades med NaOH. Efter separation av det organiska skiktet torkades det med MgSO4. Slutligen gav indunstning av lösningsmedlet via rotationsindunstare ochrening av produkten via silikagelkolonnkromatografi (20:3 hexan/etylacetat) 2-(2-klorfenyl)-2-hydroxicyklohexan-1-on ( 5 ) som gul vätska (utbyte, 85 %).
1-(2-klorfenyl)-cyklohexenen ( 4 ) (14,40 g, 75 mmol) tillsattes till en blandning av 150 ml H2O och 370 ml aceton i en 3 L rundkolv. Vidare tillsattes ättiksyra (12,5 mL) till reaktionsblandningen och omrördes i 45 min vid rumstemperatur. Därefter tillsattes KMnO4 (16,60 g, 105 mmol) upplöst i 37,5 ml H2O och 150 ml aceton droppvis till reaktionsblandningen. Blandningen omrördes under 1 h vid rumstemperatur. Reaktionens förlopp övervakades med TLC. Därefter tillsattes långsamt en lösning av svavelsyra:H2O (75:600 eller 12,5%) och omrördes under 30 minuter vid rumstemperatur. NaNO3 (10,20 g, 120 mmol) tillsattes sedan och omrördes i 30 minuter vid rumstemperatur, och 800 ml dietyleter tillsattes. Det organiska skiktet neutraliserades med NaOH. Efter separation av det organiska skiktet torkades det med MgSO4. Slutligen gav indunstning av lösningsmedlet via rotationsindunstare ochrening av produkten via silikagelkolonnkromatografi (20:3 hexan/etylacetat) 2-(2-klorfenyl)-2-hydroxicyklohexan-1-on ( 5 ) som gul vätska (utbyte, 85 %).
Last edited:
