JWH-018 (naftalen-1-il(1-pentenil-1H-indol-3-il)metanonă)- este un canabinoid sintetic din clasa naftalenoidelor, care este un agonist complet al receptorilor CB1 și un agonist parțial al receptorilor CB2. Are un mecanism de acțiune similar cu cel al THC, diferit în anumite aspecte, care vor fi menționate mai jos. Acțiunea acestui compus imită efectele endocannabinoizilor, care sunt produși în mod natural în organism. De exemplu, imită 2-AG și АЕА, biologic active, care modifică transmiterea semnalelor nervoase. Acest lucru stă la baza efectului său anestezic. Compusul poate fi găsit în următoarele amestecuri: "Atomic Bomb", "Dragon", "Monkees Go Bananas", "Rockstar", "Spike 99", "Ultra" și "Wasted". Uneori, compusul este denumit AM-678. Este unul dintre primii aminoalcaloizi, găsiți în produsele K2, confiscat în SUA. 1-Pentil-3-(1-naftoil) indol este o substanță controlată din lista I a DEA. Acest compus a fost sintetizat în 1995 de John W. Huffman (numele JWH provine de la inițialele sale). Acesta a fost profesor de chimie organică la Universitatea Clemson, care a lucrat cu colegii săi la procesul de sinteză a 470 de analogi și metaboliți ai THC pentru a studia interacțiunile acestuia cu receptorii canabinoizi din creier. Huffman cunoaște bine JWH-018. "Am făcut chestia asta în 1995", spune el. "Aveam un student care lucra sub supravegherea unui postdoctorand foarte capabil, iar acesta a fost doar unul dintre lucrurile pe care le-am făcut". Cercetarea lor a fost publicată în 1998 în Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics (1998, 285, 995). În decembrie 2008, Huffman a primit un e-mail care dezvăluia modul în care o cercetare pur științifică poate fi folosită în mod abuziv. E-mailul unui blogger german l-a avertizat pe Huffman cu privire la prezența JWN-018 ca ingredient în câteva amestecuri de plante, vândute pe internet ca alternativă legală la marijuana. Huffman consideră că motivul popularității JWH-018 printre toți ceilalți compuși din serie este faptul că "este simplu de produs și are efecte puternice" Alți compuși, prezenți în toate aceste produse pe bază de plante, sunt mai eficienți decât JWH-018, spune el. De exemplu, unul dintre aceștia este HU-210. Acesta este un compus cu numele de 1-dimetilgeptil-11-hidroxi-∆-8-tetrahidrocannabinol, care a fost sintetizat pentru prima dată de cercetătorii de la Universitatea Ebraică din Ierusalim. JWH-018 are formula moleculară C24H23NO, greutatea moleculară 341,45 g/mol, log Kow = 6,90. Este inodor, are o consistență pulverulentă de culoare albă. Este solubil în apă 4,31X10-3 mg/L la 25 °C, 4,08X10-10 mm Hg la 25 °C. Are un punct de topire de 54-60 °С. Substanța este considerată a fi relativ inertă, deoarece este înlocuită în poziția C-3 de un motiv naftenic și deoarece sistemul indol aromatic nu contribuie la o activitate semnificativă. Au fost elaborate metode analitice de identificare de laborator pentru a studia o metodă sensibilă și specifică de determinare cantitativă a JWH-018, JWH-073 și JWH-250 și de identificare calitativă a JWH-019 în sângele total. Intervalul liniar este de 0,1-20 micrograme/l al tuturor analiților cantitativi.
Farmacocinetică și farmacodinamică.
JWH-018 este metabolizat de enzimele CYP450. Cu ajutorul enzimelor microsomale din ficatul uman și a proteinei umane recombinante, principalele enzime de oxidare a substanței au fost determinate a fi CYP2C9 și CYP1A2. În același timp, CYP2C19, 2D6, 2E1 și 3A4 au o contribuție relativ mică la metabolism. Principalii metaboliți sunt JWH-018 N-(3-OH-pentil), JWH-018 N-(4-OH-pentil), JWH-018 N-(5-OH-pentil), JWH-018 acid pentanoic, JWH-018 (5-OH-indole), JWH-018 (6-OH-indole), JWH-073 N-(3-OH-butil), JWH-073 N-(4-OH-butil), JWH-073 acid butanoic și JWH-073 (6-OH-indole). În timpul incubării pe HLM, sunt identificați următorii metaboliți: JWH-018 N-(4-OH-pentil) (21%), JWH-018 N-(5- OH-pentil) (18%), JWH-018 (6-OH-indole) (36%) și JWH-018 (5-OH-indole) (19%) În cazul JWH-018 N-(4- OH-pentil) și JWH-018 N-(5-OH-pentil), reacțiile respectă cinetica Michaelis Menten. În plus, acidul (3-(3-(1-naftoil)-1H-indol-1-il) propanoic poate fi utilizat ca biomarker. Aproape toți metaboliții sunt excretați în urină sub formă de glucuronide de către UDP-glucuronosiltranseferază (în principal UGT1A1, UGT1A9 și UGT2B7 hepatice). Ca urmare a metabolismului oxidativ al JWH-018, se formează unii metaboliți, care păstrează activitatea biologică în ceea ce privește CBR, inclusiv JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) și JWH-018 (u-1)-OH(R). Polimorfismele genetice ale acestor enzime sunt asociate cu un anumit grad de toxicitate și risc de efecte secundare. Două variante sunt considerate a fi cele mai frecvente fenotipuri, acestea fiind CYP2C9*2 (o cisteină înlocuiește arginina la reziduul 144) și CYP2C9*3 (o leucină înlocuiește izoleucina la reziduul 359). Ambele reduc activitatea enzimatică. Este posibil ca persoanele purtătoare de astfel de variante ale acestui haplotip de citocrom să fie mai sensibile la toxicitatea JWH-018 decât persoanele cu alte genotipuri. Prin urmare, variabilitatea genetică în metabolismul oxidativ, catabolizat de CYP2C9, poate fi motivul pentru efectele toxice, înregistrate la utilizatorii JWH-018.
Metaboliții monohidroxilați se leagă de CB2r la Ki de la 23 nM (afinitate ridicată la М1) la 115 nM (afinitate intermediară la М2). Ordinea de rang a afinității față de СВ2r a acestor compuși este următoarea: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. Metaboliții monohidroxilați ai JWH-018 acționează ca agoniști parțiali și totali ai CB2R prin activarea proteinelor G în membranele CHO-hCB2. Eficiența maximă a inhibării activității AC de către metaboliții JWH-018 este variabilă. Astfel, comparativ cu agonistul complet al CB1r/CB2r CP-55 940 (67,3 ± 3,5%), toți metaboliții substanței, cu excepția М1, М2 și М5, determină niveluri echivalente de inhibare a activității AC. Valoarea Vmax pentru metabolitul JWH-018 (u)-OH este de două ori mai mare pentru varianta CYP2C9*2, decât cea a enzimei WT (101,9 ± 3,24 și respectiv 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol), în timp ce valoarea Vmax pentru varianta CYP2C9*3 este semnificativ mai mică - 6,02±0,31. Aceeași tendință se observă pentru metaboliții JWH-018 (u-1)-OH(S) și (R), astfel, valorile Vmax pentru forma S sunt 14,61 pmol/min/nmol pentru CYP2C9*1, 26,62 pentru CYP2C9*2 și 2,75 pentru CYP2C9*3. Valorile Km pentru metabolitul JWH-018 (u)-OH pentru varianta CYP2C9*1 sunt de 2 ori mai mari decât cele pentru a doua variantă (0,90 vs 0,21 nM). Este interesant de remarcat faptul că metabolitul omegahidroxil al acidului glucoronic păstrează afinitatea pentru receptorii CB1, dar acționează ca un agonist neutru. Acest conjugat poate fi detectat în principal în urină. Toleranța și toleranța încrucișată sunt observate la persoanele care utilizează THC în mod cronic. Aceasta poate fi cauzată de desensibilizarea și reglarea descrescătoare a receptorilor СВ1. În ceea ce privește studiul metaboliților din saliva umană, curbele concentrație-timp sunt caracterizate de concentrații maxime cuprinse între 2-2036 ng/ml, detectate în prima probă după inhalare, urmate de o scădere foarte abruptă, transformându-se într-o fază exponențială de eliminare până la două ore după inhalare. În procesul de eliminare cu un timp de înjumătățire median de 1,69 ore, curba scade până la valorile LLOQ 0,025 ng/ml în șase ore.
JWH-018 are o afinitate de legare relativ mare față de receptorii canabinoizi la valori IC50 9,0 nM - la primul tip, 2,94 - la al doilea tip de receptori canabinoizi comparativ cu cea a THC, 40,7 și 36,4 nM (pentru tipurile de receptori 1 și respectiv 2). În ceea ce privește efectele biologice, în timpul analizei in vitro a legării [35S] guanosin-5'-O-(3-thio)-trifosfat, compusul a prezentat proprietăți agoniste. JWH-018 determină inhibarea acumulării de AMPc în liniile celulare, care exprimă receptori CB1, stimulați de forskolin la ЕС50 14,7 și inhibarea maximă la 79%. Valoarea sa în celule este EC50 de 5,31±0,4 nM. Pe baza acestor date și a observațiilor clinice, se poate presupune că JWH-018 prezintă efectele tipice ale unui agonist CB-1, inclusiv sedare, disfuncții cognitive, tahicardie, hipotensiune posturală, uscăciune a gurii, ataxie, imunosupresie și efecte psihotrope. O diferență pronunțată față de THC este formarea de metaboliți activi, care păstrează afinitatea față de receptorul CB1 pentru o perioadă lungă de timp, după cum urmează ordinea rangului: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentilic) > JWH-018 N-(5- OH-pentilic) > JWH-018 (5-OH-indole) = THC = JWH-018 (6-OH-indole) = JWH-018 N-(5-OH-pentilic) > JWH-073 N-(4-OH-butil)>JWH-018 acid pentanoic. În plus, următorii metaboliți au legare agonistă completă la CB1: JWH-018, JWH-018 (5- OH-indole), JWH-018 (6-OH-indole), precum și pentru JWH-018 N-(5-OH-pentyl)-ppying [35S]GTPγS binding assays, și activitate agonistă parțială pentru JWH-073 (6-OH-indole) și JWH-073 N-(4-OH-butyl). Metabolitul glucuronidat JWH-018 - (5-OH-pentilic) păstrează afinitatea pentru receptorul СВ1 (Ki: 922 nM), cu toate acestea, până în prezent, nu există date experimentale obiective care să dovedească dacă acest metabolit este capabil să antagonizeze efectele farmacologice in vivo. Similar păstrării afinității față de receptorul CB1, metaboliții JWH-018 se leagă, de asemenea, de receptorul СВ2 cu ordinea relativă a afinității de legare -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butil) > JWH-018 N-(5-OH-pentilic) > JWH-018 (6- OH-indole) > JWH-018 N-(4-OH-pentilic) > JWH-073 N-(4-OH-butilic) > JWH-073 (6- OH indole) >> JWH-018 acid pentanoic și JWH-073 acid butanoic.
Prin analiza de legare a [35S]GTPγS și analiza adenilatciclazei pentru măsurarea activității interne, se demonstrează că JWH-018 are activitate agonistă completă asupra receptorilor СВ2. Astfel, pentru a atinge un nivel echivalent de activitate adenilică, trebuie să fie implicat un număr mai mic de receptori. Deoarece receptorii CB2 sunt exprimați în principal în diferite tipuri de celule imune, administrarea substanței poate modula funcția imună, ceea ce determină suprimarea imunității. Studiile privind efectele JWH-018 asupra inflamației și carcinogenezei induse de 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetat (TPA) au demonstrat activitatea antiinflamatoare a JWH-018 în comparație cu indometacinul. În plus, JWH-018 suprimă dezvoltarea tumorilor induse de acțiunea ТРА în modelul de carcinogeneză cutanată la șoarece. În studiile lui Atwood privind influența JWH-018 asupra neurotransmisiei glutamatergice în neuronii hipocampali autaptici cultivați și activarea protein kinazei activate de mitogen ERK1/2 (MAPK), precum și internalizarea receptorului CB1, s-a constatat că JWH-018 inhibă potențialele postsinaptice excitatorii în funcție de concentrație și de receptorul CB1 (la IC50=14,9 nM). De asemenea, a crescut fosforilarea MARK și a provocat internalizarea rapidă a receptorilor, ceea ce indică faptul că efectele tipice ale JWH-018 sunt asociate cu activarea receptorului CB1.
În rapoartele Rominger sunt descrise modificări pe termen scurt ale receptorilor de dopamină D2/3 (în timpul toxicității acute datorate JWH-018). Aceasta indică faptul că utilizarea JWH-018 provoacă modificări pronunțate în sistemul dopaminergic și, în cazul toxicității, necesită intervenții farmacologice suplimentare pentru corectarea tratamentului. În studiile efectuate pe șoareci după inhalarea fumului de 200 mg amestec de plante, conținând 3,6% JWH-018, s-au înregistrat următoarele simptome: hipotermie (a fost semnificativ mai pronunțată, comparativ cu cea a aceleiași doze de THC) animalele au demonstrat, de asemenea, activitate hipomotorie, antinocicepție, catalepsie, ptoză, reacții hiperreflexive și coadă Straub. Conform datelor experimentelor efectuate de Joshua S. Elmore, JWH-018 determină o scădere a densității receptorilor СВ1 și desensibilizare, ceea ce indică un potențial ridicat de toleranță. De asemenea, a existat o creștere a sensibilității receptorilor 5-HT1A și nicio modificare semnificativă a sensibilității receptorilor 5-HT2A. În studiul recent privind influența JWH-018 asupra intoxicației datorate dozei medii de substanță (aproximativ 5,39 mg), au fost evidențiate următoarele efecte secundare: dureri abdominale, greață, dureri de cap, oboseală, paranoia, precum și depersonalizare, derealizare, amnezie ușoară, disociere crescută. Fiecare dintre participanții la experiment a simțit efecte moderate sau ușoare, similare cu cele ale THC, dar cu alterarea conștiinței și efecte nedorite mai pronunțate. Concentrația maximă a fost de 8,00 ng/mL (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45) și a fost atinsă la 5 minute după administrare. Deși sunt necesare evaluări statistice pentru a trage concluzii fiabile cu privire la o comparație directă între JWH-018 și THC, aceste date sugerează că efectele disociative după JWH-018 sunt mai evidente. Canabinoizii sintetici produc efecte psihotice mai puternice și mai frecvente deoarece sunt agoniști CB1 puternici și complecși. THC, pe de altă parte, este un agonist parțial. SC studiat în prezent, JWH-018, are o afinitate pentru receptorul CB1, care este de cinci ori mai mare decât cea a THC din canabisul natural. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că efectele sale psihotomimetice sunt mai puternice decât cele ale canabisului natural. Simptomele psihotomimetice sunt deosebit de îngrijorătoare pentru persoanele cu risc de a dezvolta psihoză. Ca urmare a studiului efectuat de Uchiyama, JWH-018 a crescut puterea EEG de aproape 4 ori, dar a redus activitatea parametrilor săi. La o doză de 10 mg / kg, șobolanii au murit. În studiile lui Koller nu au fost detectate genotoxicitatea acută și activitatea estrogenică în doze mici. Cu toate acestea, proprietățile antiestrogenice ale JWH-018 au fost de aproximativ 10 ori mai puternice, decât cele ale THC. JWH-018 prezintă citotoxicitate la cea mai mare concentrație (100 μM) pe celulele MCF-7 și TR146. În studiile lor, Tomiyama și Funada au înregistrat citotoxicitatea JWH-018 asupra celulelor neurale primare ale creierului anterior, care depindea de concentrație. Metabolitul N-3-hidroxipentil din prima fază a metabolismului a fost toxic pentru liniile celulare de rinichi embrionar uman (HEK283T) și neuroblastom uman (SH-SY5Y), spre deosebire de JWH-018, care nu a prezentat o astfel de citotoxicitate. Conform datelor publicate, concentrația de JWH-018 în sângele postmortem a fost raportată la 5-150 ng/mL. În studiile efectuate de Yigit Sezer s-a dovedit că JWH-018 provoacă genotoxicitate și neurotoxicitate dovedite, în principal din cauza stresului oxidativ. În studiile efectuate de Ren-shi Li s-a constatat o creștere semnificativă a nivelurilor АЕА și 2-АG în hipocampusul șoarecilor cărora li s-a administrat 1 mg/kg de JWH-018, comparativ cu grupurile de control. Această creștere a fost inhibată prin administrarea de АМ-261, antagonist al receptorului СВ1. Creșterea nivelului de endocannabinoizi a fost rezultatul depresiei hidrolazei (FAAH și MAGL). În plus, deteriorarea funcțiilor cognitive a fost dovedită de inhibarea transmisiei sinaptice și a altor mecanisme de reglare a memoriei. JWH-018 a perturbat expresia BDNF, care este un modulator important al transmisiei sinaptice excitatorii și inhibitorii, necesar pentru evenimentele celulare mediate, inclusiv diferențierea și creșterea neuronilor.
Efecte clinice, doze și metode de utilizare.
Efectele pozitive dezirabile includ euforie cognitivă și empatie, similare cu cele ale THC; în doze mici - efect stimulator, doze medii și mari - sedare pronunțată și slăbiciune musculară; îmbunătățirea stării de spirit, gândire conceptuală - în doze mici; efectul anestezic se manifestă la doze medii și mai mari, există posibilitatea unor senzații tactile plăcute, dar odată cu creșterea dozei, apare antinocicepția, care se manifestă printr-o scădere a sensibilității tactile superficiale; creșterea apetitului este mai puțin pronunțată comparativ cu cea a THC; efecte de "modificări ale gravitației resimțite"; apariția iluziilor de natură diferită, descrise prin schimbarea culorilor, "jocul culorilor", "modificări ale geometriei obiectelor statice", accelerarea sau decelerarea obiectelor dinamice, scăderea acuității vizuale și a luminozității, apariția halucinațiilor auditive, distorsionarea imaginilor. Efectele negative nedorite ale JWH-018 includ: afectarea abilităților motorii, a coordonării și orientării în timp și spațiu în funcție de doză; creșterea pragului convulsiv cu apariția sindromului convulsiv, iar efectul este dependent de doză; creșterea frecvenței cardiace, creșterea tensiunii arteriale la doze mici sau medii, scăderea paradoxală a tensiunii arteriale la doze mari și extrem de mari până la colaps și hipotensiune ortostatică cu pierderea conștiinței și aritmii cardiace; halucinații pronunțate la doze extrem de mari cu afectarea conștiinței până la asomare profundă; anxietatea și paranoia tind să apară chiar și la doze mici, în funcție de psihotipul unei persoane, de densitatea receptorilor corespunzători, de prezența toleranței și de alți factori predominant moleculari; atacuri de panică chiar și la doze mici, cu toate acestea, la doze mari atacurile de panică nu apar din cauza afectării conștiinței și a schimbării modelelor cognitive în alte locații ale sistemului nervos central; apariția sindromului de depersonalizare/derealizare tranzitorie; halucinații pronunțate la doze mari.
Este puternic nerecomandată utilizarea de către persoanele cu tulburări psihice. În ceea ce privește potențialul de dependență, dependența psihică de această substanță apare numai în cazul utilizării multiple pe termen lung. Există date privind riscul apariției sindromului de sevraj, care se caracterizează în principal printr-o tulburare a fondului de dispoziție, tremor al extremităților, anxietate, stare subdepresivă, creșterea spontană a ritmului cardiac și atacuri de panică. Simptomele de mai sus sunt nivelate în decurs de 2-3 luni de abstinență fără terapie farmacologică. De regulă, această substanță este administrată prin amestecuri de fumat. Având în vedere faptul că este imposibil să se identifice doza de substanță într-o serie de materiale vegetale fără un test de laborator special, se recomandă să se înceapă cu doze minime. Doza inițială, care este asociată cu debutul efectelor este de 20-40 μg/kg, doza medie variază de la 40 la 80 μg/kg, doza mare și extrem de mare variază de la 80 la 120 μg/kg, luând în considerare riscul ridicat de efecte secundare (inclusiv rezultatul letal), pierderea controlului asupra stării fizice și mentale a organismului, nu se recomandă categoric utilizarea dozelor mari. În cazul administrării prin inhalare, manifestarea efectelor are loc după 5-10 minute, iar durata acestora este de 1-3 ore. În funcție de doză, post-efectele pot rămâne până la 10 ore. Atunci când se administrează pe cale orală (de exemplu, prin intermediul capsulelor de gelatină), timpul de manifestare a efectelor variază de la 10 la 30 de minute, acestea pot dura mult timp (aproximativ 5 ore), în funcție de mulți factori și de metabolism. Cele mai periculoase combinații de medicamente, care pot provoca efecte secundare severe sau leziuni fizice / mentale ireversibile: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, amfetamine, cocaină, aMT, DMT, DOx, LSD, mescalină, ciuperci, 25-x-NBOMe. Conform celor mai recente cercetări, nu se dezvoltă toleranță la utilizarea unică a JWH-018. În cazul utilizării pe termen lung (mai mult de 3 luni cu o frecvență de cel puțin 2 ori pe săptămână), se dezvoltă o toleranță ușoară, astfel încât este necesară o creștere a dozei cu cel mult 5-10% din doza inițială pentru a obține efecte clinice echivalente.
Farmacocinetică și farmacodinamică.
JWH-018 este metabolizat de enzimele CYP450. Cu ajutorul enzimelor microsomale din ficatul uman și a proteinei umane recombinante, principalele enzime de oxidare a substanței au fost determinate a fi CYP2C9 și CYP1A2. În același timp, CYP2C19, 2D6, 2E1 și 3A4 au o contribuție relativ mică la metabolism. Principalii metaboliți sunt JWH-018 N-(3-OH-pentil), JWH-018 N-(4-OH-pentil), JWH-018 N-(5-OH-pentil), JWH-018 acid pentanoic, JWH-018 (5-OH-indole), JWH-018 (6-OH-indole), JWH-073 N-(3-OH-butil), JWH-073 N-(4-OH-butil), JWH-073 acid butanoic și JWH-073 (6-OH-indole). În timpul incubării pe HLM, sunt identificați următorii metaboliți: JWH-018 N-(4-OH-pentil) (21%), JWH-018 N-(5- OH-pentil) (18%), JWH-018 (6-OH-indole) (36%) și JWH-018 (5-OH-indole) (19%) În cazul JWH-018 N-(4- OH-pentil) și JWH-018 N-(5-OH-pentil), reacțiile respectă cinetica Michaelis Menten. În plus, acidul (3-(3-(1-naftoil)-1H-indol-1-il) propanoic poate fi utilizat ca biomarker. Aproape toți metaboliții sunt excretați în urină sub formă de glucuronide de către UDP-glucuronosiltranseferază (în principal UGT1A1, UGT1A9 și UGT2B7 hepatice). Ca urmare a metabolismului oxidativ al JWH-018, se formează unii metaboliți, care păstrează activitatea biologică în ceea ce privește CBR, inclusiv JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) și JWH-018 (u-1)-OH(R). Polimorfismele genetice ale acestor enzime sunt asociate cu un anumit grad de toxicitate și risc de efecte secundare. Două variante sunt considerate a fi cele mai frecvente fenotipuri, acestea fiind CYP2C9*2 (o cisteină înlocuiește arginina la reziduul 144) și CYP2C9*3 (o leucină înlocuiește izoleucina la reziduul 359). Ambele reduc activitatea enzimatică. Este posibil ca persoanele purtătoare de astfel de variante ale acestui haplotip de citocrom să fie mai sensibile la toxicitatea JWH-018 decât persoanele cu alte genotipuri. Prin urmare, variabilitatea genetică în metabolismul oxidativ, catabolizat de CYP2C9, poate fi motivul pentru efectele toxice, înregistrate la utilizatorii JWH-018.
Metaboliții monohidroxilați se leagă de CB2r la Ki de la 23 nM (afinitate ridicată la М1) la 115 nM (afinitate intermediară la М2). Ordinea de rang a afinității față de СВ2r a acestor compuși este următoarea: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. Metaboliții monohidroxilați ai JWH-018 acționează ca agoniști parțiali și totali ai CB2R prin activarea proteinelor G în membranele CHO-hCB2. Eficiența maximă a inhibării activității AC de către metaboliții JWH-018 este variabilă. Astfel, comparativ cu agonistul complet al CB1r/CB2r CP-55 940 (67,3 ± 3,5%), toți metaboliții substanței, cu excepția М1, М2 și М5, determină niveluri echivalente de inhibare a activității AC. Valoarea Vmax pentru metabolitul JWH-018 (u)-OH este de două ori mai mare pentru varianta CYP2C9*2, decât cea a enzimei WT (101,9 ± 3,24 și respectiv 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol), în timp ce valoarea Vmax pentru varianta CYP2C9*3 este semnificativ mai mică - 6,02±0,31. Aceeași tendință se observă pentru metaboliții JWH-018 (u-1)-OH(S) și (R), astfel, valorile Vmax pentru forma S sunt 14,61 pmol/min/nmol pentru CYP2C9*1, 26,62 pentru CYP2C9*2 și 2,75 pentru CYP2C9*3. Valorile Km pentru metabolitul JWH-018 (u)-OH pentru varianta CYP2C9*1 sunt de 2 ori mai mari decât cele pentru a doua variantă (0,90 vs 0,21 nM). Este interesant de remarcat faptul că metabolitul omegahidroxil al acidului glucoronic păstrează afinitatea pentru receptorii CB1, dar acționează ca un agonist neutru. Acest conjugat poate fi detectat în principal în urină. Toleranța și toleranța încrucișată sunt observate la persoanele care utilizează THC în mod cronic. Aceasta poate fi cauzată de desensibilizarea și reglarea descrescătoare a receptorilor СВ1. În ceea ce privește studiul metaboliților din saliva umană, curbele concentrație-timp sunt caracterizate de concentrații maxime cuprinse între 2-2036 ng/ml, detectate în prima probă după inhalare, urmate de o scădere foarte abruptă, transformându-se într-o fază exponențială de eliminare până la două ore după inhalare. În procesul de eliminare cu un timp de înjumătățire median de 1,69 ore, curba scade până la valorile LLOQ 0,025 ng/ml în șase ore.
JWH-018 are o afinitate de legare relativ mare față de receptorii canabinoizi la valori IC50 9,0 nM - la primul tip, 2,94 - la al doilea tip de receptori canabinoizi comparativ cu cea a THC, 40,7 și 36,4 nM (pentru tipurile de receptori 1 și respectiv 2). În ceea ce privește efectele biologice, în timpul analizei in vitro a legării [35S] guanosin-5'-O-(3-thio)-trifosfat, compusul a prezentat proprietăți agoniste. JWH-018 determină inhibarea acumulării de AMPc în liniile celulare, care exprimă receptori CB1, stimulați de forskolin la ЕС50 14,7 și inhibarea maximă la 79%. Valoarea sa în celule este EC50 de 5,31±0,4 nM. Pe baza acestor date și a observațiilor clinice, se poate presupune că JWH-018 prezintă efectele tipice ale unui agonist CB-1, inclusiv sedare, disfuncții cognitive, tahicardie, hipotensiune posturală, uscăciune a gurii, ataxie, imunosupresie și efecte psihotrope. O diferență pronunțată față de THC este formarea de metaboliți activi, care păstrează afinitatea față de receptorul CB1 pentru o perioadă lungă de timp, după cum urmează ordinea rangului: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentilic) > JWH-018 N-(5- OH-pentilic) > JWH-018 (5-OH-indole) = THC = JWH-018 (6-OH-indole) = JWH-018 N-(5-OH-pentilic) > JWH-073 N-(4-OH-butil)>JWH-018 acid pentanoic. În plus, următorii metaboliți au legare agonistă completă la CB1: JWH-018, JWH-018 (5- OH-indole), JWH-018 (6-OH-indole), precum și pentru JWH-018 N-(5-OH-pentyl)-ppying [35S]GTPγS binding assays, și activitate agonistă parțială pentru JWH-073 (6-OH-indole) și JWH-073 N-(4-OH-butyl). Metabolitul glucuronidat JWH-018 - (5-OH-pentilic) păstrează afinitatea pentru receptorul СВ1 (Ki: 922 nM), cu toate acestea, până în prezent, nu există date experimentale obiective care să dovedească dacă acest metabolit este capabil să antagonizeze efectele farmacologice in vivo. Similar păstrării afinității față de receptorul CB1, metaboliții JWH-018 se leagă, de asemenea, de receptorul СВ2 cu ordinea relativă a afinității de legare -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butil) > JWH-018 N-(5-OH-pentilic) > JWH-018 (6- OH-indole) > JWH-018 N-(4-OH-pentilic) > JWH-073 N-(4-OH-butilic) > JWH-073 (6- OH indole) >> JWH-018 acid pentanoic și JWH-073 acid butanoic.
