Canabisul este cunoscut de omenire de peste 4 mii de ani și este utilizat în scopuri medicale și recreative. Primul cannabinoid - cannabidiolul a fost descoperit la sfârșitul secolului al XIX-lea, iar la sfârșitul secolului al XX-lea au fost descoperiți receptorii cannabinoizi (CB1 și CB2) și s-a format conceptul de sistem endocannabinoid. În prezent, două medicamente sintetice - dronabinol și nabinol - sunt autorizate pentru uz medical. Marijuana este legalizată treptat în diferite părți ale lumii. Cercetătorii află că endocannabinoizii și receptorii lor sunt implicați în aproape toate procesele fiziologice și patologice. A fost această ubicuitate a sistemului endocannabinoid, sistem care aproape a pus capăt utilizării antagoniștilor săi la pacienții cu obezitate. Sistemul endocannabinoid (ECS) al corpului uman într-o formă simplificată constă din endocannabinoizi, enzime pentru sinteza și descompunerea lor, receptori CB1 și CB2.
Endocannabinoizii sunt derivați ai acizilor grași polinesaturați care sunt formați în celulă "la cerere" din fosfolipidele membranei celulare și acționează autocrin sau paracrin asupra receptorilor endocannabinoizi. Cele mai cercetate canabinoide sunt anandamida (N-etanolamida acidului arahidonic, AEA), eterul glicerinic al acidului arahidonic sau 2-arachidonoglicerolul (2-AG). Anandamida se formează din N-acetilfosfatidiletanolamină (NAPE) prin N-acetiltransferază și NAPE-PLD. Aceste enzime se găsesc în tractul gastrointestinal și în sistemul nervos central. 2-AG este produs în timpul hidrolizei diacetilglicerolului de către DAG-lipazele alfa și beta. Există și alte modalități de producere a anandamidei și a 2-AG.
Principalii receptori ai sistemului endocannabinoid sunt CB1 și CB2, care sunt legați nu numai de endocannabinoizi, ci și de fitocannabinoizi (Δ9-tetrahidrocannabiol - componenta principală a Marijuanei și cannabidiolului) și de cannabinoizi sintetici(nabilon). Cu toate acestea, canabinoizii acționează asupra altor receptori:
1.CB1R: sunt localizați în creier, sunt responsabili de acțiunea antinociceptivă, funcția cognitivă și tulburările de memorie. Aceștia sunt în principal receptori presinaptici în următoarele structuri ale sistemului nervos central: bulb olfactiv, cortex cerebral, hipotalamus, hipocampus, striatum, cerebel. De asemenea, se găsesc în membranele postsinaptice, astrocite. În cantități mult mai mici, se găsesc în mușchiul inimii, vasele de sânge, tractul gastrointestinal, organele de reproducere, mușchi, oase și piele. CB1R-urile sunt asociate cu Gi și, prin cascada PKA, reduc eliberarea de neurotransmițători și reduc activitatea căii MAPK. Unii CB1R sunt asociați cu canalele Ca2+ și canalele Kir sau stimulează NOS.
2.CB2: se găsesc în principal în celulele sistemului imunitar și în celulele hematopoietice, precum și în celulele țesuturilor periferice: ficat, partea endocrină a pancreasului, oase, neuroni și microglie. Una dintre funcțiile lor este suprimarea eliberării citokinelor.
3. Receptorul capsaicinei TRPV1: este purtat de aferentele primare și de neuronii perivasculari. Efecte: vasodilatație locală, efect proinflamator, efect cardioprotector și antihipertensiv. Reglează eliberarea substanței P și a peptidei gen-calcitonină (CGRP).
4. PPARs, receptorul 55 cuplat la proteina G (GPR55), receptorii nicotinei, receptorii 5-HT3 și A2A ai adenozinei.
Endocannabinoizii acționează alosteric asupra receptorilor 5-HT2, receptorilor 5-HT3, receptorilor α1-adrenergici, receptorilor muscarinici M1 și M4 și receptorilor de glutamat AMPA GLUA1 și GLUA3. Legătura la receptorii de mai sus mediază efectele endocannabinoizilor: analgezic; antispasmodic; imunosupresor; antiinflamator; antialergic; sedativ; normotimic; orexigenic; antiemetic; reducerea presiunii intraoculare; bronhodilatație; neuroprotector; antitumoral; antioxidant; tahicardie și gură uscată. Degradarea anandamidei și a 2-AG are loc prin recaptarea endocannabinoizilor de către celulă și hidroliza lor de către enzime: anandamida - hidrolază a amidelor acizilor grași, 2-AG-monoacilglicerol-lipază. De asemenea, 2-AG poate fi oxidat de ciclooxigenază-2 pentru a forma esteri glicerolici biologic activi ai prostaglandinelor.
