Introducere
2-(2-clorofenil)-2-hidroxiciclohexanona (cas 1823362-29-3) este un precursor în sinteza Ketaminei simple. Această sinteză are mai puține etape decât sinteza Ketamineiclasice din bromură de ciclopentil și o-clorobenzonitril și un randament puțin mai mare. În plus, puteți expedia 2-(2-clorofenil)-2-hidroxiciclohexanona ca substanță legală în străinătate.
Echipament și sticlărie.
- Balon cu fund rotund de 3 L;
- balon cu fund rotund cu trei gâturi de 2 L sau 100 mL (în funcție de metoda 1 sau 2);
- Suport pentru retortă și clemă pentru fixarea aparatului;
- Agitator magnetic cu placă de încălzire;
- Tijă de sticlă și spatulă;
- Aparat Rotovap;
- Kit decromatografie flash (coloană centrală și silicagel cu ochiuri de 60 ± 120);
- Sursă de vid;
- Condensator de reflux;
- Balon de azot ~15-20 L (1 barr);
- 500 mL pâlnie de picurare;
- 1 L Pâlnie de separare;
- 250 mL x2; 500 mL x2; 1 L x2; 5 L x2 Beakers;
- Baie de apă cu gheață;
- Aparat Dean-Stark;
- KitTLC;
- Balanță de laborator (0,01-100 g este adecvată) [depinde de sarcina de sinteză];
- Hârtie indicatoare de pH;
- Cipuri de fierbere;
- Butelii de măsură de 1 L și 150 mL;
- Cinci cristale de iod (I2);
- 3,65 g, 150 mmol Magneziu (Mg) ;
- 1250 mL tetrahidrofuran uscat (THF);
- 23,90 g, 125 mmol 1-Bromo-2-clorobenzen (1);
- 9,80 g, 100 mmol Ciclohexanonă;
- ~50 g Clorură de amoniu (NH4Cl);
- ~1,2 L Apă distilată (H2O);
- ~50 g Clorură de sodiu;
- ~200 g sulfat de magneziu (MgSO4) anhidru;
- ~ 1200 mL Hexan;
- ~ 120 mL Acetat de etil;
- 520 mL Acetonă;
- 12.5 mL Acid acetic;
- 16,60 g, 105 mmol Permanganat de potasiu (KMnO4);
- ~ 200 mL Acid sulfuric (H2SO4) 12,5% soluție aq;
- 10,20 g, 120 mmol Nitrat de sodiu (NaNO3);
- 800 mL Eter dietilic (Et2O);
- ~200 mL Hidroxid de sodiu aq. (NaOH);
- Metoda A:
- 2,10 g, 11 mmol acid p-toluensulfonic (PTSA);
- 500 mL toluen;
- 1,5 L diclormetan;
- 500 mL Bicarbonat de sodiu, 10 % c.a. (NaHCO3);
- Metoda B:
- 0,80 g, 2,0 mmol Hidrogen sulfat de 1-metil-3-[2-(dimetil-4-sulfobutil-amoniu) etan] imidazoliu [MSIHS];
Procedeu
Sinteza 1-(2-clorofenil)-ciclohexan1-olului (3)
Cinci cristale de iod au fost adăugate la un amestec de magneziu (3,65 g, 150 mmol) în balon cu fund rotund de 3 L cu 500 mL tetrahidrofuran uscat (THF). Amestecul a fost refluxat timp de 2 h sub atmosferă de N2 și a fost răcit la temperatura camerei. Soluția de 1-bromo-2-clorobenzen (1) (23,90 g, 125 mmol) în 250 mL THF uscat a fost adăugată picătură cu picătură la amestec. Amestecul de reacție a fost agitat din nou la temperatura camerei timp de 2 h sub atmosferă de N2. Ulterior, o soluție de ciclohexanonă (9,80 g, 100 mmol) în 500 mL THF a fost adăugată picătură cu picătură la amestecul de reacție. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 24 h sub atmosferă de N2. Apoi, a fost turnat într-un amestec de gheață spartă și clorură de amoniu. Stratul organic a fost separat și spălat cu apă și saramură. Acesta a fost uscat pe MgSO4 anhidru. Solventul a fost evaporat cu un evaporator rotativ pentru a genera 1-(2-clorofenil)-ciclohexan-1-ol (3) ca produs brut. Purificarea produsului printr-o cromatografie pe coloană degel de siliciu (20:3 hexan/acetat de etil) a produs alcoolul pur sub formă de lichid uleios galben cu un randament de 82 %.
Sinteza 1-(2-clorofenil)-ciclohexenului (4)
Metoda A: Sinteza 1-(2-clorofenil)-ciclohexenului (4) în prezența acidului p-toluensulfonic (PTSA): Alcoolul sintetizat (3) (21,05 g, 100 mmol), acidul p-toluensulfonic (2,10 g, 11 mmol) și 500 mL toluen au fost adăugate într-un balon cu trei gâturi de 2 L echipat cu un condensator de reflux și aparatul Dean-Stark. Amestecul de reacție a fost agitat la 110 °C timp de 10 h sub atmosferă de N2. Progresul reacției a fost monitorizat prin cromatografie pe strat subțire (TLC). După finalizarea reacției, toluenul a fost eliminat prin evaporator rotativ sub presiune redusă. În continuare, s-au adăugat 1,5 L diclormetan și 500 mL NaHCO3 (10 %). Stratul organic a fost separat și uscat pe MgSO4 anhidru. În cele din urmă, prin evaporarea solventului și purificarea cu cromatografie pe coloană de silicagel (hexan), s-a obținut 1-(2-clorofenil)-ciclohexen sub formă de lichid incolor pur (randament de88 % ).
Metoda B: Sinteza 1-(2-clorofenil)-ciclohexenului (4) în prezența hidrogenosulfatului de 1-metil-3-[2-(dimetil-4-sulfobutil-amoniu) etan] imidazoliu: Alcoolul sintetizat (3) (21,05 g, 100 mmol) și hidrogenosulfatul de 1-metil-3-[2-(dimetil-4-sulfobutil-amoniu) etan] imidazoliu [MSIHS] (0,80 g, 2,0 mmol) au fost încărcate într-un balon cu trei gâturi de 100 mL echipat cu un condensator de reflux și un aparat Dean-Stark. În continuare, acesta a fost încălzit până la 90 °C și menținut la aceeași temperatură timp de 30 min. Progresul reacției a fost monitorizat prin TLC. Produsul (1-(2-clorofenil)-ciclohexen) a fost separat simplu prin extracție cu hexan (2 x 25 mL) și uscat pe MgSO4 anhidru. În cele din urmă, prin evaporarea solventului și purificarea cu o cromatografie pe coloană degel de siliciu, (hexan), 1-(2-clorofenil)-ciclohexenul (4) afost obținut ca un lichid pur incolor (randament de97 % ).
Metoda A: Sinteza 1-(2-clorofenil)-ciclohexenului (4) în prezența acidului p-toluensulfonic (PTSA): Alcoolul sintetizat (3) (21,05 g, 100 mmol), acidul p-toluensulfonic (2,10 g, 11 mmol) și 500 mL toluen au fost adăugate într-un balon cu trei gâturi de 2 L echipat cu un condensator de reflux și aparatul Dean-Stark. Amestecul de reacție a fost agitat la 110 °C timp de 10 h sub atmosferă de N2. Progresul reacției a fost monitorizat prin cromatografie pe strat subțire (TLC). După finalizarea reacției, toluenul a fost eliminat prin evaporator rotativ sub presiune redusă. În continuare, s-au adăugat 1,5 L diclormetan și 500 mL NaHCO3 (10 %). Stratul organic a fost separat și uscat pe MgSO4 anhidru. În cele din urmă, prin evaporarea solventului și purificarea cu cromatografie pe coloană de silicagel (hexan), s-a obținut 1-(2-clorofenil)-ciclohexen sub formă de lichid incolor pur (randament de88 % ).
Metoda B: Sinteza 1-(2-clorofenil)-ciclohexenului (4) în prezența hidrogenosulfatului de 1-metil-3-[2-(dimetil-4-sulfobutil-amoniu) etan] imidazoliu: Alcoolul sintetizat (3) (21,05 g, 100 mmol) și hidrogenosulfatul de 1-metil-3-[2-(dimetil-4-sulfobutil-amoniu) etan] imidazoliu [MSIHS] (0,80 g, 2,0 mmol) au fost încărcate într-un balon cu trei gâturi de 100 mL echipat cu un condensator de reflux și un aparat Dean-Stark. În continuare, acesta a fost încălzit până la 90 °C și menținut la aceeași temperatură timp de 30 min. Progresul reacției a fost monitorizat prin TLC. Produsul (1-(2-clorofenil)-ciclohexen) a fost separat simplu prin extracție cu hexan (2 x 25 mL) și uscat pe MgSO4 anhidru. În cele din urmă, prin evaporarea solventului și purificarea cu o cromatografie pe coloană degel de siliciu, (hexan), 1-(2-clorofenil)-ciclohexenul (4) afost obținut ca un lichid pur incolor (randament de97 % ).
Sinteza 2-(2-clorofenil)-2-hidroxi-ciclohexan-1-onei (5)
1-(2-clorofenil)-ciclohexena (4) (14,40 g, 75 mmol) a fost adăugată la un amestec de 150 mL H2O și 370 mL acetonă într-un balon cu fund rotund de 3 L. În continuare, acid acetic (12,5 mL) a fost adăugat la amestecul de reacție și agitat timp de 45 min la temperatura camerei. Apoi, KMnO4 (16,60 g, 105 mmol) dizolvat în 37,5 mL de H2O și 150 mL de acetonă a fost adăugat picătură cu picătură la amestecul de reacție. Amestecul a fost agitat timp de 1 h la temperatura camerei. Progresul reacției a fost monitorizat prin TLC. Ulterior, s-a adăugat lent o soluție de acid sulfuric:H2O (75:600 sau 12,5%) și s-a agitat timp de 30 min la temperatura camerei. S-a adăugat apoi NaNO3 (10,20 g, 120 mmol) și s-a agitat timp de 30 min la temperatura camerei și s-au adăugat 800 mL de eter dietilic. Stratul organic a fost neutralizat cu NaOH. După separarea stratului organic, acesta a fost uscat cu MgSO4. În cele din urmă, evaporarea solventului prin evaporator rotativ și purificarea produsului prin cromatografie pe coloană degel de siliciu (20:3 hexan/acetat de etil) au produs 2-(2-clorofenil)-2-hidroxi-ciclohexan-1-one (5) subformă de lichid galben (randament, 85 %).
1-(2-clorofenil)-ciclohexena (4) (14,40 g, 75 mmol) a fost adăugată la un amestec de 150 mL H2O și 370 mL acetonă într-un balon cu fund rotund de 3 L. În continuare, acid acetic (12,5 mL) a fost adăugat la amestecul de reacție și agitat timp de 45 min la temperatura camerei. Apoi, KMnO4 (16,60 g, 105 mmol) dizolvat în 37,5 mL de H2O și 150 mL de acetonă a fost adăugat picătură cu picătură la amestecul de reacție. Amestecul a fost agitat timp de 1 h la temperatura camerei. Progresul reacției a fost monitorizat prin TLC. Ulterior, s-a adăugat lent o soluție de acid sulfuric:H2O (75:600 sau 12,5%) și s-a agitat timp de 30 min la temperatura camerei. S-a adăugat apoi NaNO3 (10,20 g, 120 mmol) și s-a agitat timp de 30 min la temperatura camerei și s-au adăugat 800 mL de eter dietilic. Stratul organic a fost neutralizat cu NaOH. După separarea stratului organic, acesta a fost uscat cu MgSO4. În cele din urmă, evaporarea solventului prin evaporator rotativ și purificarea produsului prin cromatografie pe coloană degel de siliciu (20:3 hexan/acetat de etil) au produs 2-(2-clorofenil)-2-hidroxi-ciclohexan-1-one (5) subformă de lichid galben (randament, 85 %).
Last edited:
