Синтез L-эфедрина из L-фенилацетилкарбинола (L-PAC)

[G.Patton]

Введение

L-эфедрин получают из высушенных растений различных видов рода Ephedra путем первоначальной обработки щелочью с последующей экстракцией органическим растворителем. Экстракция, очистка и выделение этих препаратов требуют много времени, затрат и осложняются наличием нежелательных побочных продуктов. L-фенилацетилкарбинол (L-PAC; (1)), который является прекурсором эфедрина, получают путем биотрансформации бензальдегида с использованием дрожжевых культур. Химическое превращение L-PAC в эфедрин оказалось более выгодным, чем экстракционный путь. L-PAC может быть преобразован путем химического восстановительного аминирования с метиламином в оптически чистый L-эфедрин. Использование микроволнового облучения для химического синтеза приобретает все большее значение, поскольку оно представляет собой простую альтернативу классическим химическим маршрутам с быстрыми реакциями, дающими высокую конверсию и селективность. Настоящая работа была предпринята для изучения возможности проведения синтеза с использованием микроволн в качестве альтернативы этим рутинным химическим синтетическим реакциям. Двухстадийная простая синтетическая реакция была проведена в гомогенной реакционной среде под воздействием микроволн. Гомогенная реакционная среда обеспечивает лучшую термическую однородность при микроволновом нагреве и облегчает масштабирование реакции. Эта процедура превосходит методы, включающие сложные процедуры гидрирования и восстановления защищенных цианогидринов. Также вы можете прочитать другие темы, касающиеся производства эфедрина.

Оборудование и стеклянная посуда.

• Круглодонная колба объемом 100 мл;
• лед;
• Индикаторная бумага для определения pH;
• Пипетка Пастера;
• Капельная воронка на 100 мл с выравнивающим давлением;
• Подставка для реторты и зажим для крепления аппарата;
• Магнитная мешалка;
• 100 мл x4; 50 мл x2 мензурки;
• Сепарационная воронка на 500 мл;
• Пробирка с хлористым кальцием (CaCl2);
• Набор дляфлэш-хроматографии (средняя колонка и силикагель 60 ± 120 меш);
• Нейтронная кухонная печь IFB (выходная мощность 760 Вт и частота 2450 МГц);
• Источник вакуума;
• Стеклянная палочка и шпатель;
• Ротовап машина;
• Лабораторные весы (подходят 0,01-100 г) [зависит от нагрузки на синтез];
• Мерный цилиндр, 100 мл.

Реактивы.

• L-PAC (0,03 моль, 4,5 г) [CAS номер 1798-60-3];
• Этанол (EtOH) ~150 мл;
• Концентрат соляной кислоты (HCl) ~20 мл;
• Метиламин 40% (v/v) раствор (CH3NH2) 9 мл;
• Диэтиловый эфир (Et2O) 200 мл;
• Бикарбонат натрия (NaHCO3) ~50 г;
• Дистиллированная вода, 65 мл;
• Сульфат натрия безводный (Na2SO4) или сульфат магния (MgSO4) ~100 г;
• Этилацетат (EtOAc) ~500 мл;
• Толуол ~400 мл
• Натрия борогидрид (NaBH4) 0,09 моль, 3,24 г.

Процедура

Превращение L -фенилацетилкарбинола (L -PAC) (B) в 2-(метилимино)-1-фенил-1-пропанол (2)

L -PAC (0,03 моль, 4,5 г) помещали в 100 мл круглодонную колбу, содержащую 10 мл этанола, охлаждали в колотом льду и доводили pH до 4 путем капельного добавления конц. HCl. Три мл 40%-ного (v/v) раствора метиламина добавляли по каплям при постоянном перемешивании. Реакционную смесь довели до температуры окружающей среды (30 +/- 2 °C) и облучали в течение 3 мин при 50 % мощности в модифицированной бытовой микроволновой печи* в предыдущей колбе с трубкой CaCl2 (соединение с атмосферой). Далее реакцию продолжали в течение 6 мин (два цикла по 3 мин при 50 % мощности) с добавлением 3 мл 40 % раствора метиламина во время каждого цикла облучения. После облучения микроволнами реакционную смесь охлаждали в колотом льду с добавлением 10 мл воды. pH реакционной смеси регулировали до 4 и промывали реакционную смесь эфиром (25 мл x 3) для сбора непрореагировавшего L-PAC (1). Водный слой нейтрализовали NaHCO3 и отрегулировали значение pH до 7-8. Водный слой экстрагировали эфиром (25 мл x 3) и объединенные эфирные слои снова промыли 15 мл холодной воды. Эфирный слой высушили, пропустив через безводный сульфат натрия (Na2SO4); эфир удалили в ротавапе с получением продукта (2) в виде желтого масла. Это масло было очищено колоночной (флэш) хроматографией на силикагеле (60 ± 120 ячеек) с использованием этилацетата и толуола (6:4) в качестве элюента. Выход 55 %.

*Дляхимических реакций с использованием микроволнового облучения использовалась модифицированная кухонная печь IFB Neutron (мощность 760 Вт и частота 2450 МГц).

2-(метиламино)-1-фенил-1-пропанол (3) (Эфедрин)
Имин (2) 2-(метилимин)-1-фенил-1-пропанол (0,03 моль, 4,89 г) поместили в круглодонную колбу объемом 100 мл, содержащую 10 мл этанола. К этому раствору добавляли NaBH4 (0,09 моль, 3,24 г) с шагом 0,02 моль для каждого микроволнового облучения в течение 2 мин при мощности 50 %. Общее время реакции при микроволновом облучении составило 10 мин (2 мин x пять циклов при 50 % мощности). После воздействия микроволн реакционную смесь охлаждали во льду и охлаждали, добавляя 10 мл ледяной воды и несколько кусочков льда. Затем этот раствор экстрагировали эфиром (25 мл x 3). Объединенные эфирные слои дважды промыли 15 мл холодной воды в делительной воронке и высушили, пропустив через безводный сульфат натрия (Na2SO4) в стакане. Эфирный слой был удален в ротавапе с получением маслосодержащего продукта и непрореагировавшего имина (2). Смесь разделяли колоночной хроматографией с использованием силикагеля (60 ± 120 меш) и этилацетата±толуола (8:2) в качестве элюента. Выделенный продукт, полученный после элюирования на колонке, перекристаллизовали в горячем этаноле и высушили, получив эфедрин. Выход 64 %.

 

[Sneaky.Base]

Спасибо Г. Паттону. Worthfull

 

[mp_]

В этом синтезе несколько раз упоминалась тема ротавапа. Поскольку они дороги, можно ли испарять эфирный слой/растворитель при нормальном давлении?

Или, как в случае с ЛСД, продукт необходимо выпаривать при пониженном давлении из-за его нестабильности?

 

[btcboss2022]

Есть ли возможность заменить микроволновую печь обычным нагревом, явно меняя температуру и время?

 

[btcboss2022]

@G.Patton? Спасибо.

 

[btcboss2022]

@G.Patton Не будет ли достаточно стандартного восстановительного аминирования L-PAC?
Этанол + метиламин (40% в воде) + L-PAC и оставили реагировать при комнатной температуре в течение 30 минут, чтобы дать возможность образоваться имину.
Смесь охладили примерно до 0 C и восстановили с помощью NaBH4.
Смесь затем базировали и экстрагировали DCM.
высушили безводным сульфатом натрия, отфильтровали и выпарили.

 

[OrgUnikum]

l-PAC очень чувствителен к основаниям, они вызывают его рацемизацию, что было бы очень жаль. Рекомендуется использовать кислые или нейтральные условия, с NaBH4 можно использовать легко приготовленные производные, такие как STAB (из NaBH4 в толуоле с добавлением 3 эквивалентов GAA) или борогидрид цинка (из безводного ZnCl2 и NaBH4) или другие. Не нужно нагревать, и вода - не проблема. Просто добавьте эквимолярный ацетат метиламина к l-PAC в толуоле, добавьте 0,01 моль дигидрата тозиловой кислоты и оставьте на сутки при температуре, образуется стабильный имин, который затем восстанавливается STAB. Отличные выходы. Позволяет избежать полностью щелочных условий. Единственным недостатком является необходимое количество GAA - 4 эквивалента.

 

[Consider]

Пожалуйста, я попробовал этот метод, у меня есть роторный испаритель, я выполнил все процедуры, пожалуйста, мне нужно, чтобы кто-то научил меня этой процедуре правильно, или любой другой метод синтеза эфедрина Hcl. Пожалуйста, мне очень нужна помощь от друзей в группе.

 

[Consider]

Пожалуйста, я не очистил с помощью силикагелевой хроматографии, пожалуйста, как мне это сделать, предположите, что это могло повлиять на мой продукт, пожалуйста, направьте меня, друзья здесь

 

[Badmoney42]

Эй, брат, ты разобрался?

 

[Consider]

Во многих попытках мне не удавалось синтезировать эфедрин

 

[rampage]

есть ли у кого-нибудь рецепт приготовления л-пака

 

[Throw-off]

Есть исследование австралийского университета, в котором они использовали дрожжи и бензальдегид в горячей водяной бане в течение часа, чтобы достичь 30-процентного выхода, если я правильно помню. Его можно найти на сайте sciencedirect.

 

[OrgUnikum]

Проблема с l-PAC заключается в том, что он быстро рацемизируется до d/l-PAC, что дает не желаемый l-эфедрин, а d/l-эфедрин, что, в свою очередь, приводит к рацемическому Мету, полученному из P2P.
Нам нужен d-Мет или, по крайней мере, преимущественно d-Мет.
Два фактора способствуют рацемизации л-ПАК: Во-первых, щелочная среда, скажем, присутствие оснований любого рода и ионов переходных металлов, скажем, солей железа и т.д., присутствующих даже в мизерных количествах, поскольку они действуют каталитически.

Многие восстановительные системы являются щелочными, как и NaBH4, поэтому понятно, что произойдет. Поэтому, помимо правильного хранения и обращения с l-PAC и добавления чего-то вроде щавелевой кислоты и/или станниновой кислоты или EDDA, чтобы позаботиться о любых солях металлов вокруг, нужно выбрать кислую восстановительную систему или ту, которая работает в слегка кислых условиях, по крайней мере. Я бы рекомендовал использовать STAB, которая является кислотным производным NaBH4 и особенно хорошо работает в восстановительном аминировании. Метиламин затем используется в качестве ацетата, скажем, уксуснокислой соли метиламина, и все вместе, как в одном горшке, образуется имин/восстановление имина, что называется восстановительным аминированием.
Информация о том, как сделать STAB из NaBH4 и GAA, есть во всей сети, а также о том, как его использовать. Урожайность отличная.
Борогидрид цинка - еще одна легкодоступная возможность, если у вас есть безводный ZnCl2.
Al/Hg также можно получить, но только в THF или диэтиловом эфире.
Но лучше всего использовать родную кислотную систему, как STAB или Zinc-Boro.

Производство l-PAC из бензальдегида путем биосинтеза не обязательно сложно, но это скорее техническая проблема, связанная с большими объемами. Прежде всего, необходимо подобрать подходящий штамм дрожжей. Если все готово, то в основном возникает проблема извлечения l-PAC в конце, здесь обязательно нужна система непрерывной экстракции, а в качестве растворителя подойдет эфир.

Удачи!

 

[yuiopjkl]

Я прочитал сообщение человека, который синтезировал л-эфедрин путем рефлюксации л-ПАК с метилформамидом, и выход составил около 21 г л-эфедрина из 20 г л-ПАК.

Я не уверен, что этот метод сработает или нет.

 

[OrgUnikum]

Нет никаких причин, по которым реакция Лейкарта не могла бы работать для получения эфедрина из l-PAC, кислотная среда, несомненно, является большим плюсом. Конечно, это реакция Леукарта, и результаты сильно варьируются, большинство моих знакомых не получили результатов, которые их устраивали. Но почти все они хотели получить амфетамин, а это не так уж и просто, эфедрин или метамфетамин гораздо надежнее, и хороший выход вполне возможен.
В идеале можно было бы прореагировать l-PAC непосредственно после его извлечения с N-бензилметиламином, чтобы получить стереохимически стабильный имин, и провести двойное гидрирование/дебензилирование с Pd/C, чтобы получить l-эфедрин, избегая всех проблем с рацемизацией, которые могут возникнуть после извлечения.

 

[lalalander]

Здравствуйте. Можете ли вы предложить какой-нибудь метод?

 

[OrgUnikum]

Для чего именно?

 

[lalalander]

Для синтеза L-PAC. А затем и эфедрина.

 

[rampage]

Меня также интересует метод получения l-pac

 

[rampage]

когда ферментация или конденсация завершена, нужно ли сделать бульон нейтральным или слегка щелочным, чтобы эфир смог забрать л-пак

 

[handle]

После того как дрожжи были удалены из смеси, из раствора можно извлечь фенилпропанол-л-он-2. В оригинальных ссылках для экстракции использовался эфир. Я бы предложил заменить его
толуолом из хозяйственного магазина. Нескольких экстракций несколькими порциями толуола по 100 мл должно быть достаточно.
чтобы полностью удалить продукт.

 

[rampage]

Я использовал толуол в прошлом, но ничего хорошего не вышло, эфиры тоже подойдут. Я прочитал достаточно ссылок, но ни в одной из них не указано, должна ли промывка быть слегка щелочной для извлечения л-пака, я попробую не делать этого и посмотрю, что получится

 

[handle]

Откуда взялся L-фенилацетилкарбинол, который вы использовали?
Есть ли у вас новая информация о методе биопреобразования? Т.е. количество, время, аэрация, непрерывный или периодический процесс?
Я немного запутался в том, как достичь RQ 4-5?
Любая помощь будет очень кстати.