Hiperactivarea sistemului endocannabinoid poate fi o legătură între obezitate și bolile asociate. Hiperactivarea ECS se găsește atât în hipotalamus, cât și în țesuturile periferice, inclusiv ficatul și țesutul adipos. În sistemul nervos central, endocannabinoizii îndeplinesc funcția de neuromodulatori retrograzi, care implică inhibarea eliberării neurotransmițătorilor excitatori și inhibitori prin intermediul receptorilor CB1 presinaptici. Astfel, ei modulează activitatea neuronală, inclusiv în părțile creierului responsabile de reglarea echilibrului energetic: hipotalamusul, trunchiul cerebral, sistemul cortico-limbic - nucleul accumbens (NAc) și zona tegmentală ventrală (VTA).
S-a demonstrat că efectul orexigenic sau anorexigenic al endocannabinoizilor depinde de proprietățile neuronului pe care sunt localizați receptorii CB1 presinaptici. Cu toate acestea, efectul orexigenic al agoniștilor receptorilor CB1 asupra organismului în ansamblu indică o inhibare predominantă a sinapselor glutamatergice. Endocannabinoizii informează asupra modificărilor instantanee ale balanței energetice, deoarece sunt sintetizați "la cerere". Concentrația lor în structurile cerebrale crește în timpul postului și scade atunci când nevoia de hrană este satisfăcută. Injectarea directă de AEA și 2-AG în hipotalamus sau NAc la șobolani crește consumul de alimente și de soluție de zaharoză prin mecanismul dependent de CB1R. De asemenea, sistemul canabinoid reglează apetitul de-a lungul căii lectinei în hipotalamus. Leptina reduce aportul alimentar prin creșterea eliberării neuropeptidelor care reduc apetitul și suprimarea eliberării factorilor care stimulează foamea. O scădere a nivelului de leptină coincide cu o creștere a nivelului de endocannabinoizi în hipotalamus. Leptina suprimă sinteza endocannabinoizilor, reducând calciul intracelular și suprimând activarea dependentă de CB 1 a neuronilor care exprimă hormonul de concentrare a melaninei în hipotalamusul lateral. Cu toate acestea, efectul leptinei se manifestă numai atunci când ECS este activat, în caz contrar (atunci când gena receptorului CB1 este eliminată) leptina nu reduce apetitul la șoareci.
Există un antagonism între leptină și glucocorticoizi în ceea ce privește reglarea sintezei endocannabinoidelor în nucleul paraventricular (PVN). Glucocorticoizii declanșează inhibarea rapidă mediată de endocannabinoizi a excitației sinaptice în PVN prin intermediul receptorului membranar, ceea ce permite reducerea rapidă a secreției de hormoni hipotalamici. Leptina blochează sinteza endocanabinoizilor, care este declanșată de glucocorticoizi. ECS și ghrelina reglează împreună echilibrul energetic. Acțiunea ghrelinei necesită apariția AMPK în PVN, care este cauzată de activarea receptorilor CB1. AEA stimulează sinteza și secreția ghrelinei în stomacul șobolanului. La persoanele cu greutate normală, mâncatul de plăcere este asociat cu niveluri crescute de ghrelină și 2-AG.
Canabinoizii sporesc senzația de plăcere de a mânca prin creșterea eliberării de dopamină în NAc. Este probabil ca activarea neuronilor dopaminergici din VTA să fie mediată de acțiunea endocanabinoizilor asupra receptorilor CB1 la nivelul terminalelor glutamatergice, care inhibă neuronii GABAergici exprimați din NAc în VTA și, prin urmare, dezinhibă neuronii dopaminergici din VTA. Senzațiile gustative sunt prelucrate în nucleul parabrahial (PBN) și în nucleul tractus solitarii (NTS), unde sunt integrate cu semnalele din tractul gastrointestinal. Informațiile prelucrate determină cantitatea de alimente consumate și intervalele dintre mese. Prin stimularea receptorilor CB1 din PBN, endocannabinoizii cresc consumul de alimente gustoase.
Creșterea consumului de alimente se realizează prin creșterea concentrației de endocannabinoizi, activarea receptorilor CB1 la nivelul terminalelor axonice ale cortexului olfactiv și inhibarea celulelor granulare din bulbul olfactiv, ceea ce crește sensibilitatea la mirosurile plăcute. Receptorii endocannabinoizi se colocalizează cu receptorii dulci de pe papilele limbii și sporesc plăcerea alimentelor dulci. Nu există dovezi că efectul endocannabinoizilor asupra gustului și mirosului joacă un rol în patogeneza obezității. În patogeneza obezității se observă, de asemenea, o reglare crescută a receptorilor CB1. În mod interesant, șoarecii knockout pentru receptorii CB1 sunt rezistenți la obezitatea alimentară. Aceștia au o activitate crescută a sistemului nervos simpatic, o oxidare crescută a lipidelor și termogeneză; niveluri crescute de endocannabinoizi în plasmă și salivă. S-a demonstrat că nivelurile plasmatice de endocanabinoizi sunt crescute la pacienții cu obezitate și diabet de tip 2 și sunt corelate cu gradul de rezistență la insulină, indicele de masă corporală, circumferința taliei și masa de grăsime viscerală. Se propune utilizarea acestor valori ca markeri ai distribuției albului adipos și ai rezistenței la insulină pentru predicția răspunsului la tratament. Cu toate acestea, aplicarea clinică este încă departe: metodele de izolare și măsurare a concentrației de endocanabinoizi nu au fost standardizate; nivelurile de referință și corelația dintre vârstă, sex și bolile prezente cu valorile acestora nu au fost stabilite.
Hiperactivarea sistemului cannabinoid se reflectă în modificarea metabolismului energetic în diferite organe:
1. Activarea receptorilor CB1 în adipocitele izolate de șoarece duce la stimularea sintezei acizilor grași și a lipoprotein-lipazei și la inhibarea AMPK. Expresia genelor de diferențiere a adipocitelor (PPAR) crește, biogeneza mitocondrială este întreruptă;
2. Activarea receptorilor CB1 în hepatocite conduce la o scădere a fosforilării AMPK și a activității sale. Expresia acetil-CoA-carboxilazei-1 (ACC1) și a acidului gras sintazic (FAS) crește, sinteza de novo a acidului gras crește și se dezvoltă steatoza hepatică. Are loc o creștere a fosforilării inhibitoare a substratului receptorului de insulină (IRS) și o defosforilare inhibitoare a protein kinazei B activate de insulină (PKB), urmată de declanșarea stresului reticulului endoplasmatic. S-a demonstrat că receptorul CB2 este implicat în patogeneza steatozei hepatice;
3. Activarea receptorilor CB1 în mușchiul scheletic suprimă oxidarea glucozei și a acizilor grași și biogeneza mitocondrială, reduce transportul bazal și insulino-dependent al glucozei, reduce sensibilitatea țesutului la insulină prin căile PI3-kinază/PKB și Raf-MEK1/2-ERK1/2, ceea ce poate duce la rezistență la insulină;
4. Activarea CB1R pe celulele beta ale pancreasului recrutează kinazele de adeziune focală (FAK). Acțiunea sa determină refacerea citoscheletului; are loc exocitoza veziculelor cu insulină, declanșează apoptoza celulelor beta și favorizează infiltrarea insulelor de către macrofage și inflamație, ducând la diabet de tip 2.
Tratamentul tulburărilor metabolice și al obezității prin scăderea tonusului sistemului cannabinoid.
Pentru a reduce activitatea ECS la pacienții obezi, se propun antagoniștii ECS și modificarea stilului de viață:
1. Blocanți neselectivi ai receptorilor CB1;
2. Blocanți selectivi ai receptorilor CB1 periferici ("Compound 2p", "Compound 10q");
3. Antagoniști alosterici ai receptorilor CB1 (hemopresină, pregnenolonă, ORG27569 și PSNCBAM-1)
4. Agoniști neutri (AM4113, AM6545, JD5037, TM38837, NESS06SM);
5. Agoniști ai receptorilor CB2 (JWH-133, JWH-015);
6. Agoniști neselectivi ai receptorilor CB1 și CB2 (URB447);
7. Modulatori ai altor receptori (TRPV1, GPR55);
8. Inhibitori ai enzimelor implicate în sinteza endocannabinoizilor;
9. O dietă cu un nivel ridicat de acizi grași omega-3 și omega-6.
Primul blocant CB1R aprobat prin studii clinice utilizat pentru tratamentul obezității a fost rimonabant (SR141716A). În Europa, acesta a fost vândut din 2006 sub denumirea Acomplia. Acesta este adesea numit un antagonist CB1R, dar de fapt este un agonist invers. Datele studiilor clinice multinaționale cu rimonabant la pacienții obezi (Rimonabant in Obesity, RIO), și anume RIO-Lipids, RIO-Europe, RIONorth America și RIO-Diabetes indică eficacitatea rimonabantului în pierderea în greutate și reducerea factorilor de risc cardiovascular. Aceasta din urmă se datorează normalizării nivelurilor de adiponectină, HDL, trigliceride și HbA1c la pacienții diabetici.
Tratamentul pe termen lung cu rimonabant a restabilit sensibilitatea celulelor la insulină, a normalizat dimensiunea celulelor grase și distribuția lor în organism, a împiedicat depunerea de grăsime viscerală și a redus cantitatea de grăsime subcutanată, a redus greutatea corporală indiferent de scăderea aportului alimentar. Mecanismele efectelor observate nu sunt încă clare. Unul dintre acestea poate fi o creștere a expresiei genei adiponectinei în grăsimea viscerală și a concentrației de adiponectină în plasmă în timpul tratamentului cu rimonabant. Există o creștere a activității receptorilor adiponectinei 1 și 2 în ficat. Efectul hepatoprotector al rimonabantului se manifestă, de asemenea, printr-o creștere a oxidării grăsimilor în ficat și o scădere a inflamației, ceea ce reduce acumularea de grăsimi în ficat.
Blocarea receptorilor CB1 exprimați în celulele beta ale insulelor pancreatice a stimulat proliferarea acestora și a crescut dimensiunea celulelor, a redus răspunsul inflamator și a condus la normalizarea nivelului de glucoză și la restabilirea sensibilității la insulină. Blocarea farmacologică a CB1 este eficientă numai în cazul hiperactivității ECS și al hipersecreției de insulină. Blocarea receptorilor CB1 în adipocitele albe in vitro stimulează biogeneza mitocondrială prin creșterea expresiei NOS endoteliale, reduce sinteza acizilor grași și acumularea de trigliceride și induce transdiferențierea grăsimilor albe în brune, caracterizată prin creșterea expresiei proteinei de decuplare-1 (UCP-1), a alfa-coactivatorului PPAR-gamma (PGC-1) și a activității AMPK.
Blocarea receptorilor CB1 în adipocitele brune intensifică perturbarea respirației tisulare. Cu toate acestea, in vivo s-a demonstrat că ECS reglează lipogeneza și lipoliza în țesutul adipos alb la nivelul sistemului nervos simpatic, nu la nivel tisular. Efectul hipofagic al rimonabantului, obținut în decurs de o oră, depinde de activitatea sistemului nervos simpatic și dispare atunci când se administrează beta-blocante. În același timp, dispar și efectele secundare neurologice și psihiatrice -frica, anxietatea. Acomplia a fost retras de pe piețele europene în 2008 deoarece a fost asociat cu comportament suicidar, depresie, convulsii și a provocat cinci decese în Marea Britanie. Studiile clinice ale altor antagoniști ai receptorilor CB1 (taranabant, surinabant, ibipinabant) au fost întrerupte la faza 2-3 în 2008-2012.
Accentul cercetării s-a deplasat către blocantele CB1R periferice, inhibitorii alosterici, agoniștii neutri, inhibitorii sintezei endocannabinoidelor, stimulatorii degradării acestora, modulatorii altor receptori și restricțiile alimentare. Niciunul dintre medicamentele posibile nu a fost încă testat pe oameni, deși toate acestea au demonstrat o anumită eficacitate în modelele animale de obezitate. O dietă bogată în grăsimi crește conținutul de anandamidă în ficatul șoarecilor, în timp ce o dietă similară cu un conținut ridicat de acizi grași omega-3 (conținuți în uleiul de pește) reduce conținutul de 2-AG în creierul purceilor. La șobolanii care consumă cantități mari de acid linoleic ("dieta occidentală"), conținutul de 2-AG și anandamidă din intestinul subțire este crescut. Cu toate acestea, în studiile clinice, aceeași cantitate calorică a dietelor sărace și bogate în grăsimi nu a condus la o modificare a concentrațiilor plasmatice de endocanabinoizi. O dietă îmbogățită cu acizi grași polinesaturați nu a condus la scăderea în greutate la pacienții obezi, dar a îmbunătățit profilul lipidic la pacienții cu hipercolesterolemie.
Last edited by a moderator: