Amfetamin

[HEISENBERG]

Splošne informacije

Amfetamin (znan tudi kot alfa-metilfenietilamin, amfetamin in speed) je klasična stimulativna snov iz razreda fenetilaminov. Je osnovna spojina substituiranih amfetaminov, raznolike skupine, ki vključuje metamfetamin, MDMA, katinon in bupropion. Mehanizem delovanja vključuje spodbujanje sproščanja nevrotransmiterjev dopamina in noradrenalina.

Amfetamin, snov, ki so jo odkrili pred več kot 100 leti, je ena od nadzorovanih drog z največjim številom omejitev. Prej so ga uporabljali za najrazličnejša stanja, kar se je spremenilo do danes, ko je njegova uporaba zelo omejena. Amfetamin, s kemijsko formulo alfa-metilfenetilamin, je bil odkrit leta 1910 in prvič sintetiziran leta 1927. Potem ko se je izkazalo, da zmanjšuje anestezijo, ki jo povzročajo droge, ter povzroča vzburjenost in nespečnost, je podjetje Smith, Kline in French leta 1935 registriralo racemično mešanico amfetamina. Struktura amfetamina ima en kiralni center in obstaja v obliki dekstro- in levoizomerov. FDA je prvi izdelek podjetja Smith, Kline and French odobrila leta 1976.

V tridesetih letih prejšnjega stoletja so ga prodajali brez recepta pod imenom "benzedrin" kot dekongestiv. Široko se je začel uporabljati za zdravljenje številnih bolezni, kot so alkoholni kaos, narkolepsija, depresija in debelost. Med drugo svetovno vojno so amfetamin uporabljali za spodbujanje budnosti pri vojakih. Ta uporaba je povzročila veliko prekomerno proizvodnjo amfetamina, vsi presežki pa so po koncu vojne končali na črnem trgu, kar je povzročilo začetek zlorabe. Zaradi težav z zasvojenostjo in zlorabo je bil sčasoma uvrščen na seznam nadzorovanih snovi v okviru "Konvencije Združenih narodov o psihotropnih snoveh" iz leta 1971.

Amfetamin je zdaj predvsem zdravilo na recept, ki se uporablja za zdravljenje motnje pozornosti s hiperaktivnostjo (ADHD), narkolepsije in debelosti. Poleg tega se pogosto uporablja kot sredstvo za izboljšanje zmogljivosti in rekreativna snov.

Fizikalne lastnosti

• Formula C9H13N
• Molska masa 135,210 g/mol
• Gostota 0,936 g/cm3 pri 25 °C
• Tališče 11,3 °C (52,3 °F)
• Temperatura vrelišča 200-203 °C (397 °F) pri 760 mmHg

Kemijske lastnosti

Prosta baza amfetamina je brezbarvna hlapljiva oljnata tekočina značilnega "ribjega" vonja in trpkega, pekočega okusa, slabo topna v vodi, lahko topna v organskih topilih, vrelišče 200-203 °C.

Amfetamin je metilni homolog nevrotransmiterja za sesalce fenetilamina s kemijsko formulo C9H13N. Ogljikov atom, ki meji na primarni amin, je stereogeni center, zato je amfetamin sestavljen iz racemične mešanice dveh enantiomerov v razmerju 1 : 1. To racemično zmes lahko ločimo na optična izomera: levoamfetamin in dekstroamfetamin (l- in d-izomera). Pogosto pripravljene trdne soli amfetamina vključujejo amfetaminov hidroklorid, fosfat, sulfat. Dekstroamfetamin sulfat je najpogostejša enantiočista sol. Amfetamin je tudi matična spojina svojega strukturnega razreda, ki vključuje številne psihoaktivne derivate.

Načini sinteze

Obstaja seznam najbolj priljubljenih načinov sinteze amfetamina. Vsi imajo svoje prednosti in slabosti. Najbolj priljubljena neselektivna sinteza je redukcija P2NP, ki jo je mogoče izvesti z aluminijevim(Al) amalgamom. Možno je tudi reduciranje z NaBH4, LAH ali plinskim vodikom s katalizatorjem (PtO2 ali Pd/C) in nadtlakom. P2NP se lahko sintetizira z enostavno kondenzacijo nitroetana z benzaldehidom.

Ena najpogostejših metod tajne proizvodnje amfetamina je Leuckartova reakcija, ki vključuje kondenzacijo fenillacetona (fenil-2-propanona, P2P) z formamidom ali amonijevim formatom v prisotnosti mravljinčne kisline in posledično kislo hidrolizo nastalega N-formilamfetamina.

Mfetamin se lahko pripravi tudi z reduktivno aminizacijo fenilacetona (P2P ) v prisotnosti kovinskega katalizatorja. Reakcija poteka z nastankom vmesnega imina. Primeri reakcije so: Heterogena katalitska redukcija fenilacetona z amoniakom. Katalizator je lahko paladij na ogljiku, platin oksid ali Raneyjev nikelj. Restavriranje z aluminijevimi, cinkovimi ali magnezijevimi amalgamami.

Po potrebi se lahko stereoizomera amfetamina dekstroamfetamin in levoamfetamin ločita z uporabo vinske kisline. Poleg tega je bila objavljena metoda za stereoselektivno sintezo dekstroamfetamina, ki vključuje reduktivno aminiranje fenilacetona z S-α-metilbenzilaminom. Dobljeni imin se reducira s Pd/C ali Raneyjevim nikljem in rekristalizira kot hidroklorid. N-benzilna skupina se nato hidrogenolizira v prisotnosti paladija na oglju, da nastane dekstroamfetamin visoke optične čistosti.

Analiza in čiščenje

Pri vsakem načinu sinteze amfetamina se uporabljajo strupene in nevarne snovi. Obstajata dve metodi čiščenja amfetamina: "pranje izdelkov " in naprednejša metoda "kislinsko-bazična ekstrakcija".

Pranje zdravila je bistveni in končni del skoraj vsake sinteze. Včasih se večkrat ponovi. Metoda je na voljo vsakomur, ne zahteva spretnosti, lahko bistveno izboljša kakovost izdelka in predstavitev. Metoda je idealna za majhne količine. Pranje je indicirano za ostanke P2NP, alkalije, kisline itd. S pranjem ne odstranite onesnaževalcev (paracetamol, kofein itd.) in soli živega srebra.

Najdostopnejše in zato lažje je pranje amfetamina z izopropilalkoholom (IPA). Težje je uporabiti brezvodni aceton. IPA ne vsebuje vode, zato ne raztaplja amfetaminske soli. Ključ do uspeha postopka je odsotnost vode. Potrebna je za preprečitev raztapljanja amfora z onesnaževalci, saj bodo ti zavrženi.

Kislinsko-bazična ekstrakcija (ABE) kot metoda čiščenja omogoča pridobitev visokokakovostnega zdravila. Metoda je dobra zaradi uporabe razpoložljivih reagentov, orodij in instrumentov.

Amfetamin nesprejemljivo pogosto zmanjšujejo kofein, škrob, nootropiki, kot sta cinnarizin in piracetam, a-PVP, metamfetamin ter drugi stimulansi in farmacevtske snovi. Obstaja več metod za preverjanje amfetamina. Najbolj priljubljen in najlažji način so reagenti za testiranje drog. O drugih metodah si lahko preberete v protokolu za oceno amfetamina.

Na voljo so slike različnih vzorcev amfetamina po testiranju z reagenti

Učinki in odmerjanje

Subjektivni učinki vključujejo stimulacijo, izboljšanje osredotočenosti, povečanje motivacije, povečan libido, zaviranje apetita in evforijo. Običajno se jemlje peroralno, lahko pa se tudi insuficira, injicira ali daje rektalno. Manjši odmerki običajno povečajo zbranost in produktivnost, večji odmerki pa družabnost, spolno poželenje in evforijo.

Amfetamin ima veliko možnost zlorabe. Kronična uporaba (tj. velik odmerek, večkratno jemanje) je povezana s kompulzivnim ponovnim odmerjanjem, naraščajočo toleranco in psihološko odvisnostjo. Poleg tega je zloraba povezana s številnimi zdravstvenimi težavami, zlasti s kardiovaskularnimi težavami, kot sta visok krvni tlak in povečano tveganje za možgansko kap. Pri uporabi te snovi je zelo priporočljivo uporabljati prakse za zmanjševanje škode.

[SPOILER=Fizični učinki]

Stimulacija - Amfetamin naj bi bil zelo energičen in stimulativen. Spodbuja lahko telesne dejavnosti, kot so ples, druženje, tek ali čiščenje. Poseben slog stimulacije, ki ga povzroča amfetamin, je mogoče opisati kot prisilnega. To pomeni, da je pri večjih odmerkih težko ali nemogoče ostati pri miru. Prisotni postanejo stiskanje čeljusti, nehoteni telesni trzljaji in vibracije, ki povzročijo izjemno tresenje celotnega telesa, nestabilnost rok in splošno izgubo nadzora nad fino motoriko. To zamenja rahla utrujenost in splošna izčrpanost v času trajanja izkušnje.

• Spontani telesni občutki - "telesni vzpon" amfetamina lahko opišemo kot zmerno evforičen občutek mravljinčenja, ki zajame celotno telo. Ta občutek ohranja stalno prisotnost, ki se z začetkom vztrajno povečuje in doseže svojo mejo, ko je vrh dosežen.

• Telesna evforija

• Nenormalno bitje srca

• Povečan srčni utrip

• Povečan krvni tlak - za približno 30 mmHg sistoličnega in 20 mmHg diastoličnega pri naivnih uporabnikih, ki so jemali 40 mg d-AMP.

• Zaviranje apetita

• Bronhodilatacija

• Dehidracija

• Suha usta

• Pogosto uriniranje

• Težave pri uriniranju

• zvišana telesna temperatura

• Povečano znojenje

• Manija - Amfetamin lahko pri genetsko nagnjenih posameznikih, kot so tisti, ki imajo bipolarno motnjo ali shizofrenijo, povzroči manijo. Zdi se, da večji odmerki in pomanjkanje spanja povečujejo tveganje.

• Slabost - To lahko ublažite z uživanjem hrane pred odmerjanjem in med izkušnjo.

• Razširitev zenic - Ta učinek se pojavi le pri običajnih ali visokih odmerkih in je izrazitejši pri zmanjšanju odmerka.

• Refleksna sinkopa

• Povečanje vzdržljivosti

• Škripanje z zobmi - Pri večjih odmerkih je lahko prisotno škripanje z zobmi. Vendar je manj intenzivno kot pri MDMA.

• Začasna erektilna disfunkcija

• Krčenje žil - Uporaba amfetaminov povzroči krčenje krvnih žil, zaradi česar do nekaterih delov telesa ne pride dovolj krvi. To lahko povzroči občutke mravljinčenja ali bolečine, občutek mraza, odrevenelost, bledico ali spremembo barve kože, zlasti v prstih na rokah in nogah.

[/SPOILER]

[SPOILER=Vizualni učinek]

• Vizualni učinki amfetamina so nedosledni in se pojavijo le blago opazni pri večjih odmerkih. So nekoliko primerljivi z delirantnimi vizualnimi učinki in se lažje pojavijo v temnejših predelih.

[/SPOILER]

[SPOILER=Distorpcije]

• Drifting - Ta učinek je običajno subtilen in komaj opazen ter se pojavi le pri večjih odmerkih ali v kombinaciji s konopljo. Običajno je sestavljen iz driftanja 1. in 2. stopnje.

• Sprememba svetlosti - Zaradi učinkov amfetamina, ki širijo zenice, se prostori lahko zdijo svetlejši.
• Sledenje - Ta učinek je pri majhnih odmerkih neopazen. Najbolj izrazit je pri večjih odmerkih in zlasti takrat, ko nekdo postane neprespan, kar pa po drugi strani zlahka izzovejo drugi učinki te snovi. Preobrazbe - Ta učinek se pojavi zelo redko in običajno le takrat, ko je uporabnik vzel velike odmerke, se poslavlja ali je bil nenavadno dolgo buden. Kadar se pojavijo, so običajno zelo blage.

[/SPOILER]

[SPOILER=Halucinacijska stanja]

• Preobrazbe - Ta učinek se pojavi zelo redko in običajno le, kadar je uporabnik vzel visoke odmerke, se poslavlja ali je bil nenavadno dolgo buden. Kadar se pojavijo, so običajno zelo blage.

• Geometrija - O tem učinku poročajo nekateri uporabniki amfetamina in sorodnih snovi, običajno pri večjih odmerkih, ko poskušajo zaspati. V svojih različicah ga je mogoče opisati kot poenostavljen, algoritmičen, sintetičen, slabo osvetljen, večbarven, bleščeč, z ostrimi robovi, povečan, gladek, koten, potopljiv in progresiven. Običajno se pojavi na 3. stopnji, vendar lahko v kombinaciji s snovmi, kot sta konoplja ali DXM, napreduje na 4. in 5. stopnjo.

[/SPOILER]

[SPOILER=Kognitivni učinki]

• Izboljšanje analize
• Kognitivna evforija
• Kompulzivno ponovno odmerjanje
• Napihovanje ega
• Zatiranje čustev - Ta učinek je običajno najbolj intenziven pri majhnih in običajnih odmerkih in o njem pogosteje poročajo pri medicinski uporabi kot pri rekreativni.
• Povečanje osredotočenosti - Ta učinek je najučinkovitejši pri majhnih do zmernih odmerkih, saj vse večje običajno poslabšajo koncentracijo.
• Povečan libido - Uporaba amfetaminov lahko povzroči občutek spolne okrepitve, vendar lahko zaradi krčenja krvnih žil oteži doseganje ali vzdrževanje erekcije.
• Povečano poslušanje glasbe
• Razdražljivost - to je bolj verjetno pri večjih odmerkih.
• Izboljšanje spomina
• Povečanje motivacije
• Psihoza - Ta učinek se pojavi le pri predisponiranih posameznikih ali po kronični, zelo pogosti uporabi ali zaradi pomanjkanja spanja.
• Zaviranje sugestibilnosti
• Pospeševanje misli
• Organizacija misli
• Izkrivljanje časa - To lahko opišemo kot izkušnjo, da se čas pospeši in mineva veliko hitreje, kot bi običajno potekal v treznem stanju.
• Budnost

[/SPOILER]

[SPOILER=Po učinkih]

Učinki, ki se pojavijo med odmikom stimulacijske izkušnje, so običajno negativni in neprijetni v primerjavi z učinki, ki so se pojavili med njenim vrhom. To se pogosto imenuje "comedown" in se pojavi zaradi izčrpavanja nevrotransmiterjev. Njegovi učinki običajno vključujejo:

• tesnoba - tesnoba lahko pri nekaterih uporabnikih v obdobju "comedown" doseže hudo stopnjo.
• Zmanjšanje apetita
• kognitivna utrujenost
• Depresija
• Povečan srčni utrip - Medtem ko so koncentracija amfetamina v krvi in večina subjektivnih učinkov največji približno 3 ure po zaužitju, pa srčni utrip doseže vrh veliko pozneje, 10 ur po zaužitju.
• Razdražljivost
• Zaviranje motivacije
• Nemirne noge
• Spalna paraliza - Nekateri uporabniki po zaužitju amfetamina opažajo spalno paralizo.
• Zatiranje sanj
• Upočasnitev misli
• Budnost - Nespečnost po večkratni seriji odmerkov amfetamina lahko pri nekaterih uporabnikih traja dlje kot en dan.
• Zaviranje motivacije - Izkušnje lahko segajo od blage demotivacije do skrajnih stanj nezainteresiranosti. Ta učinek je izrazitejši pri običajnih in velikih odmerkih.

[/SPOILER]

Farmakologija

Amfetamin izvaja svoje vedenjske učinke s povečanjem signalne aktivnosti nevrotransmiterjev norepinefrina in dopamina v možganskih poteh nagrajevanja in izvršilne funkcije. Krepilni in motivacijski učinki amfetamina so večinoma posledica povečane dopaminergične aktivnosti v mezolimbični poti.

Evforični in lokomotorni spodbujevalni učinki amfetamina so odvisni od obsega in hitrosti, s katero poveča sinaptične koncentracije dopamina in noradrenalina v striatumu.

Je močan polni agonist receptorja 1, povezanega s sledilnimi amini (TAAR1), in sodeluje z vezikularnim monoaminskim transporterjem 2 (VMAT2). Kombinirano delovanje na TAAR1 in VMAT2 povzroči povečano koncentracijo dopamina in noradrenalina v sinapsah, kar spodbudi nevronsko aktivnost.

Dekstroamfetamin je močnejši agonist TAAR1 kot levamfetamin. Zato dekstroamfetamin povzroča večjo stimulacijo CNS kot levoamfetamin, približno tri- do štirikrat večjo, vendar ima levoamfetamin nekoliko močnejše kardiovaskularne in periferne učinke.

Natančna biološka uporabnost amfetamina ni znana, vendar naj bi bila več kot 75-odstotna pri uporabi skozi usta, večja pa pri injiciranju ali intranazalni uporabi. Njegova absorpcija in izločanje sta lahko odvisna od pH. Ker gre za šibko bazo, čim bolj je okolje bazično, tem več zdravila je v lipidotopni obliki in absorpcija skozi celične membrane, bogate z lipidi, je zelo ugodna. Največji odziv amfetamina se pojavi 1 do 3 ure po peroralnem dajanju in približno 15 minut po injiciranju. Popolna absorpcija amfetamina se običajno opravi po 4 do 6 urah. Osnovna oblika se lažje absorbira v črevesju in jo ledvice slabše odstranijo, kar lahko podaljša njegovo razpolovno dobo. Ledvice ga odstranijo z izločanjem, manjšo količino pa odstranijo jetrni encimi.

Podatki o nezakonitem trgu

Svetovna ponudba stimulansov amfetaminske vrste (ATS)

Leta 2020 je bila zasežena rekordna količina več kot 525 ton ATS, kar pomeni 15-odstotno povečanje v primerjavi z letom 1 in nadaljuje trend naraščanja, opažen v obdobju 2010-2020. Količina zaseženega metamfetamina se je v tem desetletnem obdobju povečala za petkrat, količina zaseženega amfetamina se je skoraj početverila,količina zaseženega "ekstazija"paveč kot potrojila.

Uporaba amfetaminov se je še naprej povečevala, vendar se bodo leta 2020 pojavili znaki zmanjšanja povpraševanja po zdravljenju. Predvsem na podlagi samoporočanja v anketah med splošnim prebivalstvom se ocenjuje, da je v zadnjem letu amfetamine uporabljalo 34 milijonov ljudi, starih od 15 do 64 let, kar je 0,7 odstotka svetovnega prebivalstva, 20 milijonov (0,4 odstotka) pa naj bi jih uporabljalo snovi tipa "ekstazi". Nekateri od teh uporabnikov so uporabili obe vrsti snovi. Dva najpogosteje uporabljena amfetamina sta amfetamin in metamfetamin.

Globalna ocena uporabe amfetaminov je bila leta 2010 podobna: 33 milijonov uporabnikov v preteklem letu ali 0,7 % prebivalstva, starega od 15 do 64 let. Vendar je treba te ocene razlagati previdno zaradi pomanjkanja podatkov iz glavnih držav porabnic v Aziji, kjer drugi tržni kazalniki, kot so zasegi in cene, kažejo na razmah v zadnjem desetletju. Kvalitativne informacije, ki temeljijo na zaznavanju trendov, o katerih so UNODC poročali nacionalni strokovnjaki, kažejo, da se je v zadnjem desetletju še naprej povečevala tako uporaba amfetaminov kot število oseb, ki se zdravijo zaradi amfetaminov. Vendar podatki za leto 2020 kažejo, da se je ta trend naraščanja ustavil in da se je število oseb, ki se zdravijo zaradi amfetaminov, morda zmanjšalo, kar je skladno s splošnim zmanjšanjem zdravljenja zaradi pandemije COVID-19. e Trendi, ki izhajajo iz takšnih kvalitativnih informacij, so skladni z razpoložljivimi kazalniki ponudbe, kot so cene in zasegi, ki kažejo na stalno globalno širjenje trga za amfetamine. Tovrstne kvalitativne informacije imajo metodološke omejitve, njihova prednost pa je, da upoštevajo manjše študije in opažanja strokovnjakov v zvezi z državami, v katerih se raziskave o uživanju drog ne izvajajo redno. Kvalitativne informacije o trendih uporabe "ekstazija" so države poročale v okviru različnih kategorij, preden je urad UNODC začel izvajati svoje novo orodje za zbiranje podatkov (posodobljen vprašalnik za letno poročilo, ki se je začel uporabljati leta 2020), zato so kvalitativna poročila o trendih uporabe "ekstazija" omejena na obdobje 2019-2020. Ta poročila kažejo na zmerno povečanje na svetovni ravni. Hkrati študije iz držav, kjer se "ekstazi" uporablja v rekreativnih okoljih, kažejo, da se je uporaba "ekstazija" med pandemijo v teh državah zmanjšala bolj kot katera koli druga droga. Analiza odpadnih voda, ki je sicer geografsko omejena na Evropo, Severno Ameriko ter nekatere dele Azije in Oceanije, prav tako kaže, da se je uporaba "ekstazija" med letoma 2019 in 2020 zmanjšala bolj kot uporaba amfetaminov. Na večini analiziranih lokacij je bila ugotovljena povečana raven uživanja MDMA, medtem ko je bila na rahli večini teh lokacij ugotovljena povečana uporaba amfetaminov in zmanjšana uporaba metamfetaminov. Prvi podatki analize odpadnih voda iz leta 2021 kažejo na splošno povečanje uživanja amfetamina na večini lokacij, ki jih spremlja skupina CORe za analizo odpadnih voda, večinoma v Evropi, med letoma 2020 in 2021; povečanje in zmanjšanje uživanja metamfetamina na približno enakem številu lokacij; ter stalno zmanjševanje uživanja MDMA na veliki večini lokacij.

 

[Doktor Faust]

Amfetamin

OSNUTEK

Pripombe, dopolnila in predlagani popravki v zvezi s postopki za sintezo amfetamina in povezanimi zadevami

Ta dokument je osnutek in predstavlja pregled splošnih sintetičnih postopkov za pripravo amfetamina in njegovih analogov, večinoma v velikem obsegu.

Dokument je pripravljen kot dopolnitev in popravek sedanjega članka o amfetaminu, predvsem poglavja o sintetičnih postopkih. Vključene so različne pripombe, dopolnila in predlagani popravki.

Različne predstavitve enantiomerov amfetamina

Slika 1 Osnovni prikaz dveh enantiomerov, (+) S in (-) R


Oglejte si priponko FOknWcvPsy.jpg

Slika 2. Slika amfetamina (+) S, samo geometrija (png, prozorno ozadje, 600 dpi)

Slika 3. Slika (+) S amfetamina, samo geometrija (png, prozorno ozadje, ~500 dpi, drugačno upodabljanje)

Slika 4. Slika amfetamina (+) S, geometrija in približna prostornina, polprozorna

Uvod

Čeprav obstajajo številne metode za sintezo amfetamina in njegovih analogov v majhnem laboratorijskem obsegu (običajno < 1 g), je le nekaj postopkov primernih za večgramske in kilogramske količine. Zato je treba upoštevati številne dejavnike, vključno s stroškovno učinkovitostjo, razpoložljivostjo opreme in kemikalij, potencialnimi nevarnostmi (npr. nevarnost eksplozije, nevarnost požara, škodljivi stranski proizvodi, potrebni ukrepi za osebno zaščito), številom in zapletenostjo reakcijskih korakov, velikostjo serij, skupnim časom, potrebnim za proizvodnjo potrebnih količin, in drugimi.

Obravnavana oprema vključuje različne reaktorske bučke do prostornine 20 L, nizkotlačne jeklene hidrogenacijske posode podobne prostornine, mehanska in magnetna mešala velikih prostornin, ustrezne ogrevalne sisteme, standardno laboratorijsko steklovino in plastično posodo itd. Industrijska proizvodna oprema (zlasti kovinske reaktorske posode) ni bila upoštevana.

Kemični predhodniki, potrebni za sinteze, so omejeni na fenilaceton (BMK) ali njegove substituirane analoge ter benzaldehid in njegove derivate. Poglobljene večstopenjske sinteze potrebnih predhodnikov bi lahko bile opisane v ločenem dokumentu.

Natančen pregled objavljene znanstvene literature (članki, patenti, poročila itd.) in obsežne izkušnje iz prve roke v bistvu omejujejo razpoložljivo metodologijo na štiri splošne postopke, kot je prikazano v shemi 1. (Razen neposredne reduktivne alkilacije BMK postopki ustrezajo reakcijam, ki so na kratko omenjene v tem članku o amfetaminu).

Dokument je sestavljen iz petih kratkih poglavij. Štiri ustrezajo reakcijskim postopkom, označenim kot A, B, C in D v shemi 1, medtem ko poglavje E predstavlja postopek za ločevanje dveh enantiomerov amfetamina: (+)S in (-)R.

Za vsakim poglavjem so navedene ustrezne reference, predvsem za posebne primere. Vsako referenco je mogoče brezplačno in anonimno prenesti s priloženih neposrednih povezav za prenos.

Shema 1. Splošne praktične metode, A-D, za sintezo amfetamina in nekaterih njegovih analogov

Reference za uvod

(Splošne reference s področja organske kemije, sinteze in farmakologije)

1. March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, And Structure (Marchova napredna organska kemija, reakcije, mehanizmi in struktura), 6. izd. Michael B. Smith, ; Jerry March. Wiley-Interscience, A John Wiley & Sons, Inc., Publication, Copyright 2007. ISBN 13: 978-0-471-72091-1; ISBN 10: 0-471-72091-7

Prenesite iz Library Genesis, https://libgen.is/ (in drugih domen, če obstajajo) in zrcalnih povezav v njih (nekatere morda ne bodo delovale). Iskanje na spletnem mestu z uporabo ISBN 978-0-471-72091-1

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5th Ed. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited I989. ISBN 0-582-46236-3.

Prenesi s: https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd (različica: pdf z besedilom) ali:

https://libgen.is/ (in druge domene Library Genesis, če obstajajo) ter zrcalne povezave na njih (nekatere morda ne bodo delovale). Iskanje z uporabo ISBN 0-582-46236-3

3. Comprehensive Organic Synthesis Reference Work - Second Edition - 2014. Glavni urednik: Paul Knochel ISBN 978-0-08-097743-0 Copyright © 2014 Elsevier Ltd.

Prenesite s spletne strani https://libgen.is/ (in drugih domen Library Genesis, če obstajajo) ter zrcalnih povezav na njej (nekatere morda ne bodo delovale). Iskanje na spletnem mestu z uporabo ISBN 978-0-08-097743-0

4. Comprehensive Organic Synthesis Reference Work - 1991 Glavni uredniki: dr: Barry M. Trost in Ian Fleming. ISBN 978-0-08-052349-1 Copyright © 1991 Elsevier Science Ltd.

Prenesite s : https://libgen.is/ (in morebitnih drugih domen) in zrcalnih povezav na njih (nekatere morda ne bodo delovale). Iskanje na spletnem mestu z uporabo besedila "Celovita organska sinteza Trost", različica pdf, vsak zvezek je ločena datoteka.

5. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14th Ed. Editors: GF, PharmD: Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 by McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

Prenesite s: https://libgen.is/ (in drugih domen, če obstajajo) in zrcalnih povezav na njih (nekatere morda ne bodo delovale). Iskanje na spletnem mestu z uporabo ISBN 978-1-26-425808-6

Poglavje A.



Splošni dvostopenjski postopek za pripravo

različnih amfetaminov z redukcijo arilnitroalkenov

Aril-nitroalkeni se zlahka pripravijo s kondenzacijo aromatskih aldehidov z alifatskimi nitroalkani (nitrometan, nitroetan itd.). Kondenzacija je dvostopenjski proces, ki vključuje nitroaldolno reakcijo (Henryjeva reakcija)1 , ki ji sledi spontana dehidracija. Nato se s popolno redukcijo aril-nitroalkenov (tako nitro skupine kot dvojne vezi) pridobi ustrezen primarni amin, kot je amfetamin, kot je prikazano v shemi 2.

Shema 2. Splošni postopek za sintezo amfetaminov prek aril-nitroalkenov

Prvi korak, aldolna kondenzacija/dehidracija, se izvede v prisotnosti katalizatorja, predvsem blagih baz, kot so butil amin v toluenu, amonijev acetat v ocetni kislini ali čisti, trdni amonijev acetat. (Uporaba anilina, C6H5NH2, kot katalizatorja, prikazanega v prvotni shemi, v literaturi ni bila ugotovljena, morda pa je mogoča, čeprav tvori stabilne imine z aromatskimi aldehidi, znane kot Shiffove baze). Postopek je ponazorjen s tremi referencami.2

Redukcija dobljenih nitroalkenov z uporabo različnih reagentov je opisana v nadaljevanju.

Omeniti velja, da pri delni redukciji nitroalkenov z uporabo kovinskega železa in klorovodikove kisline nastanejo ustrezni ketoni (kot so fenilaceton in njegovi analogi), ne pa amfetamini, primer iz sheme 3. 3,4

Shema 3 Delna redukcija aril-nitroalkenov do aril-acetonov in sorodnih ketonov

V drugem koraku redukcije nastane nasičeni amin (npr. amfetamin). Velika večina teh redukcij je bila izvedena z litijevim aluminijevim hidridom (LiAlH4, LAH) v etru ali tetrahidrofuranu (THF), kot je prikazano v izbranih referencah.5a-5d

Le nekaj primerov je vključevalo katalitsko hidrogeniranje (npr. H2, Pd/C, 1 atm, HCl, etanol).5e

Pred kratkim je bila objavljena nova metoda, pri kateri se kot redukcijsko sredstvo uporablja NaBH4/CuCl2. Metoda se zdi preprosta, poceni in praktična, vendar članek ni bil recenziran, rezultati pa doslej niso bili neodvisno preverjeni.5f

Zaključimo lahko, da tvorba in redukcija aril-nitroalkena predstavljata učinkovito in zanesljivo dvostopenjsko metodo za pripravo različnih amfetaminov, vključno s samim amfetaminom. Za to je potrebna uporaba LiAlH4 (LAH) kot redukcijskega sredstva in različnih etrov kot topila (predvsem dietil etra ali tetrahidrofurana, THF). Glavne pomanjkljivosti postopka, zlasti v velikem obsegu, so potreba po strogo brezvodnih topilih, izključitev vlage med redukcijo in nevarnost eksplozije. Do eksplozije lahko pride, če LAH pride v stik z vodo, alkoholi ali kislinami, bodisi med postopkom ali po naključju. Poleg tega so etri zelo vnetljivi, hlapi pa se lahko zlahka eksplozivno vžgejo. (Elektrostatične iskre se pogosto pojavljajo v laboratorijih, proizvodnih obratih in gospodinjstvih in niso povezane z iskrami, ki jih povzročajo električne naprave ). Poleg tega etri, če niso ustrezno stabilizirani in so v stiku z zrakom, zlahka tvorijo perokside, ki so brez vira toplote zelo eksplozivni in spontani. Eksplozije so lahko uničujoče (in potencialno smrtonosne), o čemer smo se prepričali na lastne oči.

Na koncu lahko prvotno shemo, prikazano spodaj, in glavno besedilo spremenimo v skladu s shemo 2 in zgornjo razpravo.

Literatura za poglavje A



1. Pregledi Henryjeve reakcije (nitroaldolna reakcija):



1a) Goffredo Rosini, 1.10 - The Henry (Nitroaldol) Reaction, v Comprehensive Organic Synthesis,

Pergamon, 1991, strani 321-340, urednika: Barry M. Trost, Ian Fleming, ISBN 9780080523491,

https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9.

Prenesite s spletnega mesta https://sci-hub.se/ z uporabo navedene številke DOI (10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9)

(Neposredna povezava do strani založnika: https://doi.org/10.1016/B978-0-08-052349-1.00032-9).



1b) Sasai, H. (2014). 2.13 Henryjeva (nitroaldol) reakcija. Comprehensive Organic Synthesis II, 543-570. doi:10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7. Prenesite s spletnega mesta https://sci-hub.se/: z uporabo navedene številke DOI (10.1016/b978-0-08-097742-3.00214-7)



2. Trije primeri pripravkov nitroalkenov (kondenzacija aromatskega aldehida in nitroalkana).

2a Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, str. 573 (1963); Vol. 35, str. 74 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.035.0074; (Conditions: Katalizator: butil amin; topilo: toluen; rfl., ~5 h, izkoristek: >~80-90 %). Prenesite neposredno z naslova: https: //www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



2b J. Chem Sci 135, 20 (2023). DOI:10.1007/s12039-023-02144-7 (Conditions: Katalizator: amonijev acetat; brez topila; 2h ~100oC, izkoristki: >~80-90 %). Prenesite neposredno z naslova: https://doi.org/10.1007/s12039-023-02144-7 (članek z odprtim dostopom).



2c Catherine B. Gairaud et al. The Synthesis of w-Nitrostyrenes. The Journal Of Organic Chemistry 1953 18 (1), 1-3. DOI: 10.1021/Jo01129a001 (Pogoji: Katalizator: amonijev acetat; topilo: ocetna kislina; 2h. ~120oC, izolirani izkoristek: >~55 %) .

Prenesite s spletnega mesta https://sci-hub.se/ z uporabo navedene številke DOI (10.1021/Jo01129a001).



3. Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, str. 573(1963). o-metoksifenilaceton. DOI:10.15227/orgsyn.035.0074.

Prenesite neposredno z naslova: https://orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV4P0573.pdf



4. R. V. Heinzelman. Physiologically Active Secondary Amines. β-(o-metoksifenil)-izopropil-N-metilamin in sorodne spojine. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Prenesite s spletnega mesta https://sci-hub.se/ z uporabo navedene številke DOI (10.1021/ja01100a043)



5. Primeri popolne nitroalkenske redukcije



Štirje primeri redukcije nitroalkena do nasičenega primarnega amina z uporabo LiAlH4.



5a Beng-Thong Ho et al. Analogs of a-methylphenethylamine (amphetamine) ( Analogi a-metilfenetilamina (amfetamina) ) . I. Sinteza in farmakološka aktivnost nekaterih metoksi in/ali metilnih analogov. Journal of Medicinal Chemistry 1970 13 (1), 26-30 DOI: 10.1021/jm00295a007

Prenesite s spletnega mesta https://sci-hub.se/ z uporabo navedene številke DOI (10.1021/jm00295a007).



5b Alejandra Gallardo-Godoy et al. Sulfur-Substituted α-Alkyl Phenethylamines as Selective and Reversible MAO-A Inhibitors:(Biološke aktivnosti, analiza CoMFA in modeliranje aktivnega mesta). Journal of Medicinal Chemistry 2005 48 (7), 2407-2419. DOI: 10.1021/jm0493109

Prenesite s spletnega mesta https://sci-hub.se/ z uporabo navedene številke DOI (10.1021/jm0493109).



5c Danielle M. Schultz, et al. 'Hybrid' benzofuran-benzopyran congeners as rigid analogs of hallucinogenic phenethylamines, Bioorganic & Medicinal Chemistry, Volume 16, Issue 11, 2008, 6242-6251. DOI 10.1016/j.bmc.2008.04.030

Prenesite s spletne strani https://sci-hub.se/, uporabite številko DOI (10.1016/j.bmc.2008.04.030).

5d Michael P. Johnson et al. Synthesis and pharmacological examination of 1-(3-methoxy-4-methylphenyl)-2-aminopropane and 5-methoxy-6-methyl-2-aminoindan: similarities to 3,4-(methylenedioxy)methamphetamine (MDMA). Journal of Medicinal Chemistry 1991. 34 (5), 1662-1668 DOI: 10.1021/jm00109a020

En primer katalitične hidrogenacije nitroalkena do nasičenega primarnega amina.



5e Masahiko Kohno et al. Synthesis of Phenethylamines by Hydrogenation of β-Nitrostyrenes, Bulletin of the Chemical Society of Japan, Volume 63, Issue 4, April 1990, Pages 1252-1254, https://doi.org/10.1246/bcsj.63.1252

Prenesite s spletne strani https://sci-hub.se/, pri čemer uporabite številko DOI (10.1246/bcsj.63.1252).



Primer redukcije nitroalkena na nasičeni primarni amin z uporabo NaBH4/CuCl2.



5f d'Andrea L, et al.. One-pot Reduction of Nitrostyrenes to Phenethylamines using Sodium Borohydride and Copper(II) chloride. ChemRxiv. 2023; doi:10.26434/chemrxiv-2023-nwn3x-v4 Ta vsebina je predtisk in ni bila recenzirana. (Odprti dostop)

Prenesite s spletnega mesta https://chemrxiv.org/engage/chemrxiv/article-details/6509cee9b927619fe76fde7a

Poglavje B.



Splošni dvostopenjski postopek za pripravo različnih amfetaminov z redukcijo oksimov

Postopek se uporablja za sam amfetamin in za različne analoge, substituirane na benzenovem obroču. Za analoge je potreben ustrezno substituiran fenilaceton (BMK)

Uvod

Postopek vključuje dva koraka: 1. Priprava oksima in 2. Redukcija oksima.

Karbonilne spojine, aldehidi in ketoni, zlahka reagirajo s hidroksilaminom (v obliki hidrokloridne soli) in tvorijo oksime. Te spojine so običajno trdne, stabilne, enostavne za izolacijo, prečiščevanje in ravnanje. Čeprav oksimi niso posebej reaktivni, jih je mogoče reducirati v primarne amine z uporabo reducentov, kot so LiAlH4 (LAH), kovinski natrij v alkoholih (brezvodni etanol, propanol), katalitično hidrogeniranje in redkeje drugi reagenti.

Oksimi iz adehidov (aldoksimi) in ketonov (ketooksimi) se že dolgo uporabljajo kot neposredni predhodniki primarnih aminov, s čimer se te spojine pridobivajo iz karbonilnih spojin v dvostopenjskem postopku.

Celotna sinteza je povzeta v shemi 4 in ponazorjena s pripravo amfetamina iz BMK. Ta pristop, ki vključuje redukcijo natrija in propanola (vključno z ločevanjem amfetaminovega racemata), je bil objavljen pred kratkim.1

Shema 4. Splošni postopek za sintezo amfetamina in analogov z redukcijo oksimskega intermediata

1. Prvi korak: nastanek oksima. Kondenzacija poteka hitro in kvantitativno v prisotnosti blage baze, ki sprosti prosti hidroksilamin iz njegove hidrokloridne soli (prosti hidroksilamin je za razliko od njegove soli nestabilen. Oba sta zelo strupena in je treba z njima ravnati previdno).

Splošni pogoji vključujejo (med drugim): Na2CO3, etanol, voda;2a razredč. NaOH, voda, etanol;2b in natrijev acetat, metanol.2c

Ta korak ne bi smel biti posebej nevaren v nobenem obsegu.

2. Drugi korak: redukcija oksima do primarnega amina (npr. amfetamin in njegovi analogi). Splošni pogoji med drugim vključujejo: a) katalitično hidrogeniranje (vodik in katalizator),3a, 3b b) kovinski natrij/alkohol (etanol, propanol)1, 3c, 3d c) LiAlH4 v etrih.3e, 3f, 3g in drugi d), e), f).

a) Znani postopki za katalitsko hidrogeniranje3a,3b zahtevajo visoke tlake (>100 atm) in posebno opremo (hidrogenacijske bombe, rezervoar za vodik, manometri in regulatorji tlaka itd.) Običajni katalizator je Raneyjev nikelj, saj so paladijevi katalizatorji pogosto nagnjeni k zastrupitvi katalizatorja (inaktivaciji). Na splošno se zdi, da hidrogeniranje ni primerno za velike količine (npr. > 50-100 g). (Morda obstajajo boljši in stroškovno učinkovitejši postopki).

b) Postopki z uporabo kovinskega natrija v alkoholih1,3c,3d (etanol, propanol) zahtevajo velik presežek natrija (10 eq), ki se reakcijski zmesi dodaja postopoma. (Neprijeten in nevaren postopek v velikem obsegu). Poleg tega so potrebni brezvodni alkoholi, metoda pa predstavlja resno nevarnost eksplozije, saj natrij burno reagira z alkoholom (in eksplozivno z vodo, če pride do nesreče). Poleg tega se sprošča zelo vnetljiv in eksploziven vodikov plin. Na splošno so znani posebni protokoli nepraktični, dragi in zelo nevarni za večje količine, npr. > 20-50 g. (Razvili bi lahko priročnejše in manj nevarne modifikacije).

c) Postopki z uporabo LiAlH4 v etrih (dietil eter, THF) so na splošno bolj priročni, čeprav zahtevajo velike količine topila (dietil eter). V literaturi je bilo opisanih veliko primerov in navedeni so trije viri.3e-3g Glede na potrebne količine topila je razširljivost metode verjetno omejena na 50-100 g amfetamina na serijo, če ne manj.

V znanstveni literaturi so opisane tudi druge metode za redukcijo oksimov v primarne amine, vendar so slabše raziskane, lahko so povsem neuspešne ali pa povzročijo nizke izkoristke in stranske produkte. (Nekatere je mogoče izboljšati z nadaljnjimi poskusi in optimizacijo). Ti postopki so naslednji:

d) Splošna metoda za redukcijo oksimov z uporabo NaBH4 in hidratiziranega NiCl2 v metanolu.3h

Metoda je bila uporabljena za redukcijo različnih oksimov do primarnih aminov, vendar ne do amfetamina ali njegovih analogov. Izkoristki so na splošno >90 %, vendar je velika pomanjkljivost uporaba velikega presežka NaBH4 (10 eq) in 2 eq NiCl2 x 6 H2O na 1 eq oksima. Čeprav so možne modifikacije, v sedanji obliki nima proizvodnega potenciala.

e) Splošna metoda za redukcijo oksima z uporabo amonijevega formata in kovinskega magnezija v prahu kot katalizatorja.3i

Metoda je bila uporabljena za redukcijo različnih oksimov do primarnih aminov, vendar ne do amfetamina ali njegovih analogov. Izkoristki so običajno > 80 %. Uporabljajo se 3 eq HCO2NH4 in 4 eq Mg prahu na 1 eq oksima, pri čemer se popolna pretvorba izvede v < 1 h. Metoda, če je ponovljiva, bi lahko imela zmeren proizvodni potencial. Možni pomanjkljivosti sta lastnosti komercialnega Mg prahu (na voljo pri različnih dobaviteljih) in postopek izolacije (amfetamin, ki je relativno hlapljiv, bi bilo treba destilirati). Na splošno je verjetno vredno eksperimentirati.

f) Splošna metoda za redukcijo oksima z uporabo kovinskega cinka in ocetne kisline ali aluminijevega amalgama.

Čeprav je cink učinkovit za nekatere aktivirane oksime,3j, 3k očitno omogoča le nizke izkoristke aminov iz običajnih ketooksimov, verjetno vključno z amfetamini. Aluminijasta folija, prekrita z zelo tanko plastjo amalgama, je učinkovito reducirala aktivirani oksim,3l vendar se zdi, da redukcije običajnih ketoximov (vključno s predhodnikom amfetamina) dajejo manjše izkoristke in da lahko pride do stranskih produktov. Poleg tega se v postopku uporablja zelo strupen živosrebrov (II) klorid (HgCl2). Zato obstaja realna nevarnost kontaminacije in zastrupitve z elementarnim živim srebrom in njegovimi spojinami, zato se mu je treba izogibati pri vseh izdelkih, namenjenih za uživanje.



Izvirna reakcija, ki je prikazana v spodnji shemi, je napačna. Pravilni postopki so obravnavani v poglavju B zgoraj in prikazani v shemi 4. Zato je treba prvotno shemo ustrezno popraviti ter po možnosti spremeniti in razširiti

Izvirna shema:

Sklici za poglavje B



1. Nedavna popolna sinteza amfetamina (in metamfetamina):

Kristýna Dobšíková et al. Konformacijska analiza amfetamina in metamfetamina: celovit pristop z vibracijsko in kiroptično spektroskopijo. Analitik, 2023,148, 1337-1348. DOI https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(članek z odprtim dostopom). Podroben sintezni postopek za sintezo amfetamina je predstavljen v ločeni datoteki, (dodatne informacije, na naslovu: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (Kratek opis: Poskus vključuje pripravo oksima, ki mu sledi redukcija do racemičnega amfetamina z uporabo Na/propanola. Izplen: ~8,5 g, ~85 % v dveh korakih). Vključeni so tudi postopki za ločevanje racemičnega amfetamina (metoda vinske kisline) in sinteza metamfetamina iz amfetamina v dveh korakih).



2. Splošne metode za pripravo oksimov ( iz ketonov in hidroksilamin hidroklorida)



2a Org. Synth. 2010, 87, 36. DOI: 10.15227/orgsyn.087.0036 (pogoji: Na2CO3, etanol, voda)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v87p0036.pdf

2b Org. Synth. 2011, 88, 33-41. DOI: 10.15227/orgsyn.088.0033 (pogoji: razredčen NaOH, voda, etanol)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v88p0033.pdf

2c Org. Synth. 2023, 100, 248-270. DOI: 10.15227/orgsyn.100.0248 (pogoji: natrijev acetat, metanol)

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/v100p0248.pdf

3. Splošne metode za redukcijo oksimov do primarnih aminov



Katalitske redukcije (vodik in katalizator)



3a Fred W. Hoover et al. Sinteza 2-amino-1-fenil-1-propanola in njegovih metiliranih derivatov. The Journal of Organic Chemistry 1947 12 (4), 506-509. DOI: 10.1021/jo01168a003

Prenesite s spletne strani https://sci-hub.se/ z uporabo številke DOI 10.1021/jo01168a003



3b R. V. Heinzelman. Fiziološko aktivni sekundarni amini. β-(o-metoksifenil)-izopropil-N-metilamin in sorodne spojine. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Prenesite s spletne strani https://sci-hub.se/ z uporabo številke DOI 10.1021/ja01100a043



Redukcija z uporabo natrijeve kovine/alkoholov



3c Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry Fifth Edition, Longman Scientific & Technical, 1989. ISBN 0-582-46236-3, str. 776.(prenesi s spletne strani https://archive.org/details/TextbookOfPracticalOrganicChemistry5thEd ).



3d Xing Fan, et al. Efficient synthesis and identification of novel propane-1,3-diamino bridged CCR5 antagonists with variation on the basic centre carrier (Učinkovita sinteza in identifikacija novih antagonistov CCR5 s propan-1,3-diaminskimi mostički z variacijo nosilca osnovnega centra). European Journal of Medicinal Chemistry, letnik 45, številka 7, 2010, 2827. DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.03.003

Prenesi s spletne strani https://sci-hub.se/ z uporabo številke DOI 10.1016/j.ejmech.2010.03.003



Redukcije z uporabo LiAlH4 (LAH)



3e Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, str. 305 (2004); DOI:10.15227/orgsyn.079.0130

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/V79P0130.pdf

3f Kulkarni, Mahesh R.; et al. Discovery of tetrahydrocarbazoles as dual pERK and pRb inhibitors (Odkritje tetrahidrokarbazolov kot dvojnih zaviralcev pERK in pRb). European Journal of Medicinal Chemistry (2017), 134, 366-378 DOI:10.1016/j.ejmech.2017.02.062

Prenesite s spletnega mesta https://sci-hub.se/ z uporabo številke DOI 10.1016/j.ejmech.2017.02.062 .

3g Ricci, Antonio in drugi. Študija elektronske paramagnetne resonance (EPR) spinsko označenih derivatov kamptotecina: (Elektronski vir): drugačen pogled na trinitarni kompleks. Journal of Medicinal Chemistry (2011), 54(4), 1003-1009. DOI: 10.1021/jm101232t. Prenesite s spletnega mesta https://sci-hub.se/ z uporabo številke DOI (10.1021/jm101232t ).



Drugi reagenti za redukcijo oksimov



3h Ipaktschi, J. Reduction von Oximen mit Natriumboranat in Gegenwart von Übergangsmetallverbindungen. Chem. Ber., 1984 117: 856-858. https://doi.org/10.1002/cber.19841170237

Prenesite s spletne strani https://sci-hub.se/, pri čemer uporabite številko DOI 10.1002/cber.19841170237.



3i K. Abiraj et al. Magnesium-Catalyzed Proficient Reduction of Oximes to Amines Using Ammonium Formate (Z magnezijem katalizirana uspešna redukcija oksimov do aminov z uporabo amonijevega formata). Synthetic Communications: An International Journal for Rapid Communication of Synthetic Organic Chemistry, 2004, 34:4, 599-605. DOI: 10.1081/SCC-120027707 Prenesite s spletne strani https://sci-hub.se/, uporabite številko DOI 10.1081/SCC-120027707.



3j https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0373.pdf



3k https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0513.pdf



3l https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV5P0032.pdf

Poglavje C.



Splošni enostopenjski postopek za pripravo različnih

amfetaminov s katalitsko hidrogenizacijo.

Večino ketonov, vključno s fenilacetonom (BMK), je mogoče neposredno pretvoriti v ustrezne primarne amine z reakcijo, znano kot reduktivno alkiliranje (tj. reduktivna aminizacija). Reakcija vključuje začetno dodajanje amoniaka karbonilni skupini in reverzibilno tvorbo nestabilnega imina, ki se ne izolira. Imin se nato reducira v amin z uporabo vodika v prisotnosti katalizatorja (nikelj Raney, PtO2 itd.). Nastanek sekundarnega amina v veliki meri zavira prisotnost amoniaka v velikem presežku. Prvi postopki so vključevali zelo visoke tlake (~350 atm, ~150oC), kar je neprijetno in zelo nevarno ter zahteva posebno opremo.1 Poznejše spremembe so omogočile veliko nižje tlake in temperature, s čimer je reakcija postala praktična.2,3 Čeprav so izkoristki običajno zmerni, delno zaradi nastanka sekundarnih aminov kot stranskih produktov, je reakcija lahko ekonomična v velikem obsegu. Dobljeni primarni amin se očisti z destilacijo pod znižanim tlakom.

Splošni postopek je prikazan na katalitski reduktivni alkilaciji fenilacetona (BMK) z amoniakom, Shema 5:

Shema 5. Splošni postopek za sintezo amfetaminov s katalitično reduktivno alkilacijo amoniaka

Obvezna je posebna oprema za nizkotlačno hidrogeniranje. (Številne so na voljo, saj se uporabljajo v živilski industriji). Aparat lahko sestavimo tudi po navodilih v reviji Organic Syntheses (z znatnimi spremembami, z uporabo sodobnih delov in materialov).4 Sistem za stresanje, prikazan na sliki 5, je treba nadomestiti z močnim magnetnim mešalom, posoda za hidrogeniranje pa mora biti izdelana iz nemagnetnega nerjavečega jekla (samo za nekorozivne raztopine). (Običajno je izdelana iz stekla). Upoštevajte, da so vsi postopki s plinastim vodikom, zlasti pod pritiskom, že po naravi zelo nevarni na več načinov (npr. puščanje in eksplozivni vžig ) . Tudinepravilno ravnanje s katalizatorjem v stiku z zrakom povzroči samovžig. Poleg tega je treba kot vir vodika obvezno uporabljati visokotlačne komercialne rezervoarje za vodik in namenske reducirne regulatorje tlaka za vodik.

Slika 5 Doma izdelana naprava za hidrogeniranje

Ta splošna metoda je izvedljiva za proizvodnjo amfetamina in njegovih analogov, če je na voljo specializirana oprema za hidrogeniranje. Potrebni so nekateri dodatni poskusi in spremembe postopka, vključno s spremembami katalizatorja.

Literatura za poglavje C



1. Organske sinteze, Coll. Vol. 3, str. 717 (1955). DOI:10.15227/orgsyn.023.0068

Prenesite s spletnega mesta https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV3P0717.pdf



2. Elliot R. Alexander in drugi. A Low Pressure Reductive Alkylation Method for the Conversion of Ketones to Primary Amines (Nizkotlačna redukcijska alkilacijska metoda za pretvorbo ketonov v primarne amine). Journal of the American Chemical Society 1948 70 (4), 1315-1316. DOI: 10.1021/ja01184a007

Prenesite s spletnega mesta https://sci-hub.se/ z uporabo navedene številke DOI (10.1021/ja01184a007).



3. R. V. Heinzelman. Physiologically Active Secondary Amines. β-(o-metoksifenil)-izopropil-N-metilamin in sorodne spojine. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Prenesite s spletnega mesta https://sci-hub.se/ z uporabo navedene številke DOI (10.1021/ja01100a043).



4. Org. Synth. CV1P0061. Aparatura za katalitično redukcijo. DOI: 10.15227/orgsyn.008.0010.

Prenesi s spletne strani https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV1P0061.pdf

Poglavje D.



Priprava različnih amfetaminov z dvostopenjsko Leuckartovo reakcijo

Leuckartova reakcija, znana tudi kot Leuckart-Wallachova reakcija, vključuje dvostopenjski postopek, redukcijo in hidrolizo, kot je opisano spodaj. Reakcija je bila pregledana.1a,1b

V prvem koraku se karbonilne spojine (aldehidi ali ketoni) reduktivno pretvorijo v ustrezne formamide z uporabo reagentov, kot so vodni amonijev format,2 suhi amonijev format, mešanice, ki vsebujejo prosto mravljinčno kislino in/ali formamid, čisti formamid itd. Uporaba formamida/vode namesto amonijevega formata je bila optimizirana za amine, ki niso amfetamin.3

V drugem koraku se dobljeni formamid (ki je stabilen, vendar običajno ni izoliran) kislinsko hidrolizira do aminske soli, medtem ko se prosti amin izolira z bazifikacijo zmesi. Bazična hidroliza formamida je veliko počasnejša in ne prinaša nobenih prednosti, vendar se lahko uporabi, če se reakcija izvaja v jeklenih reaktorjih, ki niso odporni na kisline.

Obstaja veliko različic, vključno z nekaterimi novejšimi modifikacijami (npr. posebni katalizatorji,4 mikrovalovno sevanje (MW)5 itd.) Vendar se ti novejši postopki, čeprav so uporabni in učinkoviti, ne morejo praktično uporabljati v velikem obsegu, npr. > 50-100 g. Razlog za to je bodisi cena katalizatorja in občutljivost na zrak bodisi pomanjkanje potrebne opreme, kot so močni viri mikrovalov. (Neposredna izpostavljenost močnim, nezaščitenim virom MW je zelo nevarna. Čeprav ne gre za ionizirajoče sevanje, povzroča hitro notranje segrevanje, poškodbe organov in smrt).

Klasična Leuckartova reakcija, uporabljena za pripravo amfetamina, je prikazana v shemi 6.

Shema 6. Priprava amfetamina z uporabo Leuckartove reakcije.


Čeprav je reakcija dolgotrajna, zamudna (vključuje več operativnih korakov) in zahteva visoke temperature, je stroškovno učinkovita in primerna za proizvodnjo v velikem obsegu. Poleg tega ni potrebna posebna oprema. Zato se je široko uporabljala v laboratorijih, predvsem za različne analoge amfetamina (in številne druge, nepovezane primarne amine), v industriji in tudi v različnih skupinah, ki delujejo zunaj zakonskih okvirov.


Skratka, ta splošna metoda se precej pogosto uporablja pri proizvodnji amfetamina in njegovih analogov, večinoma substituiranih na aromatskem obroču. Popravki/dodatki:

V drugem delu prvotne reakcijske sheme spodaj je napaka, saj se vodikov peroksid (H2O2), kolikor je znano, pri Leuckartovem postopku nikoli ne uporablja. Namesto tega je zadevni reagent klorovodikova kislina, tj. HCl/H2O. Poleg tega se lahko shema dodatno spremeni na podlagi sheme 6 in razprave v poglavju D zgoraj.

Izvirna shema:

Reference za poglavje D

1. Mnenja

1a. M. L. Moore, Org. React. 5, 301-330 (1949); https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/0471264180.or005.07;

https://doi.org/10.1002/0471264180.or005.07 Prenesi s spletne strani

1b. Umar, Q. et al: Advancement in the Synthesis of Amine through the Leuckart Reaction (Napredek pri sintezi aminov z Leuckartovo reakcijo). Reactions 2023, 4, 117-147. https://doi.org/10.3390/reactions4010007 (odprt dostop)

Amonijev format, proizveden in situ

2a. A. W. Ingersoll. α-fenilantilamin. Org. Synth. 1937, 17, 76. DOI: 10.15227/orgsyn.017.0076

https://www.orgsyn.org/Content/pdfs/procedures/CV2P0503.pdf

2b. R. V. Heinzelman. Fiziološko aktivni sekundarni amini. β-(o-metoksifenil)-izopropil-N-metilamin in sorodne spojine. Journal of the American Chemical Society 1953 75 (4), 921-925. DOI: 10.1021/ja01100a043

Prenesite s spletnega mesta https://sci-hub.se/ z uporabo navedene številke DOI (10.1021/ja01100a043).


3. Carlson, Rolf at al. An Optimized Procedure for the Reductive Amination of Acetophenone by the Leuckart Reaction, Acta Chemica Scandinavica, 1993: 47: 1046-1049. Številka DOI: 10.3891/acta.chem.scand.47-1046. http://actachemscand.org/doi/10.3891/acta.chem.scand.47-1046 (odprt dostop)


Uporaba posebnega katalizatorja

4. Kitamura et al. Catalytic Leuckart-Wallach-Type Reductive Amination of Ketones. The Journal of Organic Chemistry 2002 67 (24), 8685. DOI: 10.1021/jo0203701.

Prenesite s spletnega mesta https://sci-hub.se/ z uporabo navedene številke DOI (10.1021/jo0203701).



Uporaba mikrovalovnega sevanja

5. Loupy et al. Towards the rehabilitation of the Leuckart reductive amination reaction using microwave technology (K rehabilitaciji Leuckartove reakcije reduktivne aminizacije z uporabo mikrovalovne tehnologije). Tetrahedron Letters, letnik 37, 1996, 8177. DOI: 10.1016/0040-4039(96)01865-5

Prenesite s spletnega mesta https://sci-hub.se/ z uporabo navedene številke DOI (10.1016/0040-4039(96)01865-5).

Poglavje E.



Ločevanje (+)S in (-)R enantiomerov amfetamina

Na preparativni ravni amfetamin vedno dobimo kot racemično zmes, ki je optično neaktivna (sestavljena iz enakih količin enantiomera S in R ). V primeru amfetamina je oblika dextro, tj. enantiomer (+)S, bistveno močnejši stimulans centralnega živčnega sistema (CNS) kot enantiomer (-)R in ima manj stranskih učinkov.

Ker se amfetamin že desetletja uporablja kot zdravilo na recept (npr. zdravilo Adderall1), se je pojavila potreba po uporabi aktivnejšega enantiomera, tj. amfetamina (+)S. Zato so bile razvite učinkovite metode za ločevanje enantiomerov. (Za optimalno farmakološko aktivnost pa Adderall vsebuje oba enantiomera v razmerju (+)S/(-)R = 75:25).

Trenutno je glavna praktična, obsežna separacija enantiomerov amfetamina sestavljena iz frakcijske kristalizacije soli, pridobljenih iz naravno prisotnih, optično aktivnih kislin. (Analogno se pridobivajo tudi številni drugi optično aktivni amini, ki niso povezani z amfetaminom). Običajno so te kisline L-(+) vinska kislina in njeni derivati ter L-(-) jabolčna kislina. Na splošno pa je mogoče izolirati le en, čisti enantiomer amina, medtem ko se nasprotni enantiomer dobi z uporabo nasprotnega enantiomera kisline, na primer D-(-) vinske kisline. Ker se te kisline ne pojavljajo v naravi, jih je treba enantioseparirati, zato so veliko dražje. (V zadnjih letih so številne encimske enantioseparacije postale industrijsko izvedljive, vendar zahtevajo skrbno izbiro encimskih sevov, reakcijskih pogojev itd. in so pogosto neprimerne za preproste separacije. Kljub temu je znanih veliko preprostih preparativnih primerov, npr. primer, opisan v knjigi Vogel2).

V primeru amfetamina je za želeni (+)S amfetamin (tj. dekstroamfetamin) potrebna L-(+) vinska kislina in ločevanje je razmeroma preprosto, kot je opisano v nadaljevanju. Opozoriti je treba, da izkoristki na splošno niso visoki, saj se gibljejo v razponu ~50-60 %, zaradi česar je skupni izkoristek le ~25 % (če izločimo nasprotni enantiomer). Medtem ko je ločevanje potrebno pri metamfetaminu, saj je levometamfetamin praktično neaktiven, pri amfetaminu enantioseparacija ni vedno obvezna, odvisno od specifične spojine in predvidene uporabe (kot je navedeno zgoraj, je Adderall zmes S/R v razmerju 75/25).

Ločevanje dekstramfetamina je bilo doseženo že pred desetletji (Temmler, GB 508757, 1939; Nabenhauer, US 2276508, 1942 za SK&F).3 Podobna metoda ločevanja s frakcionirano kristalizacijo diastereoizomernih soli je bila objavljena v nedavnem znanstvenem članku4 in je predstavljena v shemi 7 spodaj.

Omeniti je treba tudi, da spremljanje enatioseparacije ni enostaven postopek, čeprav se je že od 19. stoletja izvajal z ročnimi polarimetri. (S polarimetri se lahko enantiočistost znane spojine izračuna s preprosto enačbo, ki tukaj ni prikazana. Vendar pa druge optično aktivne spojine ne smejo biti prisotne). V zadnjih letih se pogosto uporabljajo druge metode, zlasti oprema HPLC s kiralnimi kolonami, ki omogočajo prisotnost drugih optično aktivnih spojin. Vendar je oprema precej draga.

Oglejte si priponko G09DPhZORt.png

Shema 7. Postopek ločevanja racemičnega amfetamina na čista enantiomera (+)S in (-)R.

Literatura za poglavje E

1. https://www. drugs.com/tips/adderall-patient-tips

2. Vogel's Textbook Of Practical Organic Chemistry, 5th Ed. Longman Scientific & Technical. Longman Group UK Limited. ©Longman Group UK Limited I989. ISBN 0-582-46236-3. Stran: 1: 812.

3. Na splošno je mogoče integralna besedila patentov brezplačno in anonimno prenesti s spletišč različnih nacionalnih patentnih uradov. Posebej bogat je nemški patentni urad, ki zagotavlja na milijone patentov iz držav po vsem svetu. Če sta znani številka patenta in oznaka države (npr. US2276508), je iskanje po patentni podatkovni zbirki zelo preprosto, prav tako pa je mogoče prenesti celotno besedilo v obliki datoteke pdf. (Na voljo so tudi naprednejše možnosti iskanja). Ustrezen naslov za iskanje je:

DEPATISnet | Osnovno iskanje

DEPATISnet wird Ihnen vom Deutschen Patent- und Markenamt (DPMA) zur Verfügung gestellt und ermöglicht Ihnen die Durchführung von Online-Recherchen zu Patentveröffentlichungen aus aller Welt, die sich im Datenbestand des amtsinternen deutschen Patentinformationssystems DEPATIS befinden.

depatisnet.dpma.de

4Kristýna Dobšíková et al. Conformational analysis of amphhetamine and methamphetamine: a comprehensive approach by vibrational and chiroptical spectroscopy. Analitik, 2023,148, 1337-1348.

DOI: https://doi.org/10.1039/D2AN02014A.(članek z odprtim dostopom).

Podroben sintezni postopek za sintezo amfetamina in resolucijo enantiomerov je predstavljen v ločeni datoteki, dodatnih informacijah, na naslovu: https://www.rsc.org/suppdata/d2/an/d2an02014a/d2an02014a1.pdf (Sklic je naveden tudi v poglavju B).

Opombe o farmakološki aktivnosti amfetamina in njegovih sintetičnih derivatov ter nekaterih endogenih fiziološko aktivnih aminov, vključno z različnimi nevrotransmiterji

Izčrpna predstavitev farmakologije amfetaminov je na voljo v ref. 1. Zajema tudi farmakološko primerjavo amfetamina, endogenih katekolaminov, različnih analogov in tudi 2-fenilantilamina (ki se med seboj zelo razlikujejo).

Reference za opombe

1a. Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutcs, 14th Ed. Editors: Brunton, PhD, Björn C. Knollmann, MD, PhD. Copyright © 2023 by McGraw Hill LLC. ISBN: 978-1-26-425808-6

Prenesite s: https://libgen.is/ (in drugih domen, če obstajajo) in zrcalnih povezav na njih (nekatere morda ne bodo delovale). Iskanje na spletnem mestu z uporabo ISBN 978-1-26-425808-6

1b. Martindale The Complete Drug Reference. Osemintrideseta izdaja. ISBN 978 0 85711 139 5, ISSN 0263-5364. Izdala Pharmaceutical Press 1 Lambeth High Street, London SE1 7JN, Združeno kraljestvo ©Pharmaceutical Press 2014

Prenesite z: https://libgen.is/(https://libgen.rs/ in morebitne druge domene) in zrcalnih povezav v njih (nekatere morda ne bodo delovale). Iskanje na spletnem mestu z uporabo ISBN 978-0-85711-139-5 ali "Martindale: The Complete Drug Reference".