Úvod
Dezocín, predávaný pod obchodným názvom Dalgan, je atypické opioidné analgetikum, ktoré sa používa pri liečbe bolesti. Používa sa formou intravenóznej infúzie a intramuskulárnej injekcie. Dezocín je modulátor opioidných receptorov, ktorý pôsobí ako čiastočný agonista μ- a κ-opioidných receptorov. Má podobný profil účinkov ako príbuzné opioidy pôsobiace na μ-opioidný receptor, vrátane analgézie a eufórie. Na rozdiel od iných opioidov pôsobiacich na κ-opioidný receptor však dezocín v žiadnej terapeuticky používanej dávke nevyvoláva vedľajšie účinky, ako je dysfória alebo halucinácie.
Dezocín patrí do benzomorfanovej skupiny opioidov. Je príbuzný s inými benzomorfánovými opioidmi, ako je pentazocín. Dezocín je medzi opioidmi neobvyklý, pretože je jedným z mála primárnych amínov, o ktorých je známe, že sú aktívne ako opioidy (spolu s bisnortilidínom, aktívnym metabolitom tilidínu).
Dezocín [(-)-13β-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-5α-metyl-5,11-metanobenzocyklodecén-31-ol, hydrobromid] je bledobiely kryštalický prášok. Nemá žiadny zjavný zápach. Soľ je rozpustná v koncentrácii 20 mg/ml a 2 % roztok má pH 4,6.
Syntéza dezocínu sa začína kondenzáciou 1-metyl-7-metoxy-2-tetralónu s 1,5-dibrómopentánom pomocou NaH alebo terc-butoxidu draselného. Vzniká 1-(5-bromopentyl)-1-metyl-7-metoxy-2-tetralón, ktorý sa potom cyklizuje s NaH za vzniku 5-metyl-3-metoxy-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-5,11-metanobenzocyklodecén-13-ónu. Produkt sa potom spracuje s hydroxylamínhydrochloridom, čím sa získa oxim. Redukčnou reakciou v plynnom vodíku vzniká izomérna zmes, z ktorej sa konečný produkt kryštalizuje a štiepi pomocou HBr.
Dezocín patrí do benzomorfanovej skupiny opioidov. Je príbuzný s inými benzomorfánovými opioidmi, ako je pentazocín. Dezocín je medzi opioidmi neobvyklý, pretože je jedným z mála primárnych amínov, o ktorých je známe, že sú aktívne ako opioidy (spolu s bisnortilidínom, aktívnym metabolitom tilidínu).
Dezocín [(-)-13β-amino-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-5α-metyl-5,11-metanobenzocyklodecén-31-ol, hydrobromid] je bledobiely kryštalický prášok. Nemá žiadny zjavný zápach. Soľ je rozpustná v koncentrácii 20 mg/ml a 2 % roztok má pH 4,6.
Syntéza dezocínu sa začína kondenzáciou 1-metyl-7-metoxy-2-tetralónu s 1,5-dibrómopentánom pomocou NaH alebo terc-butoxidu draselného. Vzniká 1-(5-bromopentyl)-1-metyl-7-metoxy-2-tetralón, ktorý sa potom cyklizuje s NaH za vzniku 5-metyl-3-metoxy-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-5,11-metanobenzocyklodecén-13-ónu. Produkt sa potom spracuje s hydroxylamínhydrochloridom, čím sa získa oxim. Redukčnou reakciou v plynnom vodíku vzniká izomérna zmes, z ktorej sa konečný produkt kryštalizuje a štiepi pomocou HBr.
Zariadenie a sklo.
- 10 l banka s okrúhlym dnom (RBF) alebo vsádzkový reaktor;
- 2 L a 200 ml RBF;
- Magnetické alebo horné miešadlo;
- laboratórny teplomer (0 °C až 100 °C);
- 2 L oddeľovací lievik;
- ~ 50 L balón s dusíkom (1 bar);
- Vákuový destilačný prístroj;
- Rotačný prístroj (veľký);
- Zdroj vákua;
- Sklenená tyčinka a špachtľa;
- Retortový stojan a svorka na upevnenie prístroja;
- Laboratórne váhy (vhodné 0,1 - 1 000 g);
- 2 l x2; 1 l x2; 500 ml x2; 100 ml x3 kadičky;
- Buchnerova banka a lievik, 2 l;
- spätný chladič;
- 200 ml Parrov prístroj alebo 500 ml RBF;
- Zdroj plynného vodíka (H2);
- TLC súprava (voliteľná);
- Vodný kúpeľ.
Činidlá.
- 238 g (2,14 mol) tert-BuOK;
- 366 g (1,91 mol) 7-metoxy-1-metyl-2-tetralónu (1);
- 2,8 l terc-butylalkoholu (terc-BuOH);
- 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-dibrómpentánu;
- 1,0 g jodidu sodného (NaI);
- ~ 1,5 l destilovanej vody (H2O);
- ~ 300 ml benzénu;
- 750 ml dimetylformamidu (DMF);
- 12,6 g, 0,299 mol Hydrid sodný (NaH) 57 % disperzia v minerálnom oleji;
- ~500 ml dietyléteru (Et2O);
- 14 g, 0,2 mol Hydroxylamínhydrochlorid (NH2OH*HCl);
- 16,5 g, 0,2 mol Octan sodný (AcONa);
- 450 ml metanolu (MeOH);
- ~ 500 g síranu horečnatého (MgSO4);
- 3 lyžičky (14,8 ml) Ni/Raney;
- 100 ml etanolu (EtOH);
- 50 ml vodného koncentrovaného roztoku hydroxidu amónneho (NH4OH);
- 60 ml kyseliny hydrobrómovej 48 % (HBr);
- ~ 200 ml kyseliny chlorovodíkovej (HCl) konc;
- ~ 50 g aktívneho uhlia;
- ~ 200 ml hexánu.
Bod varu: 392,6 °C pri 760 mm Hg;
Bod topenia: 269-270 °C;
Molekulová hmotnosť: 245,36 g/mole;
Hustota: 1,082 g/ml;
Číslo CAS: 53648-55-8.
Postup
1-(5-bromopentyl)-7-metoxy-1-metyl-2-tetralón (2)
Roztok 238 g (2,14 mol) tert-BuOK a 366 g (1,91 mol) 7-metoxy-1-metyl-2-tetralónu (1) v 1,3 l tert-BuOH pod N2 sa miešal 45 min. Tento roztok sa v priebehu 30 min pridal k miešanému roztoku 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-dibrómopentánu a 1,0 g NaI v 1,5 l tert-BuOH pod N2 v 10 l banke s okrúhlym dnom alebo v dávkovom reaktore. Zmes sa miešala 2 h, skoncentrovala sa na 1,5 l, zriedila sa H2O a organická vrstva sa oddelila. Vodná vrstva sa extrahovala C6H6 a spojené organické časti sa premyli zriedenou kyselinou a následne H2O, vysušili (MgSO4), skoncentrovali a vydestilovali, čím sa získalo 443 g 1-(5-bromopentylo)-7-metoxy-1-metyl-2-tetralónu, s teplotou 160 - 195 °C (0,7 mm Hg).
Roztok 238 g (2,14 mol) tert-BuOK a 366 g (1,91 mol) 7-metoxy-1-metyl-2-tetralónu (1) v 1,3 l tert-BuOH pod N2 sa miešal 45 min. Tento roztok sa v priebehu 30 min pridal k miešanému roztoku 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-dibrómopentánu a 1,0 g NaI v 1,5 l tert-BuOH pod N2 v 10 l banke s okrúhlym dnom alebo v dávkovom reaktore. Zmes sa miešala 2 h, skoncentrovala sa na 1,5 l, zriedila sa H2O a organická vrstva sa oddelila. Vodná vrstva sa extrahovala C6H6 a spojené organické časti sa premyli zriedenou kyselinou a následne H2O, vysušili (MgSO4), skoncentrovali a vydestilovali, čím sa získalo 443 g 1-(5-bromopentylo)-7-metoxy-1-metyl-2-tetralónu, s teplotou 160 - 195 °C (0,7 mm Hg).
5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-one (3)
Pri typickom postupe sa roztok 92 g (0,271 mol) 1-(5-bromopentil)-7-metoxy-1-metyl-2-tetralónu (2) v 250 ml DMF pomaly pridával k miešanej zmesi NaH (12,6 g, 0,299 mol 57 % disperzie v minerálnom oleji) vymytej bez minerálneho oleja a 500 ml DMF v 2 l RBF s refluxným kondenzátorom. Reakčná zmes sa zahrievala 3 h pri 85 °C. Zriedením zmesi H2O s následnou extrakciou Et2O, sušením MgSO4 a destiláciou sa získalo 45,6 g (65 %) 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoxy-5-metyl-5,11-metanobenzocyklodecén-13-ónu, b.p. 150-175 °C (0,5 mm Hg). Destilát stuhol. Časť sa rekryštalizovala z n-hexánu a mala m.p. 68-76 °C.5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoxy-5-metyl-5,11-metanobenzocyklodecén-13-ón oxím (4)
Roztok NH2OH sa pripravil zmiešaním NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) a AcONa (16,5 g, 0,2 mol) v 450 ml MeOH. Po 1 h sa zmes prefiltrovala a filtrát sa spracoval s 10 g (0,04 mol) 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoxy-5-metyl-5,11-metanobenzocyklodecén-13-ónu (3). Po 5 h refluxu v 2 L RBF so spätným chladičom sa roztok skoncentroval na 200 ml a po ochladení a filtrácii sa získalo 8,0 g oximu (4), m.p. 174-176 °C.
Roztok NH2OH sa pripravil zmiešaním NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) a AcONa (16,5 g, 0,2 mol) v 450 ml MeOH. Po 1 h sa zmes prefiltrovala a filtrát sa spracoval s 10 g (0,04 mol) 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoxy-5-metyl-5,11-metanobenzocyklodecén-13-ónu (3). Po 5 h refluxu v 2 L RBF so spätným chladičom sa roztok skoncentroval na 200 ml a po ochladení a filtrácii sa získalo 8,0 g oximu (4), m.p. 174-176 °C.
5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoxy-5a-metyl-5,1-metanobenzocyklodecén-13b-amín HCI (5)
Redukčný postup. Pri typickej redukcii sa zmes 18,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoxy-5-metyl-5,11-metanobenzocyklodecén-13-ón-oxímu, 3 lyžičiek (14,8 ml) Ni/Raney, 100 ml EtOH a 50 ml koncentrovaného NH4OH hydrogenovala v Parrovej aparatúre pri tlaku 45 psi (3,1 bar) a teplote 50 °C. Katalyzátor sa odstránil a fitrát sa skoncentroval a vydestiloval, čím sa získalo 13,1 g oleja s teplotou 140-143 °C (0,2 mm Hg). GC-MS analýza ukázala dva izoméry (95:5). Konverziou na HCl soľ sa po rekryštalizácii z H2O získalo 9,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoxy-5a-metyl-5,1-metanobenzocyklodecén-13b-amín HCl (5), m.p. 311-312 °С.
Redukčný postup. Pri typickej redukcii sa zmes 18,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoxy-5-metyl-5,11-metanobenzocyklodecén-13-ón-oxímu, 3 lyžičiek (14,8 ml) Ni/Raney, 100 ml EtOH a 50 ml koncentrovaného NH4OH hydrogenovala v Parrovej aparatúre pri tlaku 45 psi (3,1 bar) a teplote 50 °C. Katalyzátor sa odstránil a fitrát sa skoncentroval a vydestiloval, čím sa získalo 13,1 g oleja s teplotou 140-143 °C (0,2 mm Hg). GC-MS analýza ukázala dva izoméry (95:5). Konverziou na HCl soľ sa po rekryštalizácii z H2O získalo 9,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoxy-5a-metyl-5,1-metanobenzocyklodecén-13b-amín HCl (5), m.p. 311-312 °С.
[Pattonova poznámka: hydrogenáciu môžete použiť bez tlaku prebublávaním plynného vodíka (H2) cez roztok. V tomto prípade musíte tiež pridať dvojnásobné alebo väčšie množstvo Ni/Re katalyzátora. Zvážte, že reakčný čas sa predĺži 4x alebo viacnásobne. Reakciu skontrolujte pomocou TLC].
Dezocín (6)
Štiepenie skupiny CH3O-. Pri typickom postupe sa 3,0 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoxy-5a-metyl-5,11-metanobenzo-cyklodecén-13p-amínu (5) refluxovalo 30 min v 60 ml 48 % HBr pod N2. Roztok sa skoncentroval a zvyšok sa rekryštalizoval z H2O (ošetrený aktivovaným C), čím sa získal fenol dezocín (6), m.p. 269-270°С.
Štiepenie skupiny CH3O-. Pri typickom postupe sa 3,0 g 5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-3-metoxy-5a-metyl-5,11-metanobenzo-cyklodecén-13p-amínu (5) refluxovalo 30 min v 60 ml 48 % HBr pod N2. Roztok sa skoncentroval a zvyšok sa rekryštalizoval z H2O (ošetrený aktivovaným C), čím sa získal fenol dezocín (6), m.p. 269-270°С.
Last edited by a moderator:
