Введение
В данном методе имидация (1) осуществлялась путем реакции этого соединения с метиламином. Реакцию проводили в присутствии 0,04 г карбоната калия, в темноте и без растворителя. Наконец, термическая перегруппировка (2) привела к получению кетамина (3). Эту операцию проводили в двух различных растворителях с высокой температурой кипения: декалине и дифениловом эфире. Результаты показали, что при проведении перегруппировки в дифениловом эфире выход на этой стадии составил 50%, но использование декалина в качестве растворителя на этой стадии повысило выход до 72,5%, поэтому для получения наилучшего результата в качестве растворителя на стадии перегруппировки использовался декалин, а температура была повышена до температуры рефлюкса (170 °C).
Оборудование и стеклянная посуда.
- Круглодонная колба объемом 250 мл (RBF);
- Подставка для реторты и зажим для крепления аппарата;
- Магнитная мешалка;
- 100 мл x4; 50 мл x2 мензурки;
- Сепарационная воронка объемом 1 л;
- Стеклянная палочка и шпатель;
- Ротовап машина;
- Набор дляфлэш-хроматографии (средняя колонка и силикагель 60 ± 120 меш);
- Источник вакуума;
- Мерный цилиндр 150 мл;
- Лабораторные весы (подходят 0,01-100 г) [зависит от нагрузки синтеза];
- Рефлюкс-конденсатор;
- pH-индикаторная бумага;
- Кипящая стружка;
- Колба Бюхнера и воронка [для небольших количеств можно использовать фильтр Шотта];
- пипетка Пастера.
Реактивы.
- 11,20 г, 50 ммоль 2-(2-Хлорфенил)-2-гидроксициклогексан-1-она (1) [CAS 1823362-29-3];
- 2,05 г, 15 ммоль Карбонат калия (K2CO3);
- 50 мл Метиламин (CH3NH2);
- ~300 мл Тетрагидрофуран (THF) сухой;
- ~870 мл Гексан;
- ~130 мл Этилацетат
- 120 мл Декалин;
- ~225 мл Соляная кислота (HCl) 0,1 М;
- ~150 мл гидроксид натрия NaOH 0,1 М;
- ~225 мл дихлорметана.
2-(2-Хлорфенил)-2-(метиламино)циклогексанон:
Температура кипения: 363,8 °C при 760 мм рт. ст. (соль HCl);
Температура плавления: 92,5 °C (свободное основание), 262 - 263 °C (соль HCl);
Молекулярная масса: 237,73 г/моль;
Плотность: 1,17 г/мл (соль HCl);
CAS номер: 6740-88-1.
Процедура
Синтез 2-гидрокси-2-(2-хлорфенил)-1-циклогексан-N-метилимина (2)
В 250 мл круглодонную колбу наливали 2-(2-хлорфенил)-2-гидроксициклогексан-1-он (1) (11,20 г, 50 ммоль), K2CO3 (2,05 г, 15 ммоль) и 50 мл метиламина, выдерживали в темноте и перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Далее реакционную смесь промывали сухим THF (3 x 100 мл) в сепарационной воронке, фильтровали и выпаривали растворитель на роторном испарителе. Очистка продукта колоночной хроматографией на силикагеле (20:3 гексан/этилацетат) позволила получить 2-гидрокси-2-(2-хлорфенил)-1-циклогексан-N-метилимин (2) в виде белой жидкости (выход 91 %).
В 250 мл круглодонную колбу наливали 2-(2-хлорфенил)-2-гидроксициклогексан-1-он (1) (11,20 г, 50 ммоль), K2CO3 (2,05 г, 15 ммоль) и 50 мл метиламина, выдерживали в темноте и перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре. Далее реакционную смесь промывали сухим THF (3 x 100 мл) в сепарационной воронке, фильтровали и выпаривали растворитель на роторном испарителе. Очистка продукта колоночной хроматографией на силикагеле (20:3 гексан/этилацетат) позволила получить 2-гидрокси-2-(2-хлорфенил)-1-циклогексан-N-метилимин (2) в виде белой жидкости (выход 91 %).
Синтез кетамина (3)
В круглодонную колбу объемом 250 мл добавили 2-гидрокси-2-(2-хлорфенил)-1-циклогексан-N-метилимин (2) (5,90 г, 25 ммоль) к 120 мл декалина. Смесь перемешивали при 170 °C в течение 4 ч с обратным холодильником. Органический продукт экстрагировали эквивалентом HCl (0,1 M) (3 x 75 мл). Затем реакционную смесь нейтрализовали экв. NaOH (0,1 М) до pH 6-7. Продукт экстрагировали дихлорметаном (3 х 75 мл). После выпаривания растворителя был получен кетамин (3) в виде бесцветного масла (выход 72,5 %).
В круглодонную колбу объемом 250 мл добавили 2-гидрокси-2-(2-хлорфенил)-1-циклогексан-N-метилимин (2) (5,90 г, 25 ммоль) к 120 мл декалина. Смесь перемешивали при 170 °C в течение 4 ч с обратным холодильником. Органический продукт экстрагировали эквивалентом HCl (0,1 M) (3 x 75 мл). Затем реакционную смесь нейтрализовали экв. NaOH (0,1 М) до pH 6-7. Продукт экстрагировали дихлорметаном (3 х 75 мл). После выпаривания растворителя был получен кетамин (3) в виде бесцветного масла (выход 72,5 %).
Last edited:
