JWH-018 (Naphthalene-1-yl(1-pentyl-1H-indol-3-yl)methanone) - är en syntetisk cannabinoid av naftalenoidklass, som är en full agonist av CB1 och partiell agonist av CB2-receptorer. Den har liknande verkningsmekanism som THC, men skiljer sig åt i vissa avseenden, som kommer att nämnas nedan. Denna sammansatta åtgärd imiterar effekterna av endocannabinoider, som produceras i kroppen naturligt. Till exempel imiterar den biologiskt aktiva 2-AG och АЕА, som förändrar överföringen av nervsignaler. Detta ligger till grund för dess anestetiska effekt. Föreningen kan hittas i följande blandningar: "Atomic Bomb", "Dragon", "Monkees Go Bananas", "Rockstar", "Spike 99", "Ultra" och "Wasted". Ibland kallas föreningen AM-678. Det är en av de första aminoalkaloiderna, som finns i K2-produkter, som beslagtagits i USA. 1-Pentyl-3-(1-naftoyl) indol är ett DEA Schedule I-kontrollerat ämne. Denna förening syntetiserades 1995 av John W. Huffman (JWH-namnet kommer från hans initialer). Han var professor i organisk kemi vid Clemson University, som arbetade med sina kollegor om syntesprocessen av 470 analoger och metaboliter av THC för att studera dess interaktioner med cannabinoidreceptorer i hjärnan. Huffman känner till JWH-018 väl. "Vi tillverkade det här 1995", säger han. "Jag hade en student som arbetade under överinseende av en mycket skicklig postdoktor, och det här var bara en av de saker vi gjorde." Deras forskning publicerades 1998 i Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics (1998, 285, 995). I december 2008 fick Huffman ett e-postmeddelande som avslöjade hur en rent vetenskaplig forskning kan missbrukas. E-postmeddelandet från en tysk bloggare varnade Huffman för att JWN-018 ingick som ingrediens i ett par örtblandningar som såldes via internet som ett lagligt alternativ till marijuana. Huffman anser att anledningen till JWH-018-popularitet bland alla andra föreningar i serien är det faktum att "det är enkelt att producera och har kraftfulla effekter" Andra föreningar, som finns i alla dessa växtbaserade produkter, är effektivare än JWH-018, säger han. Till exempel är en av dem HU-210. Det är en förening under namnet 1-dimetylgeptyl-11-hydroxi-∆-8-tetrahydrocannabinol, som först syntetiserades av forskare från Hebrew University of Jerusalem. JWH-018 har molekylformeln C24H23NO, molekylvikt 341,45 g/mol, log Kow = 6,90. Det är luktfritt, har en pulverformig konsistens med vit färg. Den är vattenlöslig 4,31X10-3 mg/L vid 25 °C, 4,08X10-10 mm Hg vid 25 °C. Den har en smältpunkt på 54-60 °С. Ämnet anses vara relativt inert eftersom det i position C-3 ersätts av ett nafteniskt motiv och eftersom det aromatiska indolsystemet inte bidrar till någon betydande aktivitet. Analytiska laboratorieidentifieringsmetoder har utvecklats för att studera en känslig och specifik metod för kvantitativ bestämning av JWH-018, JWH-073 och JWH-250 och kvalitativ identifiering av JWH-019 i helblod. Det linjära intervallet är 0,1-20 mikrogram/l för alla kvantitativa analyter.
Farmakokinetik och farmakodynamik.
JWH-018 metaboliseras av CYP450-enzymer. Med hjälp av mikrosomala humana leverenzymer och rekombinant humant protein bestämdes de viktigaste enzymerna för substansoxidationen vara CYP2C9 och CYP1A2. Samtidigt har CYP2C19, 2D6, 2E1 och 3A4 ett relativt litet bidrag till metabolismen. De viktigaste metaboliterna är JWH-018 N-(3-OH-pentyl), JWH-018 N-(4-OH-pentyl), JWH-018 N-(5-OH-pentyl), JWH-018 pentansyra, JWH-018 (5-OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol), JWH-073 N-(3-OH-butyl), JWH-073 N-(4-OH-butyl), JWH-073 butansyra och JWH-073 (6-OH-indol). Under inkubation på HLM identifierades följande metaboliter: JWH-018 N-(4-OH-pentyl) (21 %), JWH-018 N-(5- OH-pentyl) (18 %), JWH-018 (6-OH-indol) (36 %) och JWH-018 (5-OH-indol) (19 %) När det gäller JWH-018 N-(4- OH-pentyl) och JWH-018 N-(5-OH-pentyl) följer reaktionerna Michaelis Menten-kinetiken. Dessutom kan (3-(3-(1-naftoyl)-1H-indol-1-yl) propansyra användas som en biomarkör. Nästan alla metaboliter utsöndras i urinen i form av glukuronider genom UDP-glukuronosyltranseferas (huvudsakligen hepatiskt UGT1A1, UGT1A9 och UGT2B7). Som ett resultat av oxidativ metabolism av JWH-018 bildas vissa metaboliter, som bevarar biologisk aktivitet i termer av CBR, inklusive JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) och JWH-018 (u-1)-OH(R). Genetiska polymorfismer av dessa enzymer är förknippade med viss grad av toxicitet och risk för biverkningar. Två varianter anses vara de vanligaste fenotyperna, de är CYP2C9*2 (en cystein ersätter arginin vid rest 144) och CYP2C9*3 (en leucin ersätter isoleucin vid rest 359). Båda minskar den enzymatiska aktiviteten. Det är möjligt att personer som bär på sådana varianter av denna cytokromhaplotyp är mer mottagliga för toxicitet hos JWH-018 än personer med andra genotyper. Därför kan genetisk variabilitet i oxidativ metabolism, kataboliserad av CYP2C9, vara orsaken till toxiska effekter, registrerade hos JWH-018-användare.
Monohydroxylerade metaboliter binder till CB2r vid Ki från 23 nM (hög affinitet till М1) till 115 nM (intermediär affinitet till М2). Rangordningen av affinitet till СВ2r för dessa föreningar är följande: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. Monohydroxylerade metaboliter av JWH-018 fungerar som partiella och fullständiga agonister av CB2R genom G-proteinaktivering i CHO-hCB2-membran. Maximal effektivitet för AC-aktivitetsinhibering av JWH-018-metaboliter är variabel. Jämfört med den fulla agonisten av CB1r / CB2r CP-55,940 (67.3 ± 3.5%) orsakar alla metaboliter av substansen, utom М1, М2 och М5, likvärdiga nivåer av AC-aktivitetshämning. Vmax-värdet för metaboliten JWH-018 (u)-OH är två gånger högre för variant CYP2C9*2 än för enzymet WT (101,9 ± 3,24 respektive 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol), medan Vmax-värdet för variant CYP2C9*3 är betydligt lägre - 6,02 ± 0,31. Samma tendens observeras för metaboliterna JWH-018 (u-1)-OH(S) och (R), så Vmax-värdena för S-form är 14,61 pmol/min/nmol för CYP2C9*1, 26,62 för CYP2C9*2 och 2,75 för CYP2C9*3. Värdena för Km för metaboliten JWH-018 (u)-OH för variant CYP2C9*1 är 2 gånger högre än för den andra varianten (0,90 vs 0,21 nM). Det är intressant att notera att glukoronsyra omegahydroxylmetabolit bevarar affiniteten till CB1-receptorer, men fungerar som en neutral agonist. Detta konjugat kan huvudsakligen detekteras i urin. Tolerans och korstolerans observeras hos personer som kroniskt använder THC. Det kan orsakas av desensibilisering och nedreglering av СВ1-receptorer. När det gäller studien av metaboliter i mänsklig saliv kännetecknas koncentrations-tidskurvorna av maximala koncentrationer i intervallet 2-2036 ng/ml, detekterade i det första provet efter inandning, följt av en mycket brant nedgång, som övergår till en exponentiell eliminationsfas upp till två timmar efter inandning. I elimineringsprocessen med en medianhalveringstid på 1,69 timmar sjunker kurvan till värden LLOQ 0,025 ng/ml på sex timmar.
JWH-018 har relativt hög bindningsaffinitet till cannabinoida receptorer med värdena IC50 9,0 nM - för den första typen, 2,94 - för den andra typen av cannabinoida receptorer jämfört med THC, 40,7 och 36,4 nM (för första respektive andra typen av receptorer). När det gäller biologiska effekter visade föreningen agonistiska egenskaper under in vitro-analys av bindning av [35S] guanosin-5'-O-(3-thio)-trifosfat. JWH-018 orsakar hämning av cAMP-ackumulering i cellinjer, som uttrycker CB1-receptorer, stimulerade av forskolin vid ЕС50 14,7 och maximal hämning vid 79%. Dess värde i celler är EC50 på 5,31 ± 0,4 nM. Baserat på dessa data och kliniska observationer kan det antas att JWH-018 visar typiska effekter av en CB-1-agonist, inklusive sedering, kognitiv dysfunktion, takykardi, postural hypotension, muntorrhet, ataxi, immunsuppression och psykotropa effekter. En uttalad skillnad från THC är bildandet av aktiva metaboliter, som bevarar affiniteten till receptorn CB1 under lång tid som rangordning går: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-018 N-(5- OH-pentyl) > JWH-018 (5-OH-indol) = THC = JWH-018 (6-OH-indol) = JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl)>JWH-018 pentansyra. Dessutom har följande metaboliter full agonistisk bindning till CB1: JWH-018, JWH-018 (5- OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol) samt för JWH-018 N-(5-OH-pentyl)-applicerande [35S]GTPγS-bindningsanalyser, och partiell agonistisk aktivitet för JWH-073 (6-OH-indol) och JWH-073 N-(4-OH-butyl). Glukuroniderad metabolit JWH-018 - (5-OH-pentyl) bevarar affiniteten till СВ1-receptorn (Ki: 922 nM), men till detta datum finns det inga objektiva experimentella data som visar om denna metabolit kan motverka farmakologiska effekter in vivo. I likhet med bevarandet av affinitet till CB1-receptorn binder metaboliterna JWH-018 också till СВ2-receptorn med relativ rangordning av bindningsaffinitet -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butyl) > JWH-018 N-(3-OH-butyl) > THC JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-018 (6- OH-indol) > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl) > JWH-073 (6- OH-indol) >> JWH-018 pentansyra och JWH-073 butansyra.
Genom bindningsanalys av [35S]GTPγS och analys av adenylatcyklas för att mäta intern aktivitet, visas att JWH-018 har full agonistisk aktivitet på СВ2-receptorer. För att nå en likvärdig nivå av adenylisk aktivitet måste således ett mindre antal receptorer vara inblandade. Eftersom CB2-receptorer huvudsakligen uttrycks i olika typer av immunceller kan intag av ämnet modulera immunfunktionen, vilket orsakar undertryckande av immunitet. Studier av JWH-018 effekter på 12-O-tetradekanoylforbol-13-acetat (TPA) inducerad inflammation och karcinogenes har visat antiinflammatorisk aktivitet av JWH-018 jämfört med indometacin. Dessutom undertrycker JWH-018 utvecklingen av tumörer inducerade av verkan av ТРА i musens hudcarcinogenesmodell. I studier av Atwood om JWH-018 inflytande på glutamatergisk neurotransmission i odlade autaptiska hippocampusneuroner och aktivering av ERK1/2 mitogenaktiverat proteinkinas (MAPK), och även CB1-receptorinternalisering, avslöjades att JWH-018 hämmar excitatoriska postsynaptiska potentialer beroende på koncentration och CB1-receptor (vid IC50 = 14,9 nM). Det ökade också fosforyleringen av MARK och orsakade snabb internalisering av receptorer, vilket indikerar att typiska effekter av JWH-018 är associerade med CB1-receptoraktivering.
I rapporter från Rominger beskrivs kortvariga förändringar i dopamin D2/3-receptorer (under akut toxicitet på grund av JWH-018). Det indikerar att användning av JWH-018 orsakar uttalade förändringar i det dopaminerga systemet och, i händelse av toxicitet, kräver det ytterligare farmakologisk intervention för behandlingskorrigering. I studier på möss efter inandning av rök av 200 mg örtblandning, innehållande 3,6% JWH-018, registrerades följande symtom: hypotermi (det var betydligt mer uttalat jämfört med samma THC-dos) djuren visade också hypomotorisk aktivitet, antinociception, katalepsi, ptos, hyperreflekterande reaktioner och Straub-svans. Enligt uppgifterna från experimenten av Joshua S. Elmore orsakar JWH-018 en minskning av СВ1-receptorns densitet och desensibilisering, vilket indikerar hög toleranspotential. Det fanns också en ökning av 5-HT1A-receptorns känslighet och inga signifikanta förändringar i 5-HT2A-receptorns känslighet. I den senaste studien om JWH-018 inflytande på berusning på grund av medeldos av ämnet (cirka 5,39 mg) har följande biverkningar avslöjats: buksmärta, illamående, huvudvärk, trötthet, paranoia, liksom depersonalisering, derealisering, mild minnesförlust, ökad dissociation. Var och en av deltagarna i experimentet kände måttliga eller milda effekter, liknande den för THC, men med mer uttalad medvetandeförändring och oönskade effekter. Den högsta koncentrationen var 8,00 ng/ml (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45) och uppnåddes 5 minuter efter administrering. Även om statistiska utvärderingar behövs för att dra tillförlitliga slutsatser om en direkt jämförelse mellan JWH-018 och THC, tyder dessa data på att de dissociativa effekterna efter JWH-018 är tydligare. Syntetiska cannabinoider ger starkare och mer frekventa psykotiska effekter eftersom de är potenta och fullständiga CB1-agonister. THC är å andra sidan en partiell agonist. Den SC som för närvarande studeras, JWH-018, har en affinitet för CB1-receptorn som är fem gånger större än den för THC i naturlig cannabis. Det är därför ingen överraskning att dess psykotomimetiska effekter är starkare än hos naturlig cannabis. Psykotomimetiska symtom är särskilt oroande för personer som löper risk att utveckla psykos. Som ett resultat av Uchiyamas studie ökade JWH-018 EEG:s kraft med nästan 4 gånger, men minskade aktiviteten hos dess parametrar. Vid en dos av 10 mg / kg dog råttor. I studier av Koller upptäcktes inte akut genotoxicitet och östrogen aktivitet i låga doser. De antiöstrogena egenskaperna hos JWH-018 var dock ungefär 10 gånger starkare än THC: s. JWH-018 visar cytotoxicitet vid den högsta koncentrationen (100 μM) på MCF-7 och TR146 celler. Tomiyama och Funada registrerade i sina studier cytotoxicitet av JWH-018 på de primära neurala cellerna i framhjärnan, som berodde på koncentrationen. Metaboliten N-3-hydroxypentyl i den första fasen av metabolismen var toxisk för mänskliga embryonala njurar (HEK283T) och mänskliga neuroblastom (SH-SY5Y) cellinjer, till skillnad från JWH-018, som inte visade sådan cytotoxicitet. Enligt de publicerade uppgifterna rapporterades koncentrationen av JWH-018 i postmortalt blod vara 5-150 ng/mL. I studier av Yigit Sezer visade det sig att JWH-018 orsakar bevisad genotoxicitet och neurotoxicitet, främst på grund av oxidativ stress. I studier av Ren-shi Li noterades en signifikant ökning av nivåerna av АЕА och 2-АG i hippocampus hos möss som administrerats 1 mg/kg JWH-018 jämfört med kontrollgrupperna. Denna ökning hämmades genom administrering av АМ-261, СВ1-receptorantagonist. Ökningen av endocannabinoidnivåerna var resultatet av hydrolasdepression (FAAH och MAGL). Dessutom bevisades försämringen av kognitiva funktioner genom hämning av synaptisk transmission och andra mekanismer som reglerar minne. JWH-018 störde BDNF-uttrycket, som är en viktig modulator av excitatorisk och hämmande synaptisk transmission, nödvändig för medierade cellulära händelser, inklusive differentiering och tillväxt av nervceller.
Kliniska effekter, doser och användningsmetoder.
Önskvärda positiva effekter inkluderar: kognitiv eufori och empati, liknande den för THC; i låga doser - stimulerande effekt, medelhöga och höga doser - uttalad sedering och muskelsvaghet; humörförbättring, konceptuellt tänkande - i låga doser; anestetisk effekt manifesteras vid medeldos och högre, det finns en möjlighet till trevliga taktila känslor, men med dosökningen finns det antinociception, vilket manifesteras i en minskning av ytans taktila känslighet; ökad aptit är mindre uttalad jämfört med THC; effekter av "Förändringar i känd gravitation"; uppkomsten av illusioner av olika slag, beskrivna av färgförändringar, "färgspel", "förändringar i geometrin för statiska objekt", acceleration eller retardation av dynamiska objekt, minskad synskärpa och ljusstyrka, uppkomsten av hörselhallucinationer, förvrängning av bilder. Oönskade negativa effekter av JWH-018 inkluderar: försämring av motoriska färdigheter, samordning och orientering i tid och rum beroende på dos; en ökning av den konvulsiva tröskeln med början av konvulsivt syndrom, och effekten är dosberoende; ökad hjärtfrekvens, ökat blodtryck vid låga eller medelstora doser, paradoxal minskning av blodtrycket vid höga och extremt höga doser upp till en kollaps och ortostatisk hypotension med medvetslöshet och hjärtarytmier; uttalade hallucinationer vid extremt höga doser med nedsatt medvetande upp till djup bedövning; ångest och paranoia tenderar att utvecklas även vid låga doser beroende på en persons psykotyp, tätheten av motsvarande receptorer, förekomsten av tolerans och andra övervägande molekylära faktorer; panikattacker även vid låga doser, men vid höga doser förekommer inte panikattacker på grund av medvetandestörning och omkoppling av kognitiva mönster till andra platser i centrala nervsystemet; förekomst av övergående depersonaliserings-/derealisationssyndrom; uttalade hallucinationer vid höga doser.
Det rekommenderas starkt inte för användning av personer med psykiska störningar. När det gäller beroendepotentialen uppträder psykiskt beroende av detta ämne endast vid långvarig multipel användning. Det finns uppgifter om risken för förekomst av abstinenssyndrom, som huvudsakligen kännetecknas av en störning av humörbakgrunden, tremor i extremiteterna, ångest, subdepressivt tillstånd, spontan ökning av hjärtfrekvensen och panikattacker. Ovanstående symtom utjämnas inom 2-3 månader av avhållsamhet utan farmakologisk behandling. Som regel administreras detta ämne genom att röka blandningar. Med tanke på att det är omöjligt att identifiera dosen av ämnet i ett antal växtmaterial utan särskilt laboratorietest rekommenderas att man börjar med minimidoser. Startdosen, som är förknippad med uppkomsten av effekter, är 20-40 μg/kg, medeldos varierar från 40 till 80 μg/kg, hög och extremt hög dos varierar från 80 till 120 μg/kg, med hänsyn till den höga risken för biverkningar (inklusive dödlig utgång), förlust av kontroll över kroppens fysiska och mentala tillstånd, rekommenderas det kategoriskt inte att använda höga doser. Vid administrering genom inandning inträffar manifestationen av effekterna efter 5-10 minuter och deras varaktighet är 1-3 timmar. Beroende på dosen kan efterverkningarna kvarstå i upp till 10 timmar. Vid oral administrering (t.ex. med hjälp av gelatinkapslar) varierar tiden för effektens början från 10 till 30 minuter, de kan pågå under lång tid (cirka 5 timmar), beroende på många faktorer och ämnesomsättning. De farligaste kombinationerna av läkemedel, som kan orsaka allvarliga biverkningar eller irreversibla fysiska / psykiska skador: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, amfetamin, kokain, aMT, DMT, DOx, LSD, meskalin, svamp, 25-x-NBOMe. Enligt den senaste forskningen utvecklas inte tolerans vid engångsanvändning av JWH-018. Vid långvarig användning (mer än 3 månader med en frekvens på minst 2 gånger i veckan) utvecklas mild tolerans, så en ökning av dosen med högst 5-10% av den initiala dosen krävs för att få motsvarande kliniska effekter.
Farmakokinetik och farmakodynamik.
JWH-018 metaboliseras av CYP450-enzymer. Med hjälp av mikrosomala humana leverenzymer och rekombinant humant protein bestämdes de viktigaste enzymerna för substansoxidationen vara CYP2C9 och CYP1A2. Samtidigt har CYP2C19, 2D6, 2E1 och 3A4 ett relativt litet bidrag till metabolismen. De viktigaste metaboliterna är JWH-018 N-(3-OH-pentyl), JWH-018 N-(4-OH-pentyl), JWH-018 N-(5-OH-pentyl), JWH-018 pentansyra, JWH-018 (5-OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol), JWH-073 N-(3-OH-butyl), JWH-073 N-(4-OH-butyl), JWH-073 butansyra och JWH-073 (6-OH-indol). Under inkubation på HLM identifierades följande metaboliter: JWH-018 N-(4-OH-pentyl) (21 %), JWH-018 N-(5- OH-pentyl) (18 %), JWH-018 (6-OH-indol) (36 %) och JWH-018 (5-OH-indol) (19 %) När det gäller JWH-018 N-(4- OH-pentyl) och JWH-018 N-(5-OH-pentyl) följer reaktionerna Michaelis Menten-kinetiken. Dessutom kan (3-(3-(1-naftoyl)-1H-indol-1-yl) propansyra användas som en biomarkör. Nästan alla metaboliter utsöndras i urinen i form av glukuronider genom UDP-glukuronosyltranseferas (huvudsakligen hepatiskt UGT1A1, UGT1A9 och UGT2B7). Som ett resultat av oxidativ metabolism av JWH-018 bildas vissa metaboliter, som bevarar biologisk aktivitet i termer av CBR, inklusive JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) och JWH-018 (u-1)-OH(R). Genetiska polymorfismer av dessa enzymer är förknippade med viss grad av toxicitet och risk för biverkningar. Två varianter anses vara de vanligaste fenotyperna, de är CYP2C9*2 (en cystein ersätter arginin vid rest 144) och CYP2C9*3 (en leucin ersätter isoleucin vid rest 359). Båda minskar den enzymatiska aktiviteten. Det är möjligt att personer som bär på sådana varianter av denna cytokromhaplotyp är mer mottagliga för toxicitet hos JWH-018 än personer med andra genotyper. Därför kan genetisk variabilitet i oxidativ metabolism, kataboliserad av CYP2C9, vara orsaken till toxiska effekter, registrerade hos JWH-018-användare.
Monohydroxylerade metaboliter binder till CB2r vid Ki från 23 nM (hög affinitet till М1) till 115 nM (intermediär affinitet till М2). Rangordningen av affinitet till СВ2r för dessa föreningar är följande: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. Monohydroxylerade metaboliter av JWH-018 fungerar som partiella och fullständiga agonister av CB2R genom G-proteinaktivering i CHO-hCB2-membran. Maximal effektivitet för AC-aktivitetsinhibering av JWH-018-metaboliter är variabel. Jämfört med den fulla agonisten av CB1r / CB2r CP-55,940 (67.3 ± 3.5%) orsakar alla metaboliter av substansen, utom М1, М2 och М5, likvärdiga nivåer av AC-aktivitetshämning. Vmax-värdet för metaboliten JWH-018 (u)-OH är två gånger högre för variant CYP2C9*2 än för enzymet WT (101,9 ± 3,24 respektive 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol), medan Vmax-värdet för variant CYP2C9*3 är betydligt lägre - 6,02 ± 0,31. Samma tendens observeras för metaboliterna JWH-018 (u-1)-OH(S) och (R), så Vmax-värdena för S-form är 14,61 pmol/min/nmol för CYP2C9*1, 26,62 för CYP2C9*2 och 2,75 för CYP2C9*3. Värdena för Km för metaboliten JWH-018 (u)-OH för variant CYP2C9*1 är 2 gånger högre än för den andra varianten (0,90 vs 0,21 nM). Det är intressant att notera att glukoronsyra omegahydroxylmetabolit bevarar affiniteten till CB1-receptorer, men fungerar som en neutral agonist. Detta konjugat kan huvudsakligen detekteras i urin. Tolerans och korstolerans observeras hos personer som kroniskt använder THC. Det kan orsakas av desensibilisering och nedreglering av СВ1-receptorer. När det gäller studien av metaboliter i mänsklig saliv kännetecknas koncentrations-tidskurvorna av maximala koncentrationer i intervallet 2-2036 ng/ml, detekterade i det första provet efter inandning, följt av en mycket brant nedgång, som övergår till en exponentiell eliminationsfas upp till två timmar efter inandning. I elimineringsprocessen med en medianhalveringstid på 1,69 timmar sjunker kurvan till värden LLOQ 0,025 ng/ml på sex timmar.
JWH-018 har relativt hög bindningsaffinitet till cannabinoida receptorer med värdena IC50 9,0 nM - för den första typen, 2,94 - för den andra typen av cannabinoida receptorer jämfört med THC, 40,7 och 36,4 nM (för första respektive andra typen av receptorer). När det gäller biologiska effekter visade föreningen agonistiska egenskaper under in vitro-analys av bindning av [35S] guanosin-5'-O-(3-thio)-trifosfat. JWH-018 orsakar hämning av cAMP-ackumulering i cellinjer, som uttrycker CB1-receptorer, stimulerade av forskolin vid ЕС50 14,7 och maximal hämning vid 79%. Dess värde i celler är EC50 på 5,31 ± 0,4 nM. Baserat på dessa data och kliniska observationer kan det antas att JWH-018 visar typiska effekter av en CB-1-agonist, inklusive sedering, kognitiv dysfunktion, takykardi, postural hypotension, muntorrhet, ataxi, immunsuppression och psykotropa effekter. En uttalad skillnad från THC är bildandet av aktiva metaboliter, som bevarar affiniteten till receptorn CB1 under lång tid som rangordning går: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-018 N-(5- OH-pentyl) > JWH-018 (5-OH-indol) = THC = JWH-018 (6-OH-indol) = JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl)>JWH-018 pentansyra. Dessutom har följande metaboliter full agonistisk bindning till CB1: JWH-018, JWH-018 (5- OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol) samt för JWH-018 N-(5-OH-pentyl)-applicerande [35S]GTPγS-bindningsanalyser, och partiell agonistisk aktivitet för JWH-073 (6-OH-indol) och JWH-073 N-(4-OH-butyl). Glukuroniderad metabolit JWH-018 - (5-OH-pentyl) bevarar affiniteten till СВ1-receptorn (Ki: 922 nM), men till detta datum finns det inga objektiva experimentella data som visar om denna metabolit kan motverka farmakologiska effekter in vivo. I likhet med bevarandet av affinitet till CB1-receptorn binder metaboliterna JWH-018 också till СВ2-receptorn med relativ rangordning av bindningsaffinitet -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butyl) > JWH-018 N-(3-OH-butyl) > THC JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-018 (6- OH-indol) > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl) > JWH-073 (6- OH-indol) >> JWH-018 pentansyra och JWH-073 butansyra.
