Syntéza lefetamínu (santenolu)

[G.Patton]

Úvod

V tejto téme predstavujem syntézu lefetamínu (santenolu), ktorá má vyzerať pomerne jednoducho. V tejto príručke sú opísané aj syntézy prekurzorov 2-fenylacetofenónu (2) a dimetylamínu. Dávajte pozor na bezpečnostné opatrenia pri dimetylamíne, používajte dobre vetranú vyťahovaciu sondu a respirátor.

Vybavenie a sklo.

• 250 ml trojvrstvová banka s okrúhlym uzáverom (RBF);
• 250 ml x 2 banky s plochým dnom (FBF);
• spätný chladič;
• Magnetickémiešadlo s výhrevnou plochou;
• Retortový stojan a svorka na upevnenie prístroja;
• laboratórne váhy (vhodné 0,05 - 200 g);
• 500 ml oddeľovací lievik;
• Zdroj vákua;
• 100 ml x2; 50 ml x2 kadičky;
• laboratórny teplomer (0 °C až 200 °C) s adaptérom na banky;
• Sklenená tyčinka;
• 500 ml Buchnerova banka a lievik;
• Gumová zátka;
• x2 Sklenená skúmavka;
• Plastová skúmavka;
• Vodný kúpeľ;
• Destilačné zariadenie;
• Rotačná odparka - voliteľná;
• Indikátorový papier pH;
• Vákuový exsikátor -voliteľný.

Reagencie.

• 10,4 g benzoínu (98 %);
• 25 ml kyseliny octovej (AcOH; 80 %);
• 3,2 g zinkového prášku (Zn);
• ~50 ml 3 % aq roztoku kyseliny chlorovodíkovej (HCl) a ~50 ml 30 % aq roztoku kyseliny chlorovodíkovej (HCl);
• ~1 l destilovanej vody;
• 10 g dimetylformamidu (DMF);
• ~50 g hydroxidu sodného (NaOH);
• 90 ml metanolu (MeOH);
• 3 g (0,11 mólu) hliníkovej (Al) fólie;
• ~200 mg chloridu hydrargyra (HgCl2);
• ~50 g chloridu sodného (NaCl);
• ~10 ml izopropanolu (IPA);
• ~200 ml toluénu.

N, N-dimetyl-α-fenylbenzénetanamín hydrochlorid:
Bod varu:
Teplota topenia: 218-219 °C;
Molekulová hmotnosť: 261,8 g/mole;
Hustota:
Číslo CAS: 14148-99-3.

Postupy

2-fenylacetofenón

V 250 ml banke s okrúhlym dnom vybavenej spätným chladičom sa 10,4 g benzoínu (98 %, Acros Organics) (1) suspendovalo v 25 ml 80 % kyseliny octovej (technická trieda z železiarstva) a zmes sa za silného miešania zahrievala. Keď teplota zmesi dosiahla 115 °C, získal sa číry roztok. 3,2 g zinkového prášku sa aktivovalo ponorením do 3% roztoku HCl na 15 minút. Zriedená kyselina sa dekantovala a premyla alikvotnou časťou destilovanej vody a zinkový prášok sa po častiach pridal do horúceho, silne miešaného roztoku benzoínu (1), pričom sa dbalo na to, aby sa vzniknuté penenie udržalo pod kontrolou. Potom sa zvýšila teplota, takže zmes bola vriaca. Po jednej hodine sa všetok zinok spotreboval a po dočasnom zastavení miešania sa zaznamenala olejovitá zrazenina.

Aktivácia práškového Zn pred touto redukciou má veľký význam. V mojich rukách sa reakcia skončila za menej ako hodinu, pričom sa spotreboval všetok zinkový prášok.

Obsah banky sa vylial do 100 ml horúcej vody v kadičke a na dne sa pozorovala tvorba olejovej vrstvy. Po nočnom ochladení olej stuhol na biele kryštály 2-fenylacetofenónu (2), ktoré mali len slabý zápach, výrazne odlišný od mandľového zápachu benzoínu. Kryštály sa prefiltrovali a premyli malým množstvom studenej vody. Po rekryštalizácii z metanolu (4 ml na 1 g) sa získalo 7,35 g desoxybenzoínu (2-fenylacetofenónu) (2), čo zodpovedá 76 % celkového výťažku.

Dimetylamín

Do banky s plochým dnom (FBF) sa umiestnilo 10 g dimetylformamidu (DMF) a pridalo sa 40 g 30 % roztoku NaOH, po ktorom sa roztok sfarbil na žlto. FBF bola uzavretá gumovou zátkou vybavenou sklenenou trubicou, z ktorej viedla plastová hadička do ďalšej sklenenej trubice ponorenej do 90 ml metanolu v inej FBF. FBF obsahujúca zmes DMF/NaOH sa umiestnila na varnú dosku a teplota sa postupne zvyšovala, až kým sa nezačal vytvárať plyn (bolo potrebné len mierne zahrievanie, približne 50 °C). Všetok dimetylamín sa ľahko rozpustil v metanole a nevznikol z toho žiadny nepríjemný zápach. Keď sa plyn prestal vyvíjať, žltá farba pôvodnej zmesi náhle vybledla a stala sa čírou. V tomto okamihu sa alkalická hydrolýza DMF skončila, takže pozor na spätné nasávanie, ktoré nastane pri neopatrnosti! Po odvážení dimetylamínu v roztoku metanolu sa zistilo, že hmotnosť sa zvýšila o 4,75 g (~77 % výťažok alebo približne 0,1 mólu, pričom sa neberie do úvahy skutočnosť, že plyn nebol vysušený).

N,N-dimetyl-α-fenylbenzénetanamín (lefetamín) hydrochlorid
Posledný roztok sa umiestnil do 250 ml RBF vybaveného spätným chladičom a pridal sa roztok 5,9 g (0,03 mol) desoxybenzoínu (2-fenylacetofenónu) v 50 ml metanolu. Vzniknutý roztok sa miešal 2 hodiny (aby sa zabezpečila úplná tvorba enamínu), potom sa pridali 3 g (0,11 mol) rozdrvených 18 µ kuchynských Al fóliových "nugetiek" a následne sa pridala kvapka (naozaj špička noža) HgCl2. Banka bola vybavená spätným chladičom a počas celej reakcie sa vykonávalo silné miešanie. Prvú polhodinu prebiehala reakcia pomaly, hoci boli prítomné všetky jasné známky amalgamácie. Mierne zahrievanie sa aplikovalo pomocou vodného kúpeľa počas 5 minút, čo spôsobilo spustenie mierne exotermickej reakcie, ktorá pokračovala, kým sa nespotrebovala väčšina Al (ďalších 30 minút). Nechala sa miešať cez noc.

Na druhý deň ráno sa banka pripravila na destiláciu, časť metanolu sa vydestilovala a po ochladení sa roztok bazifikoval koncentrovaným aq roztokom NaOH. Tento sa 2x extrahoval toluénom, spojené extrakty sa 3x premyli veľkým množstvom vody a 2x soľným roztokom. Po odparení rozpúšťadla zostalo 2,35 g žltohnedého oleja s ostrým zápachom a zásaditými vlastnosťami. Po zriedení oleja 4 ml izopropanolu a následnej neutralizácii na 7 pH kvapkovým prídavkom 30 % HCl sa vytvorila zrazenina lefetamínu. Zrazenina lefetamínu sa prefiltrovala a premyla malým množstvom studeného IPA a vysušila vo vákuovom exikátore.