Dekstroamfetamin (D-AMP) spada v skupino stimulansov osrednjega živčnega sistema. Uprava za hrano in zdravila v ZDA ga uvršča na seznam snovi II z veliko možnostjo zlorabe. Zdravila s takojšnjim in zapoznelim sproščanjem amfetamina je FDA odobrila za zdravljenje ADHD in narkolepsije pri odraslih in otrocih. Dekstroamfetamin se od svojega odseva - levamfetamina - razlikuje po tem, da ima izrazitejšo stimulacijo živčnega sistema zaradi dopamina in manjšo - zaradi noradrenalina.
Sinteza dekstroamfetamina iz P2P
Fizikalno-kemijske lastnosti in oblike snovi.
V osnovi je dekstroamfetamin, pa tudi amfetaminski racemat, videti kot brezbarvna hlapljiva oljnata tekočina z značilnim "ribjim" vonjem in je dobro topen v organskih topilih. Njegovo vrelišče je 200-203 °C. Enantiomer je lahko praškastega videza z nastankom majhnih "kamnov" bele ali svetlo rumene/kremaste barve, šibkega vonja, šibko higroskopičen, delno topen v vodi, kadar je v obliki tablete. Najpogosteje ga najdemo v obliki sulfata, hidroklorida, sukrata in zelo redko v obliki fosfata. Praviloma je dekstroamfetamin del različnih zdravil, kot sta "Aderral" in "Dexedrine", kjer ga najdemo v obliki sukrata in sulfata v koncentracijah 25 % celotnega volumna. Prav tako je del zdravil "Vyvanse", "Elvanse", "Tyvense", kjer je v proaktivnem stanju dimesilata lizdexamfetamina; fermentacija z l-lizinom ga presnovi v aktivno obliko d-amfetamina; "Deksedrin". Druga trgovska imena zdravil vključujejo: Deksedrinov sulfat, Afatin, d-amfetasul, Domafat Obesedrin, Dexten, Maxiton, Sympamin, Simpamina-D, Albemap, Dadex, Ardex, Dexalone, Amsustain, Betafedrina, d-betafedrin, Diocurb, Dextrostat.
Farmakokinetika.
Amfetamin se po dajanju presnavlja s hidroksilacijo, kjer je glavni citokrom CYP2D6, beta-hidroksilacijo (DBH) in oksidativno deaminacijo (FMO3); v presnovo amfetamina so manj vključeni drugi encimi, kot sta butirat-CoA ligaza in glicin-N-acetiltransferaza. Biološka uporabnost (ob nespremenjenem pH v prebavilih) znaša 70-75 % za racemat in do 80-83 % za dekstroamfetamin. Vezava s plazemskimi beljakovinami doseže po različnih virih pri zdravih ljudeh 15-30 %, distribucijski volumen je zmeren, snov aktivno prehaja skozi krvno-možgansko pregrado s spremenljivim koeficientom 17p. T1/2 je približno 7-15 ur, odvisno od številnih dejavnikov, vključno s pH urina (s pospešitvijo razpolovnega časa pri nižjih vrednostih). Imax - 15-70 minut. Smrtni odmerek d-izomera amfetamina ni bil raziskan, vendar iz razpoložljivih ekstrapoliranih podatkov standardnega racemata amfetamin sulfata (98-130 mg/kg) obstajajo teoretični sklepi o velikih vrednostih LD 50 v višini 5-10 %. Amfetamin se izloči v skoraj enakih kakovostnih kazalnikih znanih metabolitov, vendar je količina hipurične kisline, benzoilglikuronida in norefedrina bistveno manjša (60 % vseh podatkov), kar je posledica specifičnosti tega racemata v okviru presnove na ravni deaminacije. V študijah na glodalcih je bilo dokazano izrazito zmanjšanje genotoksičnosti v primerjavi s standardnim amfetaminskim racematom v odmerku 4600 mg/ml.
Mehanizem delovanja.
Farmakodinamični mehanizem delovanja se skoraj ne razlikuje od osnovne oblike amfetamina. Z inhibicijo in reverzijo prenašalcev serotonina, noradrenalina in dopamina, interakcijo s TAAR1, kar na koncu privede do povečanja koncentracije monoaminov in kateholaminov hkrati v sinaptičnem razcepu (vrzel med membranama je široka 10-50 nm, robovi so okrepljeni z medceličnimi stiki). Pomembna značilnost posebej dekstroamfetamina je dejstvo, da je afiniteta desnega enantiomera s TAAR1 veliko večja (po različnih virih za 15-30 %), VMAT2 pa zajame manjšo količino tega enantiomera in minimalno afiniteto do serotoninskega transporterja, v nasprotju z levim pa je obremenitev sistemov, kot so CDK5R1, DLG1 in CAMKIIAA, bistveno manjša ob enakih kliničnih učinkih.
Nič manj pomembno ni znanstveno dejstvo, ki ga je ugotovila družba Novascreen BioSciences Corporation, da je zaradi manjše afinitete do številnih receptorjev (a1, a2, b-adrenoreceptorji, mu-opioidni, histamin, CCK, NK, GABA, ETeA in drugi) resnost tako neželenih stranskih kliničnih učinkov kot drugih negativnih posledic na molekularni ravni bistveno manjša, kar določa prednost te posebne oblike snovi ob ohranitvi ustreznih želenih kliničnih učinkov. Neto učinek teh lastnosti večkratnega delovanja je, da d-amfetamin poveča "razpoložljivost" ali sposobnost koncentracije kateholaminov v zunajceličnem prostoru z obratnim prenosom kateholaminov s terminalnega konca nevrona, kar je tudi ena od značilnosti desno vrtečega se enantiomera. Kazalniki zaviranja privzema [3 H] v sinaptosomih možganov podgan z d-enantiomerom so različni in se bistveno razlikujejo od amfetaminovega racemata. Za noradrenalin je Ki = nM pri vrednosti 45-50, za dopamin 82-200, za 5-HT pa se kazalniki v modelih možganov podgan razlikujejo od 1840 do 3830. Bolj "mehak" učinek cikla zasvojenosti od te oblike amfetamina je posledica razmeroma manjše prekomerne ekspresije FosB v nucleus accumbens, prisotnosti pozitivnih učinkov in odsotnosti inhibicije CREB s strani proteinskih in serinskih fosfotaz prav zaradi manjše afinitete in vpliva na glutamatergični in serotoninergični sistem. Tudi nevrokemični učinki imajo v primerjavi s tem značilno sposobnost; v študijah Heala in Wickensa so bile ugotovljene spremembe v motorični aktivnosti, pri čemer je bila njena največja vrednost 3-4-krat manjša kot pri vnosu amfetaminovega hidroklorida ali sulfata, kar je neposredno povezano s hitrostjo in molekularno korekcijo odtoka dopamina v striatumu možganov.
Čeprav poskusi in vitro omogočajo dober vpogled v posamezne mehanizme, je učinkovitost amfetamina v primerjavi z drugimi posrednimi monoaminskimi agonisti, na primer klasičnimi zaviralci ponovnega privzema, mogoče oceniti le na podlagi poskusov in vivo. Z intracerebralno mikrodializo z dvema sondama smo raziskali učinke d- in l-amfetamina in vivo pri spontano hipertenzivni podgani (SHR), ki je bila predlagana kot model ADHD pri glodavcih. Oba izomera amfetamina sta v odvisnosti od odmerka povečala zunajcelične koncentracije noradrenalina v prefrontalni skorji (PFC) in dopamina v striatumu. Farmakodinamika njunih učinkov je značilna za tiste, o katerih so poročali za monoaminske sproščevalce, tj. hiter začetek delovanja z največjim povečanjem izliva noradrenalina in dopamina v 30-45 min, veliki učinki (400-450 % izhodiščne vrednosti za noradrenalin in 700-1500 % izhodiščne vrednosti za dopamin) z razmeroma hitrim upadom po maksimumu. Čeprav v ta pregled niso bili vključeni primerjalni rezultati, je obseg povečanj, ki jih povzročijo izomeri amfetamina, večji od tistih, o katerih poročajo pri klasičnih zaviralcih ponovnega privzema, kot sta atomoksetin ali bupropion, in pri delovanju amfetamina ni zgornje meje med odmerkom in učinkom.
Pri primerjavi učinkov zdravil na iztok kateholaminov v PFC je treba upoštevati zelo nenavadno nevroanatomijo te možganske regije. Gostota mest DAT na dopaminergičnih nevronih PFC je zelo majhna, zato se večina sproščenega dopamina prek NET sekvestrira v noradrenergične nevrone. Čeprav je na dopaminergičnih nevronih PFC malo mest DAT, je njihova sposobnost ponovnega privzema zadostna, da amfetamin iz njih povzroči znatno sproščanje dopamina, čeprav naj bi večina sproščanja dopamina v PFC izvirala iz noradrenergičnih nevronov. V razvojnih študijah družbe Shire na modelih in vivo je bila dokazana statistično pomembna razlika. D-AMP je različno vplival na kognitivne komponente impulzivnega nadzora: delež impulzivne izbire se je ob enaki ravni nagrade zmanjšal, kar prav tako potrjuje učinkovitost tega enantiomera.
Načini uporabe in odmerki.
Rekreativno odmerjanje d-enantiomera amfetamina se začne s 40-60 mg pri peroralni uporabi, v primerih prisotne tolerance pa se lahko začetni odmerek poveča do 120-160 mg pri enkratni peroralni uporabi. Pri intranazalnem jemanju je priporočljivo uporabiti začetni odmerek 30-50 mg. Parenteralna uporaba te oblike je dovoljena le v primeru pridobivanja čiste raztopine. Vse tablete ali praške je priporočljivo uporabljati le pri peroralni in intranazalni uporabi. Pri parenteralni uporabi je začetni odmerek 0,15-0,24 mg/kg.
Klinični prikaz zastrupitve z amfetaminom.
Zgoraj navedeni simptomi so "blagi", njihova resnost je do 40 % manjša kot pri kombinirani obliki. Zato se negativni neželeni učinki, kot so težave pri uriniranju, motnje srčnega ritma, pospešen srčni utrip, zvišan krvni tlak, povečano znojenje, visoka telesna temperatura, slabost, razširitev zenic, pojavijo izključno pri velikih odmerkih in so sorazmerno drugačni v primerjavi z racematom.
1. Evforija in občutek povečane energije;
2. Podaljšana budnost;
3. Grandiozne ideje ali dejanja;
4. Nasilno ali agresivno vedenje;
5. Potrditvena pristranskost;
6. labilnost razpoloženja;
7. Vedenje, za katero so značilni ponavljajoči se stereotipi;
8. slušne, vidne ali otipne iluzije;
9. izkrivljanje osebnosti;
10. zaviranje apetita.
Prav tako morajo imeti osebe, ki uporabljajo D-AMP, vsaj dva od naslednjih znakov, da se jim postavi diagnoza:
1. Tahikardija;
2. Arterijska hipertenzija;
3. Znojenje in vročinska mrzlica;
4. slabost ali bruhanje;
5. Mišična oslabelost;
6. Bolečina ali nelagodje za prsnico;
7. Psihomotorična vznemirjenost;
8. Razširitev zenic.
Simptomi zastrupitve z D-AMP vključujejo predvsem znake zapletov srčno-žilnega in živčnega sistema. Redkeje se razvijejo motnje dihanja.
Srčne motnje: hipertenzija in tahikardija so najpogostejše, če jemljemo majhne odmerke. Možna je tudi začetna bradikardija zaradi povečanja parasimpatičnega tonusa. Aritmije (pogoste so supraventrikularne) so lahko posledica simpatične krize ali blokade hitrih natrijevih kanalov. Ishemija in miokardni infarkt sta posledica koronarnega krča, ki doseže največjo vrednost 30 minut po intranazalni uporabi D-AMP in sovpada z največjo koncentracijo zdravila v krvi. Nadaljnji koronarni krč se lahko razvije po 90 minutah, kar je povezano s kopičenjem presnovkov D-AMP. Povečanje agregacije trombocitov povzroči nastanek krvnih strdkov v koronarnih žilah. Poleg tega se poveča potreba miokarda po kisiku. Redek zaplet je ruptura aorte.
Posebna navodila, medsebojno delovanje z drugimi snovmi.
Absolutne kontraindikacije za uporabo katere koli oblike amfetamina so: huda ateroskleroza ožilja, kakršne koli simptomatske bolezni srca in ožilja, jemanje MAO (in 14 dni po zadnjem dejanju uporabe zdravila iz te skupine), glavkom, hipertiroidizem.
Pravilo "ne-ADIOS":
Nealkoholno - uporaba z alkoholom ni priporočljiva.
Nedisocialna zdravila - ni priporočljiva uporaba z disociativnimi zdravili.
Non-iMAO - ni priporočljivo uporabljati z zaviralci monoaminooksidaze.
Non-Opiates - ni priporočljivo uporabljati z agonisti opioidnih receptorjev.
Ne-stimulatorji - ni priporočljivo uporabljati s stimulansi.
1. Pri uporabi zdravila D-AMP skupaj z zdravili iz skupine zaviralcev PDE-5 se poveča tveganje za pojav neželenih učinkov obeh snovi. Najpogostejši neželeni učinki: hud glavobol spastične narave, slabost. Incidenca razvoja hudih kritičnih stanj je majhna.
2. Pri uporabi D-AMP skupaj z marihuano obstaja tveganje za pojav povišanega krvnega tlaka, glavobola, drobnega tresenja, suhosti ust. Verjetnost razvoja hudih kritičnih stanj je majhna.
3. Pri uporabi zdravila D-AMP skupaj z nevroleptiki/trankvilizatorji obstaja velika nevarnost izenačitve glavnih učinkov zdravila D-AMP. Verjetnost razvoja hudih kritičnih stanj je majhna (v primerih, ko ni kontraindikacij za jemanje nevroleptikov).
4. Zdravila D-AMP ni priporočljivo uporabljati med zdravljenjem z antibakterijskimi, protivirusnimi in protiglivičnimi zdravili, hormoni, antikoagulanti.
5. Uporaba zdravila D-AMP ni priporočljiva med kakršnim koli kirurškim posegom ter v času pred njim in po njem za določeno obdobje (obdobje je opredeljeno individualno).
6. Zdravila D-AMP ni priporočljivo uporabljati, če je diagnosticirana kakršnakoli motnja srca in ožilja, ledvic, jeter, pljuč, osrednjega živčnega sistema.
7. Uporaba zdravila D-AMP med nosečnostjo in dojenjem ni priporočljiva.
Jasinski in Krishnan sta v dveh prej objavljenih študijah primerjala subjektivne učinke IR d-amfetamina pri človeških prostovoljcih, ki so bili izkušeni z drogami, ko so te spojine dajali intravensko in oralno. V študiji, v kateri sta primerjala ti spojini po peroralnem dajanju, je IR d-amfetamin (40 mg (29,6 mg d-amfetaminske baze)) v primerjavi s placebom izzval statistično pomembno povečanje "všečnosti droge" na lestvici Vprašalnika za oceno drog - subjekt (DQRS), medtem ko enakovreden odmerek d-amfina (100 mg, peroralno) tega ni povzročil. Poleg tega je bil čas največjega farmakološkega učinka d-amfetamina v primerjavi z IR d-amfetaminom bistveno poznejši, in sicer 3,0 h v primerjavi z 1,5-2,0 h. Ko je bil d-amfetamin dan v povečanem odmerku 150 mg, je pomembno povečal oceno DQRS "Všeč mi je droga" v enaki meri kot IR d-amfetamin (40 mg peroralno). Vendar je bil vrh učinka večjega odmerka d-amfetamina še bolj zapoznel, in sicer pri 4,0 h. Pri intravenski poti je IR d-amfetamin (20 mg intravensko) povzročil vrh ocene "Všeč mi je droga" 20 minut po odmerjanju, kar je sovpadalo s plazemskim Cmax. Nasprotno pa enakovreden odmerek d-amfetamina (50 mg intravenozno) ni bistveno povečal "všečnosti droge" v primerjavi s placebom, Cmax d-amfetamina v plazmi pa se je pojavil precej pozneje, po 2,0 h. Obe spojini sta dali enakovredne vrednosti AUC0-24h, vendar je bil v primerjavi z enakovrednim odmerkom IR d-amfetamina Cmax d-amfetamina v plazmi trikrat manjši za lizdexamfetamin in tmax trikrat večji.
Prva pomoč v primeru prevelikega odmerjanja.
Mehanizem toksičnosti je povezan predvsem s prekomerno količino zunajceličnega dopamina, noradrenalina in serotonina. Primarni klinični sindrom vključuje izrazite nevrološke in kardiovaskularne učinke, sekundarni zapleti pa lahko vključujejo ledvične, mišične, pljučne in gastrointestinalne učinke. Hiperaktivnost, hipertermija, tahikardija, tahipneja, mydriaza, tremor, krči in spremenjeno duševno stanje so nekateri najpogostejši znaki in simptomi zastrupitve z amfetaminom. Diagnozo lahko potrdimo z zaznavanjem amfetamina v želodčni vsebini ali bruhanju ali s pozitivno toksikologijo urina na prepovedane droge. Po prevelikem odmerku trazodona ali bupropiona se lahko pojavi lažno pozitiven pregled na amfetamin. Protistrupa za toksičnost amfetamina ni, vendar je aktivno oglje zdravilo za nujne primere. Pri bolnikih, ki lahko varno pijejo, je priporočilo za dajanje aktivnega oglja, 1 do 2 g/kg do 100 g skozi usta, če je do zaužitja prišlo v prejšnji uri. Toksičnost, povezano z amfetamini, je treba obvladovati z nadzorom življenjsko nevarnih znakov osrednjega živčnega sistema in srca ter ožilja v mirnem okolju.
Indikacije za odhod v bolnišnico ali klic reševalnega vozila: motena ali odsotna zavest, moten govor, motorična aktivnost, pomanjkanje orientacije v prostoru in času, huda bolečina za prsnico, ki traja več kot pol ure, zvišanje telesne temperature za več kot 38,0 C ali hipertermija, ki traja več kot pol ure, zvišanje krvnega tlaka za več kot 180/110 mmHg brez učinka hipotenzivnega zdravljenja.
1. Zdravljenje bolnikov s krvnim tlakom več kot 140/95 mm Hg vključuje eno tableto blokatorja beta brez notranjega simpatikomimetičnega delovanja, eno tableto zaviralca ACE, po 30 minutah pa eno tableto pomirjevala (0,25 mg alprazolama).
2. Pri bolnikih z močno anksioznostjo, paničnim napadom, psihozo: ena tableta pomirjevala in ena tableta nevroleptika s sedativnim učinkom, psihološka pomoč, nujna psihoterapija.
3. Pri bolnikih z bolečino v prsnem košu, nelagodjem v prsih: ena tableta počasnih blokatorjev kalcijevih kanalov tretje generacije, refleksno zmanjšanje srčnega utripa, ena tableta zaviralca ACE tretje generacije ALI ena tableta agonista z imidazolinskimi učinki ALI ena tableta ; če bolečinski sindrom v 20 minutah ne postane manj intenziven, se priporoča obisk bolnišnice.
4. Kadar se telesna temperatura ne zviša za več kot 37,5 C, se odredi dinamično opazovanje za pol ure. Farmakološko zdravljenje ni potrebno. Če hipertermija vztraja več kot pol ure (ob odsotnosti zunanjih vzrokov), je priporočljivo iti v bolnišnico.
5. Pri bolnikih z intenzivnim glavobolom je priporočljiva uporaba antispazmodikov v kombinaciji s pomirjevalnimi rastlinskimi zdravili ali pomirjevali v majhnih odmerkih. Če je glavobol povezan z bruhanjem, je priporočljiva intramuskularna injekcija metoklopramida 2,0 ml. Izolirana slabost in funkcionalna dispepsija ne zahtevata farmakološkega zdravljenja.
6. Pri tresenju, zmernih krčih ali blagi psihomotorični agitaciji se priporočajo pomirjevala. V teh primerih se močno odsvetuje uporaba nevroleptikov.
Blokator beta, kot je propranolol, lahko pomaga pri obvladovanju srčnih tahiaritmij. Pri hudi hipertenziji razmislite o intravenskem nitroprusidu (začnite z 0,5 do 1 mcg/kg na minuto in titrirajte po potrebi). Intravensko tekočino je treba dajati, saj preprečuje hipertermijo, pomaga pri ohranjanju ledvičnega delovanja ter pospešuje izločanje amfetamina in njegovih analogov. V primerih hude agitacije morajo zdravniki razmisliti o agresivnem zdravljenju, da bi se izognili maligni hipertenziji, rabdomiolizi, hipertermiji in krčem. Dokazi podpirajo uporabo velikih odmerkov benzodiazepinov za zdravljenje psihoze in agitacije, povezane s prevelikim odmerkom amfetamina. V primerih, ko se agitacija, delirij in motnje gibanja ne odzivajo na benzodiazepine, se lahko v drugi liniji zdravljenja uporabijo antipsihotiki, kot sta ziprasidon ali haloperidol, centralni agonisti receptorjev alfa, kot je deksmedetomidin, ali propofol. V hudih primerih so lahko potrebni živčno-mišična paraliza, intubacija in ukrepi aktivnega hlajenja. Pri bolnikih s tahikardijo pridobite EKG in razmislite o telemetriji. Uporabite intravensko tekočino in sedacijo za nadzor srčnih simptomov. V primeru hude hipertenzije razmislite o intravenskem nitroprusidu. Najboljši način za obvladovanje rabdomiolize je začetek uporabe 0,9-odstotne fiziološke raztopine in spremljanje kreatinokinaze (CK), elektrolitov in kreatinina.
Obstajajo poročila o primerih v zvezi s kardiomiopatijo Takotsubo (TTC), znano tudi kot kardiomiopatijo, povzročeno s stresom, ki jo sproži prevelik odmerek amfetamina. V enem primeru se je bolnik po zaužitju 30 tablet amfetaminske soli s simptomi bolečine v prsnem košu in težkega dihanja zglasil na urgentnem oddelku. Ob predstavitvi so bili srčni encimi povišani, elektrokardiogram je bil neopazen, iztisni delež (EF) pa je bil 25 % do 30 % s hudo hipokinezo. Po 24 urah pa so simptomi izzveneli in ponovni ehokardiogram, opravljen tri dni pozneje, je pokazal 60-odstotni EF brez regionalnih nepravilnosti gibanja stene.
Pogoji za odkrivanje in pravila shranjevanja.
Praviloma je treba amfetaminski racemat kot tudi d-enantiomer shranjevati v prostoru, zaščitenem pred svetlobo in vlago, po možnosti pri sobni temperaturi ali temperaturi najmanj 5 C in ne več kot 40 C. Shranjujemo ga lahko v živilskem papirju ali v polietilentereftalatni embalaži brez kovinske vsebine.
Po enkratni intranazalni uporabi dekstroamfetamina je čas odkrivanja v urinu pri uporabi ekspresnih raziskovalnih metod približno 46-72 ur, pri peroralni uporabi pa do 120-220 ur. Dolgotrajna sistematična uporaba dekstroamfetamina ni bila raziskana v okviru ugotavljanja metabolitov, čeprav je teoretično znano, da obstaja velika verjetnost za odkrivanje glavnih metabolitov s PFIA ali kromatografijo-masno spektrometrijo v obdobju 1,5-2 mesecev po zadnji uporabi amfetamina (kar je manj kot pri amfetaminskem racematu). Obdobje odkrivanja metabolitov dekstroamfetamina v laseh je do 2,5-3 mesecev.
Sinteza dekstroamfetamina iz P2P
Fizikalno-kemijske lastnosti in oblike snovi.
V osnovi je dekstroamfetamin, pa tudi amfetaminski racemat, videti kot brezbarvna hlapljiva oljnata tekočina z značilnim "ribjim" vonjem in je dobro topen v organskih topilih. Njegovo vrelišče je 200-203 °C. Enantiomer je lahko praškastega videza z nastankom majhnih "kamnov" bele ali svetlo rumene/kremaste barve, šibkega vonja, šibko higroskopičen, delno topen v vodi, kadar je v obliki tablete. Najpogosteje ga najdemo v obliki sulfata, hidroklorida, sukrata in zelo redko v obliki fosfata. Praviloma je dekstroamfetamin del različnih zdravil, kot sta "Aderral" in "Dexedrine", kjer ga najdemo v obliki sukrata in sulfata v koncentracijah 25 % celotnega volumna. Prav tako je del zdravil "Vyvanse", "Elvanse", "Tyvense", kjer je v proaktivnem stanju dimesilata lizdexamfetamina; fermentacija z l-lizinom ga presnovi v aktivno obliko d-amfetamina; "Deksedrin". Druga trgovska imena zdravil vključujejo: Deksedrinov sulfat, Afatin, d-amfetasul, Domafat Obesedrin, Dexten, Maxiton, Sympamin, Simpamina-D, Albemap, Dadex, Ardex, Dexalone, Amsustain, Betafedrina, d-betafedrin, Diocurb, Dextrostat.
Farmakokinetika.
Amfetamin se po dajanju presnavlja s hidroksilacijo, kjer je glavni citokrom CYP2D6, beta-hidroksilacijo (DBH) in oksidativno deaminacijo (FMO3); v presnovo amfetamina so manj vključeni drugi encimi, kot sta butirat-CoA ligaza in glicin-N-acetiltransferaza. Biološka uporabnost (ob nespremenjenem pH v prebavilih) znaša 70-75 % za racemat in do 80-83 % za dekstroamfetamin. Vezava s plazemskimi beljakovinami doseže po različnih virih pri zdravih ljudeh 15-30 %, distribucijski volumen je zmeren, snov aktivno prehaja skozi krvno-možgansko pregrado s spremenljivim koeficientom 17p. T1/2 je približno 7-15 ur, odvisno od številnih dejavnikov, vključno s pH urina (s pospešitvijo razpolovnega časa pri nižjih vrednostih). Imax - 15-70 minut. Smrtni odmerek d-izomera amfetamina ni bil raziskan, vendar iz razpoložljivih ekstrapoliranih podatkov standardnega racemata amfetamin sulfata (98-130 mg/kg) obstajajo teoretični sklepi o velikih vrednostih LD 50 v višini 5-10 %. Amfetamin se izloči v skoraj enakih kakovostnih kazalnikih znanih metabolitov, vendar je količina hipurične kisline, benzoilglikuronida in norefedrina bistveno manjša (60 % vseh podatkov), kar je posledica specifičnosti tega racemata v okviru presnove na ravni deaminacije. V študijah na glodalcih je bilo dokazano izrazito zmanjšanje genotoksičnosti v primerjavi s standardnim amfetaminskim racematom v odmerku 4600 mg/ml.
Mehanizem delovanja.
Farmakodinamični mehanizem delovanja se skoraj ne razlikuje od osnovne oblike amfetamina. Z inhibicijo in reverzijo prenašalcev serotonina, noradrenalina in dopamina, interakcijo s TAAR1, kar na koncu privede do povečanja koncentracije monoaminov in kateholaminov hkrati v sinaptičnem razcepu (vrzel med membranama je široka 10-50 nm, robovi so okrepljeni z medceličnimi stiki). Pomembna značilnost posebej dekstroamfetamina je dejstvo, da je afiniteta desnega enantiomera s TAAR1 veliko večja (po različnih virih za 15-30 %), VMAT2 pa zajame manjšo količino tega enantiomera in minimalno afiniteto do serotoninskega transporterja, v nasprotju z levim pa je obremenitev sistemov, kot so CDK5R1, DLG1 in CAMKIIAA, bistveno manjša ob enakih kliničnih učinkih.
Nič manj pomembno ni znanstveno dejstvo, ki ga je ugotovila družba Novascreen BioSciences Corporation, da je zaradi manjše afinitete do številnih receptorjev (a1, a2, b-adrenoreceptorji, mu-opioidni, histamin, CCK, NK, GABA, ETeA in drugi) resnost tako neželenih stranskih kliničnih učinkov kot drugih negativnih posledic na molekularni ravni bistveno manjša, kar določa prednost te posebne oblike snovi ob ohranitvi ustreznih želenih kliničnih učinkov. Neto učinek teh lastnosti večkratnega delovanja je, da d-amfetamin poveča "razpoložljivost" ali sposobnost koncentracije kateholaminov v zunajceličnem prostoru z obratnim prenosom kateholaminov s terminalnega konca nevrona, kar je tudi ena od značilnosti desno vrtečega se enantiomera. Kazalniki zaviranja privzema [3 H] v sinaptosomih možganov podgan z d-enantiomerom so različni in se bistveno razlikujejo od amfetaminovega racemata. Za noradrenalin je Ki = nM pri vrednosti 45-50, za dopamin 82-200, za 5-HT pa se kazalniki v modelih možganov podgan razlikujejo od 1840 do 3830. Bolj "mehak" učinek cikla zasvojenosti od te oblike amfetamina je posledica razmeroma manjše prekomerne ekspresije FosB v nucleus accumbens, prisotnosti pozitivnih učinkov in odsotnosti inhibicije CREB s strani proteinskih in serinskih fosfotaz prav zaradi manjše afinitete in vpliva na glutamatergični in serotoninergični sistem. Tudi nevrokemični učinki imajo v primerjavi s tem značilno sposobnost; v študijah Heala in Wickensa so bile ugotovljene spremembe v motorični aktivnosti, pri čemer je bila njena največja vrednost 3-4-krat manjša kot pri vnosu amfetaminovega hidroklorida ali sulfata, kar je neposredno povezano s hitrostjo in molekularno korekcijo odtoka dopamina v striatumu možganov.
Čeprav poskusi in vitro omogočajo dober vpogled v posamezne mehanizme, je učinkovitost amfetamina v primerjavi z drugimi posrednimi monoaminskimi agonisti, na primer klasičnimi zaviralci ponovnega privzema, mogoče oceniti le na podlagi poskusov in vivo. Z intracerebralno mikrodializo z dvema sondama smo raziskali učinke d- in l-amfetamina in vivo pri spontano hipertenzivni podgani (SHR), ki je bila predlagana kot model ADHD pri glodavcih. Oba izomera amfetamina sta v odvisnosti od odmerka povečala zunajcelične koncentracije noradrenalina v prefrontalni skorji (PFC) in dopamina v striatumu. Farmakodinamika njunih učinkov je značilna za tiste, o katerih so poročali za monoaminske sproščevalce, tj. hiter začetek delovanja z največjim povečanjem izliva noradrenalina in dopamina v 30-45 min, veliki učinki (400-450 % izhodiščne vrednosti za noradrenalin in 700-1500 % izhodiščne vrednosti za dopamin) z razmeroma hitrim upadom po maksimumu. Čeprav v ta pregled niso bili vključeni primerjalni rezultati, je obseg povečanj, ki jih povzročijo izomeri amfetamina, večji od tistih, o katerih poročajo pri klasičnih zaviralcih ponovnega privzema, kot sta atomoksetin ali bupropion, in pri delovanju amfetamina ni zgornje meje med odmerkom in učinkom.
Pri primerjavi učinkov zdravil na iztok kateholaminov v PFC je treba upoštevati zelo nenavadno nevroanatomijo te možganske regije. Gostota mest DAT na dopaminergičnih nevronih PFC je zelo majhna, zato se večina sproščenega dopamina prek NET sekvestrira v noradrenergične nevrone. Čeprav je na dopaminergičnih nevronih PFC malo mest DAT, je njihova sposobnost ponovnega privzema zadostna, da amfetamin iz njih povzroči znatno sproščanje dopamina, čeprav naj bi večina sproščanja dopamina v PFC izvirala iz noradrenergičnih nevronov. V razvojnih študijah družbe Shire na modelih in vivo je bila dokazana statistično pomembna razlika. D-AMP je različno vplival na kognitivne komponente impulzivnega nadzora: delež impulzivne izbire se je ob enaki ravni nagrade zmanjšal, kar prav tako potrjuje učinkovitost tega enantiomera.
Načini uporabe in odmerki.
Rekreativno odmerjanje d-enantiomera amfetamina se začne s 40-60 mg pri peroralni uporabi, v primerih prisotne tolerance pa se lahko začetni odmerek poveča do 120-160 mg pri enkratni peroralni uporabi. Pri intranazalnem jemanju je priporočljivo uporabiti začetni odmerek 30-50 mg. Parenteralna uporaba te oblike je dovoljena le v primeru pridobivanja čiste raztopine. Vse tablete ali praške je priporočljivo uporabljati le pri peroralni in intranazalni uporabi. Pri parenteralni uporabi je začetni odmerek 0,15-0,24 mg/kg.
Klinični prikaz zastrupitve z amfetaminom.
Zgoraj navedeni simptomi so "blagi", njihova resnost je do 40 % manjša kot pri kombinirani obliki. Zato se negativni neželeni učinki, kot so težave pri uriniranju, motnje srčnega ritma, pospešen srčni utrip, zvišan krvni tlak, povečano znojenje, visoka telesna temperatura, slabost, razširitev zenic, pojavijo izključno pri velikih odmerkih in so sorazmerno drugačni v primerjavi z racematom.
1. Evforija in občutek povečane energije;
2. Podaljšana budnost;
3. Grandiozne ideje ali dejanja;
4. Nasilno ali agresivno vedenje;
5. Potrditvena pristranskost;
6. labilnost razpoloženja;
7. Vedenje, za katero so značilni ponavljajoči se stereotipi;
8. slušne, vidne ali otipne iluzije;
9. izkrivljanje osebnosti;
10. zaviranje apetita.
Prav tako morajo imeti osebe, ki uporabljajo D-AMP, vsaj dva od naslednjih znakov, da se jim postavi diagnoza:
1. Tahikardija;
2. Arterijska hipertenzija;
3. Znojenje in vročinska mrzlica;
4. slabost ali bruhanje;
5. Mišična oslabelost;
6. Bolečina ali nelagodje za prsnico;
7. Psihomotorična vznemirjenost;
8. Razširitev zenic.
Simptomi zastrupitve z D-AMP vključujejo predvsem znake zapletov srčno-žilnega in živčnega sistema. Redkeje se razvijejo motnje dihanja.
Srčne motnje: hipertenzija in tahikardija so najpogostejše, če jemljemo majhne odmerke. Možna je tudi začetna bradikardija zaradi povečanja parasimpatičnega tonusa. Aritmije (pogoste so supraventrikularne) so lahko posledica simpatične krize ali blokade hitrih natrijevih kanalov. Ishemija in miokardni infarkt sta posledica koronarnega krča, ki doseže največjo vrednost 30 minut po intranazalni uporabi D-AMP in sovpada z največjo koncentracijo zdravila v krvi. Nadaljnji koronarni krč se lahko razvije po 90 minutah, kar je povezano s kopičenjem presnovkov D-AMP. Povečanje agregacije trombocitov povzroči nastanek krvnih strdkov v koronarnih žilah. Poleg tega se poveča potreba miokarda po kisiku. Redek zaplet je ruptura aorte.
Posebna navodila, medsebojno delovanje z drugimi snovmi.
Absolutne kontraindikacije za uporabo katere koli oblike amfetamina so: huda ateroskleroza ožilja, kakršne koli simptomatske bolezni srca in ožilja, jemanje MAO (in 14 dni po zadnjem dejanju uporabe zdravila iz te skupine), glavkom, hipertiroidizem.
Pravilo "ne-ADIOS":
Nealkoholno - uporaba z alkoholom ni priporočljiva.
Nedisocialna zdravila - ni priporočljiva uporaba z disociativnimi zdravili.
Non-iMAO - ni priporočljivo uporabljati z zaviralci monoaminooksidaze.
Non-Opiates - ni priporočljivo uporabljati z agonisti opioidnih receptorjev.
Ne-stimulatorji - ni priporočljivo uporabljati s stimulansi.
1. Pri uporabi zdravila D-AMP skupaj z zdravili iz skupine zaviralcev PDE-5 se poveča tveganje za pojav neželenih učinkov obeh snovi. Najpogostejši neželeni učinki: hud glavobol spastične narave, slabost. Incidenca razvoja hudih kritičnih stanj je majhna.
2. Pri uporabi D-AMP skupaj z marihuano obstaja tveganje za pojav povišanega krvnega tlaka, glavobola, drobnega tresenja, suhosti ust. Verjetnost razvoja hudih kritičnih stanj je majhna.
3. Pri uporabi zdravila D-AMP skupaj z nevroleptiki/trankvilizatorji obstaja velika nevarnost izenačitve glavnih učinkov zdravila D-AMP. Verjetnost razvoja hudih kritičnih stanj je majhna (v primerih, ko ni kontraindikacij za jemanje nevroleptikov).
4. Zdravila D-AMP ni priporočljivo uporabljati med zdravljenjem z antibakterijskimi, protivirusnimi in protiglivičnimi zdravili, hormoni, antikoagulanti.
5. Uporaba zdravila D-AMP ni priporočljiva med kakršnim koli kirurškim posegom ter v času pred njim in po njem za določeno obdobje (obdobje je opredeljeno individualno).
6. Zdravila D-AMP ni priporočljivo uporabljati, če je diagnosticirana kakršnakoli motnja srca in ožilja, ledvic, jeter, pljuč, osrednjega živčnega sistema.
7. Uporaba zdravila D-AMP med nosečnostjo in dojenjem ni priporočljiva.
Jasinski in Krishnan sta v dveh prej objavljenih študijah primerjala subjektivne učinke IR d-amfetamina pri človeških prostovoljcih, ki so bili izkušeni z drogami, ko so te spojine dajali intravensko in oralno. V študiji, v kateri sta primerjala ti spojini po peroralnem dajanju, je IR d-amfetamin (40 mg (29,6 mg d-amfetaminske baze)) v primerjavi s placebom izzval statistično pomembno povečanje "všečnosti droge" na lestvici Vprašalnika za oceno drog - subjekt (DQRS), medtem ko enakovreden odmerek d-amfina (100 mg, peroralno) tega ni povzročil. Poleg tega je bil čas največjega farmakološkega učinka d-amfetamina v primerjavi z IR d-amfetaminom bistveno poznejši, in sicer 3,0 h v primerjavi z 1,5-2,0 h. Ko je bil d-amfetamin dan v povečanem odmerku 150 mg, je pomembno povečal oceno DQRS "Všeč mi je droga" v enaki meri kot IR d-amfetamin (40 mg peroralno). Vendar je bil vrh učinka večjega odmerka d-amfetamina še bolj zapoznel, in sicer pri 4,0 h. Pri intravenski poti je IR d-amfetamin (20 mg intravensko) povzročil vrh ocene "Všeč mi je droga" 20 minut po odmerjanju, kar je sovpadalo s plazemskim Cmax. Nasprotno pa enakovreden odmerek d-amfetamina (50 mg intravenozno) ni bistveno povečal "všečnosti droge" v primerjavi s placebom, Cmax d-amfetamina v plazmi pa se je pojavil precej pozneje, po 2,0 h. Obe spojini sta dali enakovredne vrednosti AUC0-24h, vendar je bil v primerjavi z enakovrednim odmerkom IR d-amfetamina Cmax d-amfetamina v plazmi trikrat manjši za lizdexamfetamin in tmax trikrat večji.
Prva pomoč v primeru prevelikega odmerjanja.
Mehanizem toksičnosti je povezan predvsem s prekomerno količino zunajceličnega dopamina, noradrenalina in serotonina. Primarni klinični sindrom vključuje izrazite nevrološke in kardiovaskularne učinke, sekundarni zapleti pa lahko vključujejo ledvične, mišične, pljučne in gastrointestinalne učinke. Hiperaktivnost, hipertermija, tahikardija, tahipneja, mydriaza, tremor, krči in spremenjeno duševno stanje so nekateri najpogostejši znaki in simptomi zastrupitve z amfetaminom. Diagnozo lahko potrdimo z zaznavanjem amfetamina v želodčni vsebini ali bruhanju ali s pozitivno toksikologijo urina na prepovedane droge. Po prevelikem odmerku trazodona ali bupropiona se lahko pojavi lažno pozitiven pregled na amfetamin. Protistrupa za toksičnost amfetamina ni, vendar je aktivno oglje zdravilo za nujne primere. Pri bolnikih, ki lahko varno pijejo, je priporočilo za dajanje aktivnega oglja, 1 do 2 g/kg do 100 g skozi usta, če je do zaužitja prišlo v prejšnji uri. Toksičnost, povezano z amfetamini, je treba obvladovati z nadzorom življenjsko nevarnih znakov osrednjega živčnega sistema in srca ter ožilja v mirnem okolju.
Indikacije za odhod v bolnišnico ali klic reševalnega vozila: motena ali odsotna zavest, moten govor, motorična aktivnost, pomanjkanje orientacije v prostoru in času, huda bolečina za prsnico, ki traja več kot pol ure, zvišanje telesne temperature za več kot 38,0 C ali hipertermija, ki traja več kot pol ure, zvišanje krvnega tlaka za več kot 180/110 mmHg brez učinka hipotenzivnega zdravljenja.
1. Zdravljenje bolnikov s krvnim tlakom več kot 140/95 mm Hg vključuje eno tableto blokatorja beta brez notranjega simpatikomimetičnega delovanja, eno tableto zaviralca ACE, po 30 minutah pa eno tableto pomirjevala (0,25 mg alprazolama).
2. Pri bolnikih z močno anksioznostjo, paničnim napadom, psihozo: ena tableta pomirjevala in ena tableta nevroleptika s sedativnim učinkom, psihološka pomoč, nujna psihoterapija.
3. Pri bolnikih z bolečino v prsnem košu, nelagodjem v prsih: ena tableta počasnih blokatorjev kalcijevih kanalov tretje generacije, refleksno zmanjšanje srčnega utripa, ena tableta zaviralca ACE tretje generacije ALI ena tableta agonista z imidazolinskimi učinki ALI ena tableta ; če bolečinski sindrom v 20 minutah ne postane manj intenziven, se priporoča obisk bolnišnice.
4. Kadar se telesna temperatura ne zviša za več kot 37,5 C, se odredi dinamično opazovanje za pol ure. Farmakološko zdravljenje ni potrebno. Če hipertermija vztraja več kot pol ure (ob odsotnosti zunanjih vzrokov), je priporočljivo iti v bolnišnico.
5. Pri bolnikih z intenzivnim glavobolom je priporočljiva uporaba antispazmodikov v kombinaciji s pomirjevalnimi rastlinskimi zdravili ali pomirjevali v majhnih odmerkih. Če je glavobol povezan z bruhanjem, je priporočljiva intramuskularna injekcija metoklopramida 2,0 ml. Izolirana slabost in funkcionalna dispepsija ne zahtevata farmakološkega zdravljenja.
6. Pri tresenju, zmernih krčih ali blagi psihomotorični agitaciji se priporočajo pomirjevala. V teh primerih se močno odsvetuje uporaba nevroleptikov.
Blokator beta, kot je propranolol, lahko pomaga pri obvladovanju srčnih tahiaritmij. Pri hudi hipertenziji razmislite o intravenskem nitroprusidu (začnite z 0,5 do 1 mcg/kg na minuto in titrirajte po potrebi). Intravensko tekočino je treba dajati, saj preprečuje hipertermijo, pomaga pri ohranjanju ledvičnega delovanja ter pospešuje izločanje amfetamina in njegovih analogov. V primerih hude agitacije morajo zdravniki razmisliti o agresivnem zdravljenju, da bi se izognili maligni hipertenziji, rabdomiolizi, hipertermiji in krčem. Dokazi podpirajo uporabo velikih odmerkov benzodiazepinov za zdravljenje psihoze in agitacije, povezane s prevelikim odmerkom amfetamina. V primerih, ko se agitacija, delirij in motnje gibanja ne odzivajo na benzodiazepine, se lahko v drugi liniji zdravljenja uporabijo antipsihotiki, kot sta ziprasidon ali haloperidol, centralni agonisti receptorjev alfa, kot je deksmedetomidin, ali propofol. V hudih primerih so lahko potrebni živčno-mišična paraliza, intubacija in ukrepi aktivnega hlajenja. Pri bolnikih s tahikardijo pridobite EKG in razmislite o telemetriji. Uporabite intravensko tekočino in sedacijo za nadzor srčnih simptomov. V primeru hude hipertenzije razmislite o intravenskem nitroprusidu. Najboljši način za obvladovanje rabdomiolize je začetek uporabe 0,9-odstotne fiziološke raztopine in spremljanje kreatinokinaze (CK), elektrolitov in kreatinina.
Obstajajo poročila o primerih v zvezi s kardiomiopatijo Takotsubo (TTC), znano tudi kot kardiomiopatijo, povzročeno s stresom, ki jo sproži prevelik odmerek amfetamina. V enem primeru se je bolnik po zaužitju 30 tablet amfetaminske soli s simptomi bolečine v prsnem košu in težkega dihanja zglasil na urgentnem oddelku. Ob predstavitvi so bili srčni encimi povišani, elektrokardiogram je bil neopazen, iztisni delež (EF) pa je bil 25 % do 30 % s hudo hipokinezo. Po 24 urah pa so simptomi izzveneli in ponovni ehokardiogram, opravljen tri dni pozneje, je pokazal 60-odstotni EF brez regionalnih nepravilnosti gibanja stene.
Pogoji za odkrivanje in pravila shranjevanja.
Praviloma je treba amfetaminski racemat kot tudi d-enantiomer shranjevati v prostoru, zaščitenem pred svetlobo in vlago, po možnosti pri sobni temperaturi ali temperaturi najmanj 5 C in ne več kot 40 C. Shranjujemo ga lahko v živilskem papirju ali v polietilentereftalatni embalaži brez kovinske vsebine.
Po enkratni intranazalni uporabi dekstroamfetamina je čas odkrivanja v urinu pri uporabi ekspresnih raziskovalnih metod približno 46-72 ur, pri peroralni uporabi pa do 120-220 ur. Dolgotrajna sistematična uporaba dekstroamfetamina ni bila raziskana v okviru ugotavljanja metabolitov, čeprav je teoretično znano, da obstaja velika verjetnost za odkrivanje glavnih metabolitov s PFIA ali kromatografijo-masno spektrometrijo v obdobju 1,5-2 mesecev po zadnji uporabi amfetamina (kar je manj kot pri amfetaminskem racematu). Obdobje odkrivanja metabolitov dekstroamfetamina v laseh je do 2,5-3 mesecev.
Last edited:
