Syntéza anileridínu (leritínu)

[G.Patton]

Úvod

Anileridín (obchodný názov: Leritín) je syntetické analgetikum a patrí do skupiny piperidínových analgetík. Od petidínu (meperidínu) sa líši tým, že N-metylová skupina meperidínu je nahradená N-aminofenetyl skupinou, čo zvyšuje jeho analgetickú aktivitu.

Anileridín sa už v USA ani v Kanade nevyrába. Anileridín je v zozname II zákona o kontrolovaných látkach USA z roku 1970 ako ACSCN 9020 s nulovou súhrnnou výrobnou kvótou od roku 2014. Konverzný pomer voľnej bázy pre soli zahŕňa 0,83 pre dihydrochlorid a 0,73 pre fosfát. Je tiež pod medzinárodnou kontrolou podľa zmlúv OSN.

Obsahuje dva amino v molekule použitých surovín p-aminofenyl etamín (6 ) tohto vynálezu, všetko so sulfonátom (5), dochádza k reakcii uzavretia kruhu, ktorá je znázornená nižšie, reakčný produkt pozostáva: vedľajší produkt ( 7 ), že alkylamín na p-aminofenyl etamíne (6) a sulfonát (5) reagujú; vedľajší produkt (8), že aromatický amín na p-aminofenyl etamíne (6) a sulfonát (5) reagujú; vedľajší produkt (8), že alkylamín na p-aminofenyl etamíne (6) a aromatický amín všetky reagujú so sulfonátom (5).

Týmto vynálezom sa skúma teplota reakcie uvedenej reakcie uzavretia kruhu, reakčné časy, spotreba p-aminofenyl etamínu (6 ) a spotreba alkálií podmieneným filtračným pokusom, zamedzuje sa tvorbe vedľajších produktov. Zistené podmieneným filtračným experimentom: teplota reakcie uvedenej reakcie uzavretia kruhu by sa mala pohybovať medzi 120 - 140 °C, keď je teplota reakcie 100 °C, nie výlučne, produkčná rýchlosť cieľovej zlúčeniny (4) je nižšia v reakcii (presahuje 140 °C) a spôsobuje nárast vedľajšieho produktu ( 8 ), keď je teplota reakcie vyššia; Spotreba p-aminofenyl etamínu (6) by sa mala pohybovať medzi 3 - 5 násobkom spotreby sulfonátu (5) a spotreba p-aminofenyl etamínu (6) zjavne klesá nižšie ako výťažok reakcie cieľovej zlúčeniny počas 3eq (4) a spotreba p-aminofenyl etamínu (6) nemôže výrazne zlepšiť produkčnú rýchlosť viac ako 5eq.

Alkáliami sú terciárny amín, pyridín, DMAP, 1,8-diazabicylo-11-uhlík-7-alkén, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, soľ paliny alebo salerátu.

Rozpúšťadlom je éter, propyléter, izopropyléter, butyléter, izoamyléter, hexyléter, etylvinyléter, butylvinyléter, metylfenoxid, fenyléter, butylfenylát, fenyléter s amylovou skupinou, etylbenzyléter, dibenziléter, diox, trioxán, tetrahydrofurán (THF), dimetyléter glykolu, dietyléter etylénglykolu, dibutyléter etylénglykolu, N, dinetylformamid, N, N-dietylformamid, dimetylsulfoxid (DMSO), acetonitril, metylformiát, etylformiát, propylformiát, butylformiát, tetrylformiát, pentylformiát, metylacetát, etylacetát, propylacetát, butylacetát, izobutylacetát, pentylacetát, metylpropionát, etylpropionát, propylpropionát, butylpropionát, izobutylpropionát, amylpropionát, metyléndichlorid, chloroform, tetrakolfenyxín, monochlóretán alebo 1,2-etyléndichlorid.

Vybavenie a sklenený riad.

• 150 ml a 100 ml banka v tvare hrušky;
• 500 ml uzavretý oceľový reaktor [môžete použiť fľašu od šampanského s hrubými sklenenými stenami];
• Magnetické miešadlo s ohrievačom;
• ~10 l balón s dusíkom (N2) alebo argónom (Ar) (1 atm);
• Stojan na retortu a svorka na upevnenie prístroja;
• Súprava nableskovúchromatografiu;
• Rotačný prístroj;
• Buchnerova banka a lievik [pri malých množstvách sa môže použiť Schottov filter];
• spätný chladič;
• Sklenená tyčinka a špachtľa;
• Zdroj vákua;
• 100 ml x3; 50 ml x2 kadičky;
• Dewarov kúpeľ;
• Pevný CO2 (suchý ľad);
• Odoslať kúpeľ;
• 250 ml x2 Erlenmeyerove banky;
• Sklenená tyčinka a špachtľa;
• laboratórny teplomer (-50 °C až 200 °C) s adaptérom na banky;
• 500 ml separačný lievik;
• 100 ml odkvapkávací lievik.

Reagencie.

• Diizopropylamín 3,30 ml, 24 mmol (2);
• Tetrahydrofurán (THF) 120 ml bezvodý;
• n-butyl-lit 10 ml 2,4 mol/l, 24 mmol;
• Benzylkyanid 1,17 g, 10 mmol (1);
• etanal 1,06 g, 24 mmol (3);
• metylsulfonylchlorid 2,74 g, 24 mmol (4);
• Destilovaná voda, 121 ml;
• Etyléndichlorid (CH2Cl2) 400 ml;
• Vodný roztok chloridu sodného (NaCl) ~ 200 ml;
• Síran sodný (Na2SO4) alebo síran horečnatý (MgSO4);
• Tetrahydrofurán (THF) 100 ml;
• Trietylamín (Et3N) 17,6 ml, 145 mmol;
• p-aminofenyl etamín (6 ) 12,0 g, 88,2 mmol;
• Etanol (EtOH) 10 ml;
• Kyselina sírová 3 ml (H2SO4) konc,
• vodný roztok uhličitanu draselného (K2CO3);
• etylacetát (AcOEt) 50 ml.

Etylester kyseliny 1-(p-aminofenetyl)-4-fenylpiperidín-4-karboxylovej:
Bod varu: 491,5±45,0 pri 760 mm Hg;
Bod topenia: 83 °C;
Molekulová hmotnosť: 352,47 g/mole;
Hustota: 1,1±0,1 g/ml;
Číslo CAS: 144-14-9.

Postup

Kyselina metylsulfónová-3-kyano skupina-3-fenyl penta diester (5)

Diizopropylamín (3,30 ml, 24 mmol) (2) sa rozpustil v 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu (THF) v 150 ml banke hruškovitého tvaru, ochladil sa v inertnej atmosfére (Ar alebo N2) pri -30 °C, po kvapkách sa pridalo 2,4 mol/l n-butyllítia (10 ml, 24 mmol), reagovalo 0.5 h; pridal sa benzylkyanid (1,17 g, 10 mmol) (1), reakcia pokračuje miešaním 0,5 h; po kvapkách sa pridal etanal (1,06 g, 24 mmol) (3 ), reakčný čas je 0,5 h; po kvapkách sa pridal metylsulfonylchlorid (2,74 g, 24 mmol) (4 ), reakcia pokračuje miešaním 0,5 h.5 h; reakcia pomaly stúpa na 0 °C 1 h, pridá sa 1 ml vody, reakcia sa ukončí; do tetrahydrofuránu (THF) sa pridá 50 ml metyléndichloridu a 20 ml vody a extrahuje sa, vodná fáza sa opäť extrahuje 50 ml metyléndichloridu; organické fázy sa spoja, premyjú sa soľným roztokom, vysušia bezvodým síranom sodným, filtrujú sa a získa sa biela oddelená pevná látka, výťažok 65 % po zahustení cez silikagélovú stĺpcovú chromatografiu.

Medziprodukt piperidín (7) a vedľajší produkt piperidín (8)
Sulfón (5) (10,6 g, 29,4 mmol) sa rozpustí v 100 ml THF, pridá sa Et3N (17,6 ml, 145 mmol) a p-aminofenyl etamín (6) (12,0 g, 88.2 mmol), reakcia sa zahrieva na 120 °C 20 h v uzavretom reaktore; reakcia sa zastaví, ochladí sa na izbovú teplotu, rozpúšťadlo sa odparí, pridá sa 200 ml metyléndichloridu (CH2Cl2) a 100 ml vody, zmes sa extrahuje, vodná fáza sa opäť extrahuje 100 ml metyléndichloridu; organické fázy sa spoja, premyjú sa soľným roztokom, vysušia sa bezvodým síranom sodným, filtrujú a oddelia, čím sa získa piperidín (7 ) 38. 20 g, výťažok 91,5 % po zahustení cez silikagélovú chromatografickú kolónu; ďalší produkt (8) 80,42 g.

Etylester kyseliny 1-(p-aminofenetyl)-4-fenylpiperidín-4-karboxylovej (anileridín) (9)
Piperidín (7) (1,98 g, 6,5 mmol) sa rozpustí v 10 ml etanolu, ochladí sa na 0 °C, po kvapkách sa pridajú 3 ml H2SO4 conc.5 h v 100 ml banke hruškovitého tvaru; reakcia sa zahrieva spätným chladičom, reakcia trvá 10 h; zníži sa na izbovú teplotu, reakčný roztok sa naleje do studeného vodného roztoku K2CO3, do pH 10, extrahuje sa 100 ml etylacetátu a ešte raz 50 ml; organické fázy sa spoja, premyjú sa soľným roztokom, vysušia bezvodým síranom sodným, filtrujú a separujú, čím sa získa anileridín 41,85 g (9), výťažok 80,6 % po zahustení cez silikagélovú stĺpcovú chromatografiu.

 

[1thejew1]

Toto je zlato, akonáhle sa vrátim k svojmu počítaču, musím sa prísť podeliť o niektoré z mojich informácií Mám tisíce patentov a videí, kníh atď. pravdepodobne jedno z najväčších úložísk, ale veľa z nich je bohužiaľ len napoly roztriedených