Genom bindningsanalys av [35S]GTPγS och analys av adenylatcyklas för att mäta intern aktivitet, visas att JWH-018 har full agonistisk aktivitet på СВ2-receptorer. För att nå en likvärdig nivå av adenylisk aktivitet måste således ett mindre antal receptorer vara inblandade. Eftersom CB2-receptorer huvudsakligen uttrycks i olika typer av immunceller kan intag av ämnet modulera immunfunktionen, vilket orsakar undertryckande av immunitet. Studier av JWH-018 effekter på 12-O-tetradekanoylforbol-13-acetat (TPA) inducerad inflammation och karcinogenes har visat antiinflammatorisk aktivitet av JWH-018 jämfört med indometacin. Dessutom undertrycker JWH-018 utvecklingen av tumörer inducerade av verkan av ТРА i musens hudcarcinogenesmodell. I studier av Atwood om JWH-018 inflytande på glutamatergisk neurotransmission i odlade autaptiska hippocampusneuroner och aktivering av ERK1/2 mitogenaktiverat proteinkinas (MAPK), och även CB1-receptorinternalisering, avslöjades att JWH-018 hämmar excitatoriska postsynaptiska potentialer beroende på koncentration och CB1-receptor (vid IC50 = 14,9 nM). Det ökade också fosforyleringen av MARK och orsakade snabb internalisering av receptorer, vilket indikerar att typiska effekter av JWH-018 är associerade med CB1-receptoraktivering.
I rapporter från Rominger beskrivs kortvariga förändringar i dopamin D2/3-receptorer (under akut toxicitet på grund av JWH-018). Det indikerar att användning av JWH-018 orsakar uttalade förändringar i det dopaminerga systemet och, i händelse av toxicitet, kräver det ytterligare farmakologisk intervention för behandlingskorrigering. I studier på möss efter inandning av rök av 200 mg örtblandning, innehållande 3,6% JWH-018, registrerades följande symtom: hypotermi (det var betydligt mer uttalat jämfört med samma THC-dos) djuren visade också hypomotorisk aktivitet, antinociception, katalepsi, ptos, hyperreflekterande reaktioner och Straub-svans. Enligt uppgifterna från experimenten av Joshua S. Elmore orsakar JWH-018 en minskning av СВ1-receptorns densitet och desensibilisering, vilket indikerar hög toleranspotential. Det fanns också en ökning av 5-HT1A-receptorns känslighet och inga signifikanta förändringar i 5-HT2A-receptorns känslighet. I den senaste studien om JWH-018 inflytande på berusning på grund av medeldos av ämnet (cirka 5,39 mg) har följande biverkningar avslöjats: buksmärta, illamående, huvudvärk, trötthet, paranoia, liksom depersonalisering, derealisering, mild minnesförlust, ökad dissociation. Var och en av deltagarna i experimentet kände måttliga eller milda effekter, liknande den för THC, men med mer uttalad medvetandeförändring och oönskade effekter. Den högsta koncentrationen var 8,00 ng/ml (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45) och uppnåddes 5 minuter efter administrering. Även om statistiska utvärderingar behövs för att dra tillförlitliga slutsatser om en direkt jämförelse mellan JWH-018 och THC, tyder dessa data på att de dissociativa effekterna efter JWH-018 är tydligare. Syntetiska cannabinoider ger starkare och mer frekventa psykotiska effekter eftersom de är potenta och fullständiga CB1-agonister. THC är å andra sidan en partiell agonist. Den SC som för närvarande studeras, JWH-018, har en affinitet för CB1-receptorn som är fem gånger större än den för THC i naturlig cannabis. Det är därför ingen överraskning att dess psykotomimetiska effekter är starkare än hos naturlig cannabis. Psykotomimetiska symtom är särskilt oroande för personer som löper risk att utveckla psykos. Som ett resultat av Uchiyamas studie ökade JWH-018 EEG:s kraft med nästan 4 gånger, men minskade aktiviteten hos dess parametrar. Vid en dos av 10 mg / kg dog råttor. I studier av Koller upptäcktes inte akut genotoxicitet och östrogen aktivitet i låga doser. De antiöstrogena egenskaperna hos JWH-018 var dock ungefär 10 gånger starkare än THC: s. JWH-018 visar cytotoxicitet vid den högsta koncentrationen (100 μM) på MCF-7 och TR146 celler. Tomiyama och Funada registrerade i sina studier cytotoxicitet av JWH-018 på de primära neurala cellerna i framhjärnan, som berodde på koncentrationen. Metaboliten N-3-hydroxypentyl i den första fasen av metabolismen var toxisk för mänskliga embryonala njurar (HEK283T) och mänskliga neuroblastom (SH-SY5Y) cellinjer, till skillnad från JWH-018, som inte visade sådan cytotoxicitet. Enligt de publicerade uppgifterna rapporterades koncentrationen av JWH-018 i postmortalt blod vara 5-150 ng/mL. I studier av Yigit Sezer visade det sig att JWH-018 orsakar bevisad genotoxicitet och neurotoxicitet, främst på grund av oxidativ stress. I studier av Ren-shi Li noterades en signifikant ökning av nivåerna av АЕА och 2-АG i hippocampus hos möss som administrerats 1 mg/kg JWH-018 jämfört med kontrollgrupperna. Denna ökning hämmades genom administrering av АМ-261, СВ1-receptorantagonist. Ökningen av endocannabinoidnivåerna var resultatet av hydrolasdepression (FAAH och MAGL). Dessutom bevisades försämringen av kognitiva funktioner genom hämning av synaptisk transmission och andra mekanismer som reglerar minne. JWH-018 störde BDNF-uttrycket, som är en viktig modulator av excitatorisk och hämmande synaptisk transmission, nödvändig för medierade cellulära händelser, inklusive differentiering och tillväxt av nervceller.
Kliniska effekter, doser och användningsmetoder.
Önskvärda positiva effekter inkluderar: kognitiv eufori och empati, liknande den för THC; i låga doser - stimulerande effekt, medelhöga och höga doser - uttalad sedering och muskelsvaghet; humörförbättring, konceptuellt tänkande - i låga doser; anestetisk effekt manifesteras vid medeldos och högre, det finns en möjlighet till trevliga taktila känslor, men med dosökningen finns det antinociception, vilket manifesteras i en minskning av ytans taktila känslighet; ökad aptit är mindre uttalad jämfört med THC; effekter av "Förändringar i känd gravitation"; uppkomsten av illusioner av olika slag, beskrivna av färgförändringar, "färgspel", "förändringar i geometrin för statiska objekt", acceleration eller retardation av dynamiska objekt, minskad synskärpa och ljusstyrka, uppkomsten av hörselhallucinationer, förvrängning av bilder. Oönskade negativa effekter av JWH-018 inkluderar: försämring av motoriska färdigheter, samordning och orientering i tid och rum beroende på dos; en ökning av den konvulsiva tröskeln med början av konvulsivt syndrom, och effekten är dosberoende; ökad hjärtfrekvens, ökat blodtryck vid låga eller medelstora doser, paradoxal minskning av blodtrycket vid höga och extremt höga doser upp till en kollaps och ortostatisk hypotension med medvetslöshet och hjärtarytmier; uttalade hallucinationer vid extremt höga doser med nedsatt medvetande upp till djup bedövning; ångest och paranoia tenderar att utvecklas även vid låga doser beroende på en persons psykotyp, tätheten av motsvarande receptorer, förekomsten av tolerans och andra övervägande molekylära faktorer; panikattacker även vid låga doser, men vid höga doser förekommer inte panikattacker på grund av medvetandestörning och omkoppling av kognitiva mönster till andra platser i centrala nervsystemet; förekomst av övergående depersonaliserings-/derealisationssyndrom; uttalade hallucinationer vid höga doser.
Det rekommenderas starkt inte för användning av personer med psykiska störningar. När det gäller beroendepotentialen uppträder psykiskt beroende av detta ämne endast vid långvarig multipel användning. Det finns uppgifter om risken för förekomst av abstinenssyndrom, som huvudsakligen kännetecknas av en störning av humörbakgrunden, tremor i extremiteterna, ångest, subdepressivt tillstånd, spontan ökning av hjärtfrekvensen och panikattacker. Ovanstående symtom utjämnas inom 2-3 månader av avhållsamhet utan farmakologisk behandling. Som regel administreras detta ämne genom att röka blandningar. Med tanke på att det är omöjligt att identifiera dosen av ämnet i ett antal växtmaterial utan särskilt laboratorietest rekommenderas att man börjar med minimidoser. Startdosen, som är förknippad med uppkomsten av effekter, är 20-40 μg/kg, medeldos varierar från 40 till 80 μg/kg, hög och extremt hög dos varierar från 80 till 120 μg/kg, med hänsyn till den höga risken för biverkningar (inklusive dödlig utgång), förlust av kontroll över kroppens fysiska och mentala tillstånd, rekommenderas det kategoriskt inte att använda höga doser. Vid administrering genom inandning inträffar manifestationen av effekterna efter 5-10 minuter och deras varaktighet är 1-3 timmar. Beroende på dosen kan efterverkningarna kvarstå i upp till 10 timmar. Vid oral administrering (t.ex. med hjälp av gelatinkapslar) varierar tiden för effektens början från 10 till 30 minuter, de kan pågå under lång tid (cirka 5 timmar), beroende på många faktorer och ämnesomsättning. De farligaste kombinationerna av läkemedel, som kan orsaka allvarliga biverkningar eller irreversibla fysiska / psykiska skador: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, amfetamin, kokain, aMT, DMT, DOx, LSD, meskalin, svamp, 25-x-NBOMe. Enligt den senaste forskningen utvecklas inte tolerans vid engångsanvändning av JWH-018. Vid långvarig användning (mer än 3 månader med en frekvens på minst 2 gånger i veckan) utvecklas mild tolerans, så en ökning av dosen med högst 5-10% av den initiala dosen krävs för att få motsvarande kliniska effekter.
Last edited by a moderator: