Синтез лефетамина (сантенола)

[G.Patton]

Введение

В данной теме я представляю синтез лефетамина (сантенола), который должен выглядеть довольно просто. Также в этом руководстве описаны синтезы прекурсоров 2-фенилацетофенона (2) и диметиламина. Обратите внимание на меры безопасности при работе с диметиламином, используйте хорошо вентилируемый вытяжной зонд и респиратор.

Оборудование и стеклянная посуда.

• 250 мл трехгорлая круглодонная колба (RBF);
• 250 мл x 2 плоскодонные колбы (FBF);
• Рефлюкс-конденсатор;
• Магнитнаямешалка с нагревательной поверхностью;
• Подставка для реторты и зажим для крепления приборов;
• Лабораторные весы (0,05 - 200 г);
• Разделительная воронка на 500 мл;
• Источник вакуума;
• Мензурки 100 мл x2; 50 мл x2;
• Лабораторный термометр (от 0 °C до 200 °C) с адаптером для колбы;
• Стеклянная палочка;
• Колба Бюхнера на 500 мл и воронка;
• Резиновая пробка;
• x2 Стеклянная трубка;
• Пластиковая трубка;
• Водяная баня;
• Установка для дистилляции;
• Ротационный испаритель - опция;
• Индикаторная бумага для определения pH;
• Вакуумный осушитель -опция.

Реактивы.

• 10,4 г бензоина (98 %);
• 25 мл уксусной кислоты (AcOH; 80 %);
• 3,2 г порошка цинка (Zn);
• ~50 мл 3% раствора соляной кислоты (HCl) и ~50 мл 30% раствора соляной кислоты (HCl);
• ~1 л дистиллированной воды;
• 10 г диметилформамида (DMF);
• ~50 г гидроксида натрия (NaOH);
• 90 мл Метанол (MeOH);
• 3 г (0,11 моль) алюминиевой (Al) фольги;
• ~200 мг хлорида гидраргирума (HgCl2);
• ~50 г хлорида натрия (NaCl);
• ~10 мл изопропанола (IPA);
• ~200 мл толуола.

N, N-Диметил-α-фенилбензолэтанамина гидрохлорид:
Точка кипения: N/A;
Температура плавления: 218-219 °C;
Молекулярная масса: 261,8 г/моль;
Плотность: N/A;
CAS Number: 14148-99-3.

Процедуры

2-фенилацетофенон

В круглодонной колбе объемом 250 мл, снабженной рефлюкс-конденсатором, 10,4 г бензоина (98%, Acros Organics) (1) суспендировали в 25 мл 80% уксусной кислоты (технический сорт из хозяйственного магазина) и смесь нагревали при сильном перемешивании. Когда температура смеси достигла 115°C, был получен прозрачный раствор. 3,2 г цинкового порошка активировали погружением в 3%-ный раствор HCl на 15 минут. Разбавленную кислоту декантировали, промыли аликвотой дистиллированной воды и порционно добавили цинковый порошок в горячий, сильно перемешиваемый раствор бензоина (1), следя за тем, чтобы образовавшееся пенообразование было под контролем. После этого температуру повысили, чтобы смесь закипела. Через час весь цинк был израсходован, и при временном прекращении перемешивания был отмечен маслянистый осадок.

Активация порошка Zn перед этим восстановлением имеет большое значение. В моих руках реакция завершилась менее чем за час, весь порошок цинка был израсходован.

Содержимое колбы было вылито в 100 мл горячей воды в стакане, и наблюдалось образование масляного слоя на дне. После охлаждения в течение ночи масло затвердело и превратилось в белые кристаллы 2-фенилацетофенона (2) со слабым запахом, заметно отличающимся от миндалеподобного запаха бензоина. Кристаллы были отфильтрованы и промыты небольшим количеством холодной воды. После перекристаллизации из метанола (4 мл на 1 г) было получено 7,35 г дезоксибензоина (2-фенилацетофенона) (2), что соответствует общему выходу 76 %.

Диметиламин

В плоскодонную колбу (FBF) поместили 10 г диметилформамида (DMF) и добавили 40 г 30%-ного раствора NaOH, после чего раствор окрасился в желтый цвет. ФБС закрыли резиновой пробкой со стеклянной трубкой, от которой отходили пластиковые трубки к другой стеклянной трубке, погруженной в 90 мл метанола в другой ФБС. FBF, содержащий смесь DMF/NaOH, поместили на горячую плиту и постепенно повышали температуру до начала газообразования (требовалось лишь осторожное нагревание, около 50°C). Весь диметиламин легко растворялся в метаноле, и это не вызывало неприятного запаха. Когда выделение газа прекратилось, желтый цвет исходной смеси внезапно потускнел и стал прозрачным. В этот момент щелочной гидролиз ДМФ завершился, поэтому остерегайтесь обратного отсоса, который может произойти при неосторожности! После взвешивания диметиламина в метанольном растворе было замечено, что вес увеличился на 4,75 г (~77% выход или около 0,1 моль, не учитывая тот факт, что газ не был высушен).

N,N-Диметил-α-фенилбензолэтанамин (лефетамин) гидрохлорид
Последний раствор был помещен в 250 мл RBF, оснащенный конденсатором рефлюкса, и добавлен раствор 5,9 г (0,03 моль) дезоксибензоина (2-фенилацетофенона) в 50 мл метанола. Полученный раствор перемешивали в течение 2 часов (для обеспечения полного образования энамина), после чего добавили 3 г (0,11 моль) измельченных "котлеток" из алюминиевой фольги толщиной 18 мкм, а затем тире (действительно кончик ножа) HgCl2. Колба была снабжена конденсатором обратного холодильника, и на протяжении всей реакции проводилось сильное перемешивание. Первые полчаса реакция протекала вяло, хотя все явные признаки амальгамирования присутствовали. Осторожно нагревали на водяной бане в течение 5 минут, что привело к началу умеренно экзотермической реакции, которая продолжалась до тех пор, пока не была израсходована большая часть Al (еще 30 минут). Осадок оставили перемешиваться на ночь.

На следующее утро колбу поставили на перегонку, часть метанола отогнали, и после охлаждения раствор омылили концентрированным раствором NaOH aq. Раствор дважды экстрагировали толуолом, объединенные экстракты промывали 3 раза большим количеством воды и 2 раза рассолом. После выпаривания растворителя осталось 2,35 г желтовато-коричневого масла с резким запахом и основными свойствами. При разбавлении масла 4 мл изопропанола с последующей нейтрализацией до 7 pH капельным добавлением 30% HCl образовался осадок лефетамина. Осадок лефетамина отфильтровали, промыли небольшим количеством холодного IPA и высушили в вакуумном сушильном шкафу.