Введение
Анилеридин (торговое название: леритин) - синтетический анальгетический препарат, относящийся к классу пиперидиновых анальгетиков. Он отличается от петидина (меперидина) тем, что N-метильная группа меперидина заменена на N-аминофенетильную, что усиливает его анальгетическую активность.Анилеридин больше не производится ни в США, ни в Канаде. Анилеридин включен в Список II Закона о контролируемых веществах 1970 года США как ACSCN 9020 с нулевой суммарной квотой производства по состоянию на 2014 год. Коэффициент пересчета свободных оснований для солей составляет 0,83 для дигидрохлорида и 0,73 для фосфата. Он также находится под международным контролем в соответствии с договорами ООН.
Содержащий два амино в молекуле используемого сырья п-аминофенилэтамин (6) настоящего изобретения, все с сульфонатом (5), происходит реакция замыкания кольца, как будет показано ниже, продукт реакции включает в себя: целевой продукт (7), что алкиламин на п-аминофенил этамин (6) и сульфонат (5) реагируют; побочный продукт (8), что ароматический амин на п-аминофенил этамин (6) и сульфонат (5) реагируют; побочный продукт (8), что алкиламин на п-аминофенил этамин (6) и ароматический амин все реагируют с сульфонатом (5).
В настоящем изобретении исследуются температура реакции вышеупомянутой реакции замыкания кольца, время реакции, расход п-аминофенилэтамина (6) и расход щелочи путем условного фильтрационного эксперимента, избегается образование побочных продуктов. Найдено путем условного фильтрационного эксперимента: температура реакции вышеупомянутой реакции замыкания кольца должна быть между 120-140 °C, когда температура реакции составляет 100 °C, не исключительно, скорость производства целевого соединения (4) ниже в реакции, (превышает 140 °C) и вызывает увеличение побочного продукта (8), когда температура реакции выше; Расход п-аминофенилэтамина (6) должен в 3-5 раз превышать расход сульфоната (5), и расход п-аминофенилэтамина (6) явно снижается ниже, чем выход целевого соединения в реакции в течение 3экв (4), и расход п-аминофенилэтамина (6) не может значительно улучшить производительность более чем 5экв.
Щелочь представляет собой третичный амин, пиридин, DMAP, 1,8-диазабицикло-11-карбон-7-алкен, карбонат натрия, бикарбонат натрия, соль полыни или солерата.
Растворитель - эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изоамиловый оксид, гексиловый эфир, этилвиниловый эфир, бутилвиниловый эфир, метилфеноксид, фенилэтиловый эфир, бутилфенилат, фениловый эфир амильной группы, этилбензиловый эфир, дибензиловый эфир, диокс, триоксан, тетрагидрофуран (THF), диметиловый эфир гликоля, диэтиловый эфир этиленгликоля, дибутиловый эфир этиленгликоля, N, диэтилформамид, N, N-диэтилформамид, диметилсульфоксид (DMSO), ацетонитрил, метилформиат, этилформиат, пропилформиат, бутилформиат, тетрилформиат, пентилформиат, метилацетат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат, изобутилацетат, пентилацетат, метилпропионат, этилпропионат, пропилпропионат, бутилпропионат, изобутилпропионат, амилпропионат, дихлорид метилена, хлороформ, тетракол фениксин, монохлорэтан или 1,2-этилен дихлорид.
Содержащий два амино в молекуле используемого сырья п-аминофенилэтамин (6) настоящего изобретения, все с сульфонатом (5), происходит реакция замыкания кольца, как будет показано ниже, продукт реакции включает в себя: целевой продукт (7), что алкиламин на п-аминофенил этамин (6) и сульфонат (5) реагируют; побочный продукт (8), что ароматический амин на п-аминофенил этамин (6) и сульфонат (5) реагируют; побочный продукт (8), что алкиламин на п-аминофенил этамин (6) и ароматический амин все реагируют с сульфонатом (5).
В настоящем изобретении исследуются температура реакции вышеупомянутой реакции замыкания кольца, время реакции, расход п-аминофенилэтамина (6) и расход щелочи путем условного фильтрационного эксперимента, избегается образование побочных продуктов. Найдено путем условного фильтрационного эксперимента: температура реакции вышеупомянутой реакции замыкания кольца должна быть между 120-140 °C, когда температура реакции составляет 100 °C, не исключительно, скорость производства целевого соединения (4) ниже в реакции, (превышает 140 °C) и вызывает увеличение побочного продукта (8), когда температура реакции выше; Расход п-аминофенилэтамина (6) должен в 3-5 раз превышать расход сульфоната (5), и расход п-аминофенилэтамина (6) явно снижается ниже, чем выход целевого соединения в реакции в течение 3экв (4), и расход п-аминофенилэтамина (6) не может значительно улучшить производительность более чем 5экв.
Щелочь представляет собой третичный амин, пиридин, DMAP, 1,8-диазабицикло-11-карбон-7-алкен, карбонат натрия, бикарбонат натрия, соль полыни или солерата.
Растворитель - эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изоамиловый оксид, гексиловый эфир, этилвиниловый эфир, бутилвиниловый эфир, метилфеноксид, фенилэтиловый эфир, бутилфенилат, фениловый эфир амильной группы, этилбензиловый эфир, дибензиловый эфир, диокс, триоксан, тетрагидрофуран (THF), диметиловый эфир гликоля, диэтиловый эфир этиленгликоля, дибутиловый эфир этиленгликоля, N, диэтилформамид, N, N-диэтилформамид, диметилсульфоксид (DMSO), ацетонитрил, метилформиат, этилформиат, пропилформиат, бутилформиат, тетрилформиат, пентилформиат, метилацетат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат, изобутилацетат, пентилацетат, метилпропионат, этилпропионат, пропилпропионат, бутилпропионат, изобутилпропионат, амилпропионат, дихлорид метилена, хлороформ, тетракол фениксин, монохлорэтан или 1,2-этилен дихлорид.
Оборудование и стеклянная посуда.
- Колбы объемом 150 и 100 мл грушевидной формы;
- Закрытый стальной реактор объемом 500 мл [можно использовать бутылку из-под шампанского с толстыми стеклянными стенками];
- Магнитная мешалка с нагревателем;
- ~10 л азота (N2) или аргона (Ar) в баллоне (1 атм);
- Подставка для реторты и зажим для крепления аппарата;
- Набор дляфлэш-хроматографии;
- Ротовап машина;
- Колба Бюхнера и воронка [для небольших количеств можно использовать фильтр Шотта];
- Рефлюкс-конденсатор;
- Стеклянная палочка и шпатель;
- Источник вакуума;
- Мензурка 100 мл x3; мензурка 50 мл x2;
- Баня Дьюара;
- Твердый CO2 (сухой лед);
- Баня;
- Колбы Эрленмейера объемом 250 мл x2;
- Стеклянная палочка и шпатель;
- Лабораторный термометр (от -50 °C до 200 °C) с адаптером для колбы;
- Сепарационная воронка на 500 мл;
- Капельная воронка на 100 мл.
Реактивы.
- Диизопропиламин 3,30 мл, 24 ммоль (2);
- Тетрагидрофуран (THF) 120 мл безводный;
- н-Бутил литий 10 мл 2,4 моль/л, 24 ммоль;
- Бензилцианид 1,17 г, 10 ммоль (1);
- Этаналь 1,06 г, 24 ммоль (3);
- Метилсульфонилхлорид 2,74 г, 24 ммоль (4);
- Дистиллированная вода, 121 мл;
- Дихлорид этилена (CH2Cl2) 400 мл;
- Раствор хлорида натрия (NaCl) ~200 мл;
- Сульфат натрия (Na2SO4) или сульфат магния (MgSO4);
- Тетрагидрофуран (THF) 100 мл;
- Триэтиламин (Et3N) 17,6 мл, 145 ммоль;
- п-Аминофенилэтамин (6) 12,0 г, 88,2 ммоль;
- Этанол (EtOH) 10 мл;
- Серная кислота 3 мл (H2SO4), конц,
- Водный раствор карбоната калия (K2CO3);
- Этилацетат (AcOEt) 50 мл.
Температура кипения: 491,5±45,0 при 760 мм рт. ст.;
Температура плавления: 83 °C;
Молекулярная масса: 352,47 г/моль;
Плотность: 1,1±0,1 г/мл;
CAS номер: 144-14-9.
Процедура
Метилсульфокислота-3-цианогруппа-3-фенил пента диэфир (5)Диизопропиламин (3,30 мл, 24 ммоль) (2) растворяют в 20 мл безводного тетрагидрофурана (THF) в 150 мл грушевидной колбе, охлаждают в инертной атмосфере (Ar или N2) при -30 °C, добавляют 2,4 моль/л н-бутил лития (10 мл, 24 ммоль) по каплям, реакция идет 0.5 ч; Добавляют бензилцианид (1,17 г, 10 ммоль) (1), продолжают перемешивать реакцию 0,5 ч; Этаналь (1,06 г, 24 ммоль) (3) добавляют по каплям, время реакции составляет 0,5 ч; Метилсульфонилхлорид (2,74 г, 24 ммоль) (4) добавляют по каплям, продолжают перемешивать реакцию 0.В тетрагидрофуран (THF) добавлено 50 мл дихлорида метилена и 20 мл воды, водная фаза снова экстрагирована 50 мл дихлорида метилена, органические фазы слиты, промыты рассолом, высушены безводным сульфатом натрия, отфильтрованы и получено белое твердое вещество, выход 65% после концентрирования через колоночную хроматографию на силикагеле.
Промежуточный пиперидин (7) и продукт пиперидинов (8)
Сульфонат (5) (10,6 г, 29,4 ммоль) растворяют в 100 мл THF, добавляют Et3N (17,6 мл, 145 ммоль) и п-аминофенилэтамин (6) (12,0 г, 88.2 ммоль), нагревают до 120 °C, реакция протекает 20 ч в закрытом реакторе; останавливают реакцию, охлаждают до комнатной температуры, растворитель выпаривают, добавляют 200 мл дихлорида метилена (CH2Cl2) и 100 мл воды, смесь экстрагируют, водную фазу снова экстрагируют 100 мл дихлорида метилена; сливают органические фазы, промывают рассолом, сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и отделяют для получения пиперидина (7) 38.20 г, выход 91,5% после концентрирования через колоночную хроматографию на силикагеле; другой продукт (8) 80,42 г.
1-(п-Аминофенетил)-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты этиловый эфир (Анилеридин) (9)
Пиперидины (7) (1,98 г, 6,5 ммоль) растворяют в 10 мл этанола, охлаждают до 0 °C, по каплям добавляют 3 мл H2SO4, реакцию перемешивают 0.5 ч в грушевидной колбе объемом 100 мл; реакцию нагревают с обратным холодильником, реакция идет 10 ч; охлаждают до комнатной температуры, реакционный раствор выливают в холодный водный раствор K2CO3, доводят до pH 10, экстрагируют 100 мл этилацетата и 50 мл еще раз; сливают органические фазы, промывают рассолом, сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и разделяют с получением анилиридина 41,85 г (9), выход 80,6% после концентрирования через колоночную хроматографию на силикагеле.
Last edited by a moderator: