Триптамин превращается в ДМТ в два этапа. На первом этапе к аминному азоту присоединяются три метильные группы. На втором этапе одна из них удаляется.
1) Избыточное метилирование
В 100 мл колбе Эрленмейера суспендируйте 4 г триптамина в ~25 мл THF или MeCN. Используйте быстрое перемешивание с помощью длинной (40 мм) мешалки. Добавьте 16-20 г метил тозилата, растворенного в еще ~25 мл того же растворителя.
Произойдет временный экзотермический эффект; почти сразу же начнется выпадение твердого осадка. Добавьте небольшими порциями 4 г мелкого и сухого порошка карбоната натрия (не калия). Прилипшую к стенкам колбы массу следует разбить, чтобы реакционная смесь представляла собой однородную, текучую, быстро перемешивающуюся суспензию - при необходимости добавьте еще немного растворителя.
У вас есть два варианта: либо оставить смесь перемешиваться в течение нескольких (например, трех) дней при комнатной температуре, либо повысить температуру нагревателя до ~70 °C (~50 °C внутри) и перемешивать ее в течение (до) 12 часов.
Периодически соскабливайте стенки колбы.
Охладите реакционную смесь и отфильтруйте ее под вакуумом, промывая небольшим количеством холодного сухого ацетона, пока отброшенный фильтрат не станет бесцветным. Вы можете ожидать 13+ г (в MeCN) или 19+ г (в THF) белого порошка, предположительно представляющего собой смесь N,N,N-триметилтриптаммоний тозилата (ТМТ тозилата), двух эквивалентов тозилата натрия и некоторого количества остаточного карбоната натрия.
Примечания:
- Вы можете следить за выделением CO2 с помощью газового барботера, подключенного к колбе.
- Поскольку метил тозилат склонен к щелочному гидролизу, хорошей идеей будет добавлять карбонат натрия в течение нескольких часов, каждый раз после того, как выделение CO2 замедлится.
- Выход настолько подозрительно выше в THF по сравнению с MeCN, что возникает вопрос, не загрязняет ли продукт какой-то непрореагировавший триптамин. До сих пор не было никаких доказательств этого.
- Для увеличения выхода можно выпарить часть растворителя (и воды) перед фильтрацией.
- Низкий выход на этом этапе может указывать на такие проблемы, как деградация метил тозилата (перегоните его под вакуумом и храните в морозилке) или чрезмерное количество растворителей.
- Эти растворители не рекомендуются: NMP (высокая растворимость тозилатов), метанол (триптамин реагирует с CO2 с образованием метилкарбамата - см. первую прилагаемую статью), DMF (отмечено образование 3% карбамата - см. вторую прилагаемую статью)
- Эти растворители не подойдут: ДМСО (метилируется в триметилсульфоксоний тозилат), кетоны (образование иминов), ацетатные эфиры (N-ацетилирование).
- Растворимость тозилатов в ацетоне неизвестна, поэтому имеет смысл промывать небольшими количествами и хранить ацетон холодным и сухим.
- Смесь солей можно перекристаллизовать из горячей воды, но растворимость тозилата ТМТ в воде по сравнению с тозилатом натрия неизвестна.
2) Декватернизация
Суспендируйте смесь солей, полученную на предыдущем этапе, в 25 мл этаноламина в круглодонной колбе объемом 100 мл, продутой аргоном и снабженной термометром и газовым барботером. При интенсивном перемешивании нагрейте суспензию до 160-165 °C - ее прозрачность будет увеличиваться по мере растворения солей. Перемешивайте реакционную смесь в течение (до) 5 часов. С помощью вентилятора охладите колбу до комнатной температуры.
Разбавьте реакционную смесь 125 мл воды, обогащенной 2 г карбоната калия. Экстрагируйте ДМТ N-амилацетатом (4 x 20 мл), промойте объединенные экстракты 1-3 раза 5 мл рассола NaCl и перелейте (фильтрация необязательна) в колбу с избытком (~5 г) бензойной кислоты. Перемешайте смесь, чтобы вызвать образование и выпадение в осадок бензоата ДМТ. Повышайте температуру до тех пор, пока все твердые вещества не растворятся и раствор не станет полностью прозрачным. Дайте бензоату ДМТ кристаллизоваться, медленно охлаждая колбу до температуры морозильной камеры. Отфильтруйте кристаллы, промыв их гептаном.
Выход бензоата ДМТ после кристаллизации должен составлять более 6,1 г (~79% теоретического, метилированного в THF за 12 часов). Его можно перекристаллизовать из горячего амилацетата - или, с большими потерями, из горячей воды.
Примечания:
- В течение всей реакции (включая нагревание и охлаждение) в колбу медленно просачивается инертный газ для поддержания положительного давления и защиты горячих аминов от атмосферного кислорода.
- Чтобы избежать разложения, лучше добавить немного больше растворителя для кристаллизации, а не нагревать экстракт выше 100 °C.
- Основная вода с этаноламином имеет зеленоватый оттенок при ультрафиолетовом свете 365 нм; амилацетат - синий, высокое содержание DMT заставляет его флуоресцировать.
1) Избыточное метилирование
R-NH2 + 3MeOTs + Na2CO3 🡒 R-NMe3.OTs + 2NaOTs + H2O + CO2🡑
В 100 мл колбе Эрленмейера суспендируйте 4 г триптамина в ~25 мл THF или MeCN. Используйте быстрое перемешивание с помощью длинной (40 мм) мешалки. Добавьте 16-20 г метил тозилата, растворенного в еще ~25 мл того же растворителя.
Произойдет временный экзотермический эффект; почти сразу же начнется выпадение твердого осадка. Добавьте небольшими порциями 4 г мелкого и сухого порошка карбоната натрия (не калия). Прилипшую к стенкам колбы массу следует разбить, чтобы реакционная смесь представляла собой однородную, текучую, быстро перемешивающуюся суспензию - при необходимости добавьте еще немного растворителя.
У вас есть два варианта: либо оставить смесь перемешиваться в течение нескольких (например, трех) дней при комнатной температуре, либо повысить температуру нагревателя до ~70 °C (~50 °C внутри) и перемешивать ее в течение (до) 12 часов.
Периодически соскабливайте стенки колбы.
Охладите реакционную смесь и отфильтруйте ее под вакуумом, промывая небольшим количеством холодного сухого ацетона, пока отброшенный фильтрат не станет бесцветным. Вы можете ожидать 13+ г (в MeCN) или 19+ г (в THF) белого порошка, предположительно представляющего собой смесь N,N,N-триметилтриптаммоний тозилата (ТМТ тозилата), двух эквивалентов тозилата натрия и некоторого количества остаточного карбоната натрия.
Примечания:
- Вы можете следить за выделением CO2 с помощью газового барботера, подключенного к колбе.
- Поскольку метил тозилат склонен к щелочному гидролизу, хорошей идеей будет добавлять карбонат натрия в течение нескольких часов, каждый раз после того, как выделение CO2 замедлится.
- Выход настолько подозрительно выше в THF по сравнению с MeCN, что возникает вопрос, не загрязняет ли продукт какой-то непрореагировавший триптамин. До сих пор не было никаких доказательств этого.
- Для увеличения выхода можно выпарить часть растворителя (и воды) перед фильтрацией.
- Низкий выход на этом этапе может указывать на такие проблемы, как деградация метил тозилата (перегоните его под вакуумом и храните в морозилке) или чрезмерное количество растворителей.
- Эти растворители не рекомендуются: NMP (высокая растворимость тозилатов), метанол (триптамин реагирует с CO2 с образованием метилкарбамата - см. первую прилагаемую статью), DMF (отмечено образование 3% карбамата - см. вторую прилагаемую статью)
- Эти растворители не подойдут: ДМСО (метилируется в триметилсульфоксоний тозилат), кетоны (образование иминов), ацетатные эфиры (N-ацетилирование).
- Растворимость тозилатов в ацетоне неизвестна, поэтому имеет смысл промывать небольшими количествами и хранить ацетон холодным и сухим.
- Смесь солей можно перекристаллизовать из горячей воды, но растворимость тозилата ТМТ в воде по сравнению с тозилатом натрия неизвестна.
2) Декватернизация
R-NMe3.OTs + HOCH2CH2NH2 🡒 R-NMe2 + HOCH2CH2NHMeOTs
Суспендируйте смесь солей, полученную на предыдущем этапе, в 25 мл этаноламина в круглодонной колбе объемом 100 мл, продутой аргоном и снабженной термометром и газовым барботером. При интенсивном перемешивании нагрейте суспензию до 160-165 °C - ее прозрачность будет увеличиваться по мере растворения солей. Перемешивайте реакционную смесь в течение (до) 5 часов. С помощью вентилятора охладите колбу до комнатной температуры.
Разбавьте реакционную смесь 125 мл воды, обогащенной 2 г карбоната калия. Экстрагируйте ДМТ N-амилацетатом (4 x 20 мл), промойте объединенные экстракты 1-3 раза 5 мл рассола NaCl и перелейте (фильтрация необязательна) в колбу с избытком (~5 г) бензойной кислоты. Перемешайте смесь, чтобы вызвать образование и выпадение в осадок бензоата ДМТ. Повышайте температуру до тех пор, пока все твердые вещества не растворятся и раствор не станет полностью прозрачным. Дайте бензоату ДМТ кристаллизоваться, медленно охлаждая колбу до температуры морозильной камеры. Отфильтруйте кристаллы, промыв их гептаном.
Выход бензоата ДМТ после кристаллизации должен составлять более 6,1 г (~79% теоретического, метилированного в THF за 12 часов). Его можно перекристаллизовать из горячего амилацетата - или, с большими потерями, из горячей воды.
Примечания:
- В течение всей реакции (включая нагревание и охлаждение) в колбу медленно просачивается инертный газ для поддержания положительного давления и защиты горячих аминов от атмосферного кислорода.
- Чтобы избежать разложения, лучше добавить немного больше растворителя для кристаллизации, а не нагревать экстракт выше 100 °C.
- Основная вода с этаноламином имеет зеленоватый оттенок при ультрафиолетовом свете 365 нм; амилацетат - синий, высокое содержание DMT заставляет его флуоресцировать.