Prin analiza de legare a [35S]GTPγS și analiza adenilatciclazei pentru măsurarea activității interne, se demonstrează că JWH-018 are activitate agonistă completă asupra receptorilor СВ2. Astfel, pentru a atinge un nivel echivalent de activitate adenilică, trebuie să fie implicat un număr mai mic de receptori. Deoarece receptorii CB2 sunt exprimați în principal în diferite tipuri de celule imune, administrarea substanței poate modula funcția imună, ceea ce determină suprimarea imunității. Studiile privind efectele JWH-018 asupra inflamației și carcinogenezei induse de 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetat (TPA) au demonstrat activitatea antiinflamatoare a JWH-018 în comparație cu indometacinul. În plus, JWH-018 suprimă dezvoltarea tumorilor induse de acțiunea ТРА în modelul de carcinogeneză cutanată la șoarece. În studiile lui Atwood privind influența JWH-018 asupra neurotransmisiei glutamatergice în neuronii hipocampali autaptici cultivați și activarea protein kinazei activate de mitogen ERK1/2 (MAPK), precum și internalizarea receptorului CB1, s-a constatat că JWH-018 inhibă potențialele postsinaptice excitatorii în funcție de concentrație și de receptorul CB1 (la IC50=14,9 nM). De asemenea, a crescut fosforilarea MARK și a provocat internalizarea rapidă a receptorilor, ceea ce indică faptul că efectele tipice ale JWH-018 sunt asociate cu activarea receptorului CB1.
În rapoartele Rominger sunt descrise modificări pe termen scurt ale receptorilor de dopamină D2/3 (în timpul toxicității acute datorate JWH-018). Aceasta indică faptul că utilizarea JWH-018 provoacă modificări pronunțate în sistemul dopaminergic și, în cazul toxicității, necesită intervenții farmacologice suplimentare pentru corectarea tratamentului. În studiile efectuate pe șoareci după inhalarea fumului de 200 mg amestec de plante, conținând 3,6% JWH-018, s-au înregistrat următoarele simptome: hipotermie (a fost semnificativ mai pronunțată, comparativ cu cea a aceleiași doze de THC) animalele au demonstrat, de asemenea, activitate hipomotorie, antinocicepție, catalepsie, ptoză, reacții hiperreflexive și coadă Straub. Conform datelor experimentelor efectuate de Joshua S. Elmore, JWH-018 determină o scădere a densității receptorilor СВ1 și desensibilizare, ceea ce indică un potențial ridicat de toleranță. De asemenea, a existat o creștere a sensibilității receptorilor 5-HT1A și nicio modificare semnificativă a sensibilității receptorilor 5-HT2A. În studiul recent privind influența JWH-018 asupra intoxicației datorate dozei medii de substanță (aproximativ 5,39 mg), au fost evidențiate următoarele efecte secundare: dureri abdominale, greață, dureri de cap, oboseală, paranoia, precum și depersonalizare, derealizare, amnezie ușoară, disociere crescută. Fiecare dintre participanții la experiment a simțit efecte moderate sau ușoare, similare cu cele ale THC, dar cu alterarea conștiinței și efecte nedorite mai pronunțate. Concentrația maximă a fost de 8,00 ng/mL (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45) și a fost atinsă la 5 minute după administrare. Deși sunt necesare evaluări statistice pentru a trage concluzii fiabile cu privire la o comparație directă între JWH-018 și THC, aceste date sugerează că efectele disociative după JWH-018 sunt mai evidente. Canabinoizii sintetici produc efecte psihotice mai puternice și mai frecvente deoarece sunt agoniști CB1 puternici și complecși. THC, pe de altă parte, este un agonist parțial. SC studiat în prezent, JWH-018, are o afinitate pentru receptorul CB1, care este de cinci ori mai mare decât cea a THC din canabisul natural. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că efectele sale psihotomimetice sunt mai puternice decât cele ale canabisului natural. Simptomele psihotomimetice sunt deosebit de îngrijorătoare pentru persoanele cu risc de a dezvolta psihoză. Ca urmare a studiului efectuat de Uchiyama, JWH-018 a crescut puterea EEG de aproape 4 ori, dar a redus activitatea parametrilor săi. La o doză de 10 mg / kg, șobolanii au murit. În studiile lui Koller nu au fost detectate genotoxicitatea acută și activitatea estrogenică în doze mici. Cu toate acestea, proprietățile antiestrogenice ale JWH-018 au fost de aproximativ 10 ori mai puternice, decât cele ale THC. JWH-018 prezintă citotoxicitate la cea mai mare concentrație (100 μM) pe celulele MCF-7 și TR146. În studiile lor, Tomiyama și Funada au înregistrat citotoxicitatea JWH-018 asupra celulelor neurale primare ale creierului anterior, care depindea de concentrație. Metabolitul N-3-hidroxipentil din prima fază a metabolismului a fost toxic pentru liniile celulare de rinichi embrionar uman (HEK283T) și neuroblastom uman (SH-SY5Y), spre deosebire de JWH-018, care nu a prezentat o astfel de citotoxicitate. Conform datelor publicate, concentrația de JWH-018 în sângele postmortem a fost raportată la 5-150 ng/mL. În studiile efectuate de Yigit Sezer s-a dovedit că JWH-018 provoacă genotoxicitate și neurotoxicitate dovedite, în principal din cauza stresului oxidativ. În studiile efectuate de Ren-shi Li s-a constatat o creștere semnificativă a nivelurilor АЕА și 2-АG în hipocampusul șoarecilor cărora li s-a administrat 1 mg/kg de JWH-018, comparativ cu grupurile de control. Această creștere a fost inhibată prin administrarea de АМ-261, antagonist al receptorului СВ1. Creșterea nivelului de endocannabinoizi a fost rezultatul depresiei hidrolazei (FAAH și MAGL). În plus, deteriorarea funcțiilor cognitive a fost dovedită de inhibarea transmisiei sinaptice și a altor mecanisme de reglare a memoriei. JWH-018 a perturbat expresia BDNF, care este un modulator important al transmisiei sinaptice excitatorii și inhibitorii, necesar pentru evenimentele celulare mediate, inclusiv diferențierea și creșterea neuronilor.
Efecte clinice, doze și metode de utilizare.
Efectele pozitive dezirabile includ euforie cognitivă și empatie, similare cu cele ale THC; în doze mici - efect stimulator, doze medii și mari - sedare pronunțată și slăbiciune musculară; îmbunătățirea stării de spirit, gândire conceptuală - în doze mici; efectul anestezic se manifestă la doze medii și mai mari, există posibilitatea unor senzații tactile plăcute, dar odată cu creșterea dozei, apare antinocicepția, care se manifestă printr-o scădere a sensibilității tactile superficiale; creșterea apetitului este mai puțin pronunțată comparativ cu cea a THC; efecte de "modificări ale gravitației resimțite"; apariția iluziilor de natură diferită, descrise prin schimbarea culorilor, "jocul culorilor", "modificări ale geometriei obiectelor statice", accelerarea sau decelerarea obiectelor dinamice, scăderea acuității vizuale și a luminozității, apariția halucinațiilor auditive, distorsionarea imaginilor. Efectele negative nedorite ale JWH-018 includ: afectarea abilităților motorii, a coordonării și orientării în timp și spațiu în funcție de doză; creșterea pragului convulsiv cu apariția sindromului convulsiv, iar efectul este dependent de doză; creșterea frecvenței cardiace, creșterea tensiunii arteriale la doze mici sau medii, scăderea paradoxală a tensiunii arteriale la doze mari și extrem de mari până la colaps și hipotensiune ortostatică cu pierderea conștiinței și aritmii cardiace; halucinații pronunțate la doze extrem de mari cu afectarea conștiinței până la asomare profundă; anxietatea și paranoia tind să apară chiar și la doze mici, în funcție de psihotipul unei persoane, de densitatea receptorilor corespunzători, de prezența toleranței și de alți factori predominant moleculari; atacuri de panică chiar și la doze mici, cu toate acestea, la doze mari atacurile de panică nu apar din cauza afectării conștiinței și a schimbării modelelor cognitive în alte locații ale sistemului nervos central; apariția sindromului de depersonalizare/derealizare tranzitorie; halucinații pronunțate la doze mari.
Este puternic nerecomandată utilizarea de către persoanele cu tulburări psihice. În ceea ce privește potențialul de dependență, dependența psihică de această substanță apare numai în cazul utilizării multiple pe termen lung. Există date privind riscul apariției sindromului de sevraj, care se caracterizează în principal printr-o tulburare a fondului de dispoziție, tremor al extremităților, anxietate, stare subdepresivă, creșterea spontană a ritmului cardiac și atacuri de panică. Simptomele de mai sus sunt nivelate în decurs de 2-3 luni de abstinență fără terapie farmacologică. De regulă, această substanță este administrată prin amestecuri de fumat. Având în vedere faptul că este imposibil să se identifice doza de substanță într-o serie de materiale vegetale fără un test de laborator special, se recomandă să se înceapă cu doze minime. Doza inițială, care este asociată cu debutul efectelor este de 20-40 μg/kg, doza medie variază de la 40 la 80 μg/kg, doza mare și extrem de mare variază de la 80 la 120 μg/kg, luând în considerare riscul ridicat de efecte secundare (inclusiv rezultatul letal), pierderea controlului asupra stării fizice și mentale a organismului, nu se recomandă categoric utilizarea dozelor mari. În cazul administrării prin inhalare, manifestarea efectelor are loc după 5-10 minute, iar durata acestora este de 1-3 ore. În funcție de doză, post-efectele pot rămâne până la 10 ore. Atunci când se administrează pe cale orală (de exemplu, prin intermediul capsulelor de gelatină), timpul de manifestare a efectelor variază de la 10 la 30 de minute, acestea pot dura mult timp (aproximativ 5 ore), în funcție de mulți factori și de metabolism. Cele mai periculoase combinații de medicamente, care pot provoca efecte secundare severe sau leziuni fizice / mentale ireversibile: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, amfetamine, cocaină, aMT, DMT, DOx, LSD, mescalină, ciuperci, 25-x-NBOMe. Conform celor mai recente cercetări, nu se dezvoltă toleranță la utilizarea unică a JWH-018. În cazul utilizării pe termen lung (mai mult de 3 luni cu o frecvență de cel puțin 2 ori pe săptămână), se dezvoltă o toleranță ușoară, astfel încât este necesară o creștere a dozei cu cel mult 5-10% din doza inițială pentru a obține efecte clinice echivalente.
Last edited by a moderator: