Konopljo pozna človeštvo že več kot štiri tisoč let, uporablja pa se v medicinske in rekreativne namene. Prvi kanabinoid - kanabidiol je bil odkrit konec 19. stoletja, konec 20. stoletja pa so odkrili kanabinoidne receptorje (CB1 in CB2) in oblikovali koncept endokanabinoidnega sistema. Danes sta za medicinsko uporabo dovoljeni dve sintetični zdravili - dronabinol in nabinol. Marihuana se postopoma legalizira v različnih delih sveta. Raziskovalci ugotavljajo, da so endokanabinoidi in njihovi receptorji vključeni v skoraj vse fiziološke in patološke procese. Prav ta vseprisotnost endokanabinoidnega sistema je bila tista, ki je skorajda prekinila uporabo njegovih antagonistov pri bolnikih z debelostjo. Endokanabinoidni sistem (ECS) človeškega telesa v poenostavljeni obliki sestavljajo endokanabinoidi, encimi za njihovo sintezo in razgradnjo ter receptorji CB1 in CB2.
Endokanabinoidi so derivati polinenasičenih maščobnih kislin, ki nastajajo v celici "na zahtevo" iz fosfolipidov celične membrane in delujejo avtokrino ali parakrino na endokanabinoidne receptorje. Najbolj raziskani kanabinoidi so anandamid (N-etanolamid arahidonske kisline, AEA), glicerinski eter arahidonske kisline ali 2-arahidonoglicerol (2-AG). Anandamid nastane iz N-acetilfosfatidiletanolamina (NAPE) s pomočjo N-acetiltransferaze in NAPE-PLD. Te encime najdemo v prebavilih in centralnem živčnem sistemu. 2-AG nastaja med hidrolizo diacilglicerola z DAG-lipazama alfa in beta. Anandamid in 2-AG lahko nastajata tudi na druge načine.
Glavna receptorja endokanabinoidnega sistema sta CB1 in CB2, na katera se poleg endokanabinoidov vežejo tudi fitokanabinoidi (Δ9-tetrahidrokanabiola - glavna sestavina marihuane in kanabidiola) in sintetični kanabinoidi (nabilon). Vendar kanabinoidi delujejo tudi na druge receptorje:
CB1R: nahajajo se v možganih, odgovorni so za antinociceptivno delovanje, kognitivne funkcije in spominske motnje. To so predvsem presinaptični receptorji v naslednjih strukturah osrednjega živčevja: čutilni bulb, možganska skorja, hipotalamus, hipokampus, striatum, cerebellum. Najdemo jih tudi v postsinaptičnih membranah, astrocitih. V veliko manjših količinah jih najdemo v srčni mišici, krvnih žilah, prebavilih, reproduktivnih organih, mišicah, kosteh in koži. CB1R so povezani z Gi in prek kaskade PKA zmanjšujejo sproščanje nevrotransmiterjev ter zmanjšujejo aktivnost poti MAPK. Nekateri CB1R so povezani s Ca2+kanali in Kir kanali ali pa spodbujajo NOS.
2. CB2: najdemo jih predvsem v celicah imunskega sistema in krvotvornih celicah ter v celicah perifernih tkiv: v jetrih, endokrinem delu trebušne slinavke, kosteh, nevronih in mikrogliji. Ena od njihovih funkcij je zaviranje sproščanja citokinov.
3. Kapsaicinski receptor TRPV1: nosijo ga primarni aferenti in perivaskularni nevroni. Učinki: lokalna vazodilatacija, pro-vnetni učinek, kardioprotektivni in antihipertenzivni učinek. Uravnava sproščanje snovi P in genskega kalcitoninskega peptida (CGRP).
4. PPAR, receptorji, vezani na G-protein 55 (GPR55), nikotinski receptorji, 5-HT3 in A2A adenozinski receptorji.
Endokanabinoidi delujejo alosterično na receptorje 5-HT2, 5-HT3, α1-adrenergične receptorje, muskarinske receptorje M1 in M4 ter glutamatne receptorje AMPA GLUA1 in GLUA3. Vezava na zgoraj navedene receptorje posreduje učinke endokanabinoidov: analgetične; antispazmodične; imunosupresivne; protivnetne; antialergijske; sedativne; normotične; oreksigenske; antiemetične; zmanjšanje očesnega tlaka; bronhodilatacijo; nevroprotektivne; protitumorske; antioksidativne; tahikardijo in suha usta. Razgradnja anandamida in 2-AG poteka s ponovnim privzemom endokanabinoidov v celico in njihovo hidrolizo z encimi: anandamid - hidrolaza amidov maščobnih kislin, 2-AG-monoacilglicerol-lipaza. 2-AG lahko oksidira tudi ciklooksigenaza-2, tako da nastanejo biološko aktivni glicerolni estri prostaglandinov.
Hiperaktivacija endokanabinoidnega sistema je lahko povezava med debelostjo in z njo povezanimi boleznimi. Hiperaktivacijo ECS najdemo tako v hipotalamusu kot v perifernih tkivih, vključno z jetri in maščobnim tkivom. V osrednjem živčevju endokanabinoidi opravljajo funkcijo retrogradnih nevromodulatorjev, ki vključuje zaviranje sproščanja ekscitatornih in inhibitornih nevrotransmiterjev prek presinaptičnih receptorjev CB1. Tako modulirajo nevronsko aktivnost, tudi v delih možganov, ki so odgovorni za uravnavanje energijskega ravnovesja: hipotalamus, možgansko deblo, kortikolimbični sistem - nucleus accumbens (NAc) in ventralno tegmentalno območje (VTA).
Pokazalo se je, da je oreksigenski ali anoreksigenski učinek endokanabinoidov odvisen od lastnosti nevrona, na katerem se nahajajo presinaptični receptorji CB1. Vendar pa oreksigenski učinek agonistov receptorjev CB1 na telo kot celoto kaže na prevladujočo inhibicijo glutamatergičnih sinaps. Endokanabinoidi obveščajo o trenutnih spremembah energijske bilance, saj se sintetizirajo "na zahtevo". Njihova koncentracija v možganskih strukturah se poveča med postenjem in zmanjša, ko je potreba po hrani zadovoljena. Neposredna injekcija AEA in 2-AG v hipotalamus ali NAc podgan poveča porabo hrane in raztopine saharoze prek mehanizma, odvisnega od CB1R. Prav tako kanabinoidni sistem uravnava apetit po lektinski poti v hipotalamusu. Leptin zmanjša vnos hrane s povečanjem sproščanja nevropeptidov, ki zmanjšujejo apetit, in zaviranjem sproščanja dejavnikov, ki spodbujajo lakoto. Zmanjšanje ravni leptina sovpada s povečanjem ravni endokanabinoidov v hipotalamusu. Leptin zavira sintezo endokanabinoidov, zmanjšuje znotrajcelični kalcij in zavira od CB 1- odvisno aktivacijo nevronov, ki izražajo hormon, ki koncentrira melanin, v lateralnem hipotalamusu. Vendar se učinek leptina pokaže le, če je aktiviran ECS, sicer (ko je gen za receptor CB1 izločen) leptin ne zmanjša apetita pri miših.
Med leptinom in glukokortikoidi obstaja antagonizem glede uravnavanja sinteze endokanabinoidov v paraventrikularnem jedru (PVN). Glukokortikoidi prek membranskega receptorja sprožijo endokanabinoidno posredovano hitro zaviranje sinaptičnega vzburjenja v PVN, kar omogoča hitro zmanjšanje izločanja hipotalamičnih hormonov. Leptin blokira sintezo endokanabinoidov, ki jo sprožijo glukokortikoidi. ECS in grelin skupaj uravnavata energijsko ravnovesje. Za delovanje grelina je potreben pojav AMPK v PVN, ki je posledica aktivacije receptorjev CB1. AEA spodbuja sintezo in izločanje grelina v podganjem želodcu. Pri ljudeh z normalno telesno težo je uživanje hrane za užitek povezano s povečanimi ravnmi grelina in 2-AG.
Kanabinoidi povečajo občutek ugodja pri prehranjevanju s povečanjem sproščanja dopamina v NAc. Verjetno je aktivacija dopaminergičnih nevronov VTA posredovana z delovanjem endokanabinoidov na receptorje CB1 na glutamatergičnih terminalih, ki zavirajo GABAergične nevrone, izražene iz NAc v VTA, in tako dezinhibirajo dopaminergične nevrone v VTA. Občutki okusa se obdelajo v parabrahialnem jedru (PBN) in nucleus tractus solitarii (NTS), kjer se integrirajo s signali iz gastrointestinalnega trakta. Obdelane informacije določajo količino zaužite hrane in časovne presledke med obroki. Endokanabinoidi s stimulacijo receptorjev CB1 v PBN povečajo uživanje okusne hrane.
Povečanje uživanja hrane dosežemo s povečanjem koncentracije endokanabinoidov, aktivacijo receptorjev CB1 na aksonskih terminalih v čutilni skorji in inhibicijo zrnatih celic v čutilni bučki, kar poveča občutljivost za prijetne vonjave. Endokanabinoidni receptorji se kolokalizirajo s sladkimi receptorji na papilah jezika in povečajo užitek ob sladki hrani. Ni dokazov, da ima učinek endokanabinoidov na okus in vonj vlogo v patogenezi debelosti. V patogenezi debelosti je opaziti tudi povečano regulacijo receptorjev CB1. Zanimivo je, da so miši z izklopljenimi receptorji CB1 odporne na prehransko debelost. Imajo povečano aktivnost simpatičnega živčnega sistema, povečano oksidacijo lipidov in termogenezo; povečane ravni endokanabinoidov v plazmi in slini. Plazemske ravni endokanabinoidov so se izkazale za povišane pri bolnikih z debelostjo in sladkorno boleznijo tipa 2 ter so v korelaciji s stopnjo inzulinske rezistence, indeksom telesne mase, obsegom pasu in maso visceralne maščobe. Predlagano je, da se te vrednosti uporabijo kot označevalci porazdelitve bele maščobe in inzulinske rezistence za napovedovanje odziva na zdravljenje. Vendar je klinična uporaba še daleč: metode za izolacijo in merjenje koncentracije endokanabinoidov niso standardizirane; referenčne vrednosti in povezanost starosti, spola in prisotnih bolezni z njihovimi vrednostmi še niso določene.
Hiperaktivacija kanabinoidnega sistema se odraža v spremembi energijske presnove v različnih organih:
1. Aktivacija receptorjev CB1 v izoliranih mišjih adipocitih povzroči stimulacijo sintaze maščobnih kislin in lipoproteinske lipaze ter inhibicijo AMPK. Poveča se izražanje genov za diferenciacijo adipocitov (PPAR), motena je biogeneza mitohondrijev;
2. Aktivacija receptorjev CB1 v hepatocitih povzroči zmanjšanje fosforilacije AMPK in njene aktivnosti. Poveča se izražanje acetil-CoA-karboksilaze-1 (ACC1) in sintaze maščobnih kislin (FAS), poveča se de novo sinteza maščobnih kislin in razvije se steatoza jeter. Pride do povečanja inhibitorne fosforilacije substrata inzulinskega receptorja (IRS) in inhibitorne defosforilacije z inzulinom aktivirane proteinske kinaze B (PKB), čemur sledi sprožitev stresa endoplazemskega retikuluma. Pokazalo se je, da je receptor CB2 vpleten v patogenezo jetrne steatoreje;
3. Aktivacija receptorjev CB1 v skeletnih mišicah zavira oksidacijo glukoze in maščobnih kislin ter mitohondrijsko biogenezo, zmanjša bazalni in od insulina odvisni transport glukoze, zmanjša občutljivost tkiva na insulin po poteh PI3-kinaze/PKB in Raf-MEK1/2-ERK1/2, kar lahko vodi v inzulinsko rezistenco;
4. Aktivacija CB1R na celicah beta trebušne slinavke rekrutira fokalne adhezijske kinaze (FAK). Njeno delovanje povzroči obnovo citoskeleta; pride do eksocitoze veziklov z insulinom, sproži apoptozo celic beta in spodbudi infiltracijo otočkov z makrofagi ter vnetje, kar vodi v sladkorno bolezen tipa 2.
Zdravljenje presnovne motnje in debelosti z zmanjšanjem tonusa kanabinoidnega sistema.
Za zmanjšanje aktivnosti ECS pri debelih bolnikih so predlagani antagonisti ECS in spremembe življenjskega sloga:
1. Neselektivni blokatorji receptorjev CB1;
2. Selektivni blokatorji perifernih receptorjev CB1 ("spojina 2p", "spojina 10q");
3. Alosterični antagonisti receptorjev CB1 (hemopresin, pregnenolon, ORG27569 in PSNCBAM-1).
4. Nevtralni agonisti (AM4113, AM6545, JD5037, TM38837, NESS06SM);
5. agonisti receptorjev CB2 (JWH-133, JWH-015);
6. Neselektivni agonisti receptorjev CB1 in CB2 (URB447);
7. Modulatorji drugih receptorjev (TRPV1, GPR55);
8. Zaviralci encimov, ki sodelujejo pri sintezi endokanabinoidov;
9. prehrana z visoko vsebnostjo maščobnih kislin omega-3 in omega-6.
Prvi blokator CB1R, ki je bil odobren v kliničnih preskušanjih in se je uporabljal za zdravljenje debelosti, je bil rimonabant (SR141716A). V Evropi se je od leta 2006 prodajal pod imenom Acomplia. Pogosto ga imenujejo antagonist CB1R, vendar je v resnici inverzni agonist. Podatki iz mednarodnih kliničnih raziskav rimonabanta pri debelih bolnikih (Rimonabant in Obesity, RIO), in sicer RIO-Lipids, RIO-Europe, RIONorth America in RIO-Diabetes, kažejo na učinkovitost rimonabanta pri izgubi telesne teže in zmanjšanju dejavnikov tveganja za srčno-žilne bolezni. Slednje je posledica normalizacije ravni adiponektina, HDL, trigliceridov in HbA1c pri sladkornih bolnikih.
Dolgotrajno zdravljenje z rimonabantom je obnovilo občutljivost celic na inzulin, normaliziralo velikost maščobnih celic in njihovo razporeditev v telesu, preprečilo nalaganje visceralne maščobe in zmanjšalo količino podkožne maščobe, zmanjšalo telesno težo ne glede na zmanjšanje vnosa hrane. Mehanizmi opaženih učinkov še niso jasni. Eden od njih je lahko povečanje izražanja gena adiponektina v visceralni maščobi in koncentracije adiponektina v plazmi med zdravljenjem z rimonabantom. V jetrih se poveča aktivnost receptorjev za adiponektin 1 in 2. Hepatoprotektivni učinek rimonabanta se kaže tudi kot povečanje oksidacije maščob v jetrih in zmanjšanje vnetja, kar zmanjša kopičenje maščob v jetrih.
Blokada receptorjev CB1, izraženih v celicah beta otočkov trebušne slinavke, je spodbudila njihovo proliferacijo in povečala velikost celic, zmanjšala vnetni odziv ter privedla do normalizacije ravni glukoze in obnovitve občutljivosti na inzulin. Farmakološka blokada CB1 je učinkovita le pri hiperaktivnosti ECS in hipersekreciji inzulina. Blokada receptorjev CB1 v belih adipocitih in vitro spodbuja mitohondrijsko biogenezo s povečanim izražanjem endotelijskega NOS, zmanjšuje sintezo maščobnih kislin in kopičenje trigliceridov ter povzroča transdiferenciacijo bele v rjavo maščobo, za katero je značilno povečano izražanje proteinov uncoupling protein-1 (UCP-1), alfa-koaktivatorja PPAR-gama (PGC-1) in aktivnost AMPK.
Blokada receptorjev CB1 v rjavih adipocitih okrepi motnje v dihanju tkiva. In vivo pa se je pokazalo, da ECS uravnava lipogenezo in lipolizo v belem maščobnem tkivu na ravni simpatičnega živčnega sistema in ne na ravni tkiva. Hipofagični učinek rimonabanta, ki se doseže v eni uri, je odvisen od aktivnosti simpatičnega živčnega sistema in izgine ob uporabi blokatorjev beta. Hkrati izginejo tudi nevrološki in psihiatrični neželeni učinki -strah, tesnoba. Zdravilo Acomplia je bilo leta 2008 umaknjeno z evropskih trgov, ker je bilo povezano s samomorilnim vedenjem, depresijo, napadi in je v Združenem kraljestvu povzročilo pet smrtnih primerov. Klinične študije drugih antagonistov receptorjev CB1 (taranabant, surinabant, ibipinabant) so bile v letih 2008-2012 prekinjene v fazi 2-3.
Poudarek raziskav se je preusmeril na periferne blokatorje CB1R, alosterične inhibitorje, nevtralne agoniste, zaviralce sinteze endokanabinoidov, stimulatorje njihove razgradnje, modulatorje drugih receptorjev in prehranske omejitve. Nobeno od možnih zdravil še ni bilo preizkušeno na ljudeh, čeprav so vsa pokazala določeno učinkovitost na živalskih modelih debelosti. Prehrana z veliko maščobami poveča vsebnost anandamida v jetrih miši, medtem ko podobna prehrana z veliko vsebnostjo maščobnih kislin omega-3 (ki jih vsebuje ribje olje) zmanjša vsebnost 2-AG v možganih prašičkov. Pri podganah, ki uživajo velike količine linolne kisline ("zahodna prehrana"), se poveča vsebnost 2-AG in anandamida v tankem črevesju. V kliničnih študijah pa enaka kalorična količina prehrane z nizko in visoko vsebnostjo maščob ni povzročila spremembe plazemskih koncentracij endokanabinoidov. Dieta, obogatena s polinenasičenimi maščobnimi kislinami, pri debelih bolnikih ni privedla do izgube telesne teže, je pa izboljšala lipidni profil pri bolnikih s hiperholesterolemijo.
Last edited by a moderator: