Guia da efedrina

Introdução

A efedrina, um alcaloide natural, tem uma história rica e profundamente ligada à medicina tradicional e à farmacologia moderna. A efedrina foi isolada pela primeira vez em 1885 e começou a ser utilizada comercialmente em 1926. Faz parte da Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde. Está disponível como medicamento genérico. Derivado de plantas como a Ephedra sinica, este composto tem encontrado aplicações que vão desde descongestionantes a auxiliares de perda de peso. Este guia exaustivo tem como objetivo esclarecer a efedrina, explorando as suas propriedades físicas e químicas, métodos de síntese, aplicações, estatuto legal, armazenamento, eliminação, toxicidade e as regras que regem o seu manuseamento.

Cristais de cloridrato de efedrina

Propriedades químicas da efedrina

A efedrina, classificada como uma amina simpaticomimética e anfetamina substituída, partilha uma semelhança de estrutura molecular com a fenilpropanolamina, a metanfetamina e a epinefrina (adrenalina). Na sua composição química, este alcaloide com um esqueleto de fenetilamina encontra-se habitualmente em várias plantas do género Ephedra da família Ephedraceae. O seu principal modo de ação consiste em aumentar a atividade da norepinefrina (noradrenalina) nos receptores adrenérgicos. Normalmente, é comercializada sob a forma de cloridrato ou sal de sulfato.

Estrutura da efedrina

Apresentando isomerismo ótico e possuindo dois centros quirais, a efedrina dá origem a quatro estereoisómeros. A convenção designa o par de enantiómeros com a estereoquímica (1R,2S) e (1S,2R) por efedrina, enquanto o par de enantiómeros com a estereoquímica (1R,2R) e (1S,2S) é designado por pseudoefedrina. Do ponto de vista funcional, a efedrina é uma anfetamina substituída e estruturalmente análoga à metanfetamina, distinguindo-se apenas pela presença de um grupo hidroxilo (-OH).

O isómero disponível no mercado é especificamente a (-)-(1R,2S)-efedrina. No obsoleto sistema D/L, a (+)-efedrina é identificada como D-efedrina, e a (-)-efedrina é referida como L-efedrina, com o anel fenílico colocado na parte inferior da projeção de Fisher.

É importante notar que é frequente surgir confusão entre o sistema D/L (com letras minúsculas) e o sistema d/l (com letras minúsculas), o que leva a erros de designação. Neste cenário, o levorotário l-efedrina é erradamente rotulado como L-efedrina, e o dextrorotário d-pseudoefedrina (o seu diastereómero) é incorretamente designado por D-pseudoefedrina. Os nomes IUPAC para os dois enantiómeros são (1R,2S)-2-metilamino-1-fenilpropan-1-ol e (1S,2R)-2-metilamino-1-fenilpropan-1-ol, sendo o sinónimo eritro-efedrina.

Isómeros da efedrina

Propriedades físicas da efedrina

A efedrina é um pó cristalino, com uma tonalidade branca imaculada, inodoro ou ligeiramente aromático. Tem um sabor amargo caraterístico. Em termos de forma, a efedrina apresenta uma estrutura cristalina com padrões geométricos bem definidos. A efedrina apresenta uma solubilidade apreciável em água, uma caraterística que influencia a sua formulação em produtos farmacêuticos e preparações medicinais.

Em tempo quente, volatiliza-se lentamente. A substância anidra funde a 36°C e o hemihidrato funde a 42°C. É uma base fraca, com um pKa = 9,6. A efedrina decompõe-se com a luz. As soluções em óleo podem ter um odor a alho. É solúvel em água (1:20) e em álcool, clorofórmio, éter, glicerol, azeite e parafina líquida (Windholz, 1983). Quase insolúvel em éter de petróleo após arrefecimento.

Sendo uma base forte, a efedrina desloca o amoníaco dos seus sais. Verificou-se que as soluções dos sais em água, variando de 1 a 10 por cento, são extremamente estáveis. Não se registou qualquer alteração da força após 6 meses de armazenamento à temperatura ambiente. As soluções são bastante estáveis à temperatura de ebulição.

• Base livre de efedrina (ver Fig. 2)
  Fórmula molecular: C10H15NO
  Massa molecular: 165,2 g/mol
  Denominação estrutural: (1R,2S)-2-metilamino-1-fenilpropan-1-ol
• Cloridrato de efedrina
  Fórmula molecular: C10H15ON-HCl
  Agulhas prismáticas, p.f. 216°C. Facilmente solúvel em álcool e água. A sua solução aquosa é estável à temperatura de ebulição (ver Fig. 1).
• Sulfato de efedrina
  Fórmula molecular: C10H15ON-H2SO4
  Placas hexagonais; p.f. 257°C. Dificilmente solúvel em álcool, facilmente solúvel em água, neutro ao tornassol.
• Oxalato de efedrina
  Fórmula molecular: 2C10H15ON-C2H2O4.
  Agulhas prismáticas de água; p.f. 245°C. com decomposição; neutro ao tornassol; muito pouco solúvel em água fria (ver fig. 3).
• Fosfato de efedrina
  Fórmula molecular: C10H15ON-H3PO4.
  Cristalizado a partir de álcool em agulhas longas e sedosas; p.f. 178°C; ácido ao tornassol.
• Pseudoefedrina
  A pseudoefedrina pura cristalizou a partir do álcool em prismas rômbicos, p.f. 118°C (ver Fig. 4). Ao contrário da efedrina, é apenas ligeiramente solúvel em água. Os seus sais foram preparados e apresentaram as seguintes constantes físicas.
• Cloridrato de pseudoefedrina
  Fórmula molecular: C10H15ON-HCl.
  Cristalizado a partir de álcool em agulhas robustas; p.f. 179-181°C; muito solúvel em água e em álcool (ver Fig. 5).
• Sulfato de pseudoefedrina
  Fórmula molecular: C10H15ON-H2SO4 .
  Agulhas prismáticas; sem ponta afiada; facilmente solúvel em água e em álcool.
• Oxalato de pseudoefedrina
  Fórmula molecular: 2C10H15ON-C2H2O4
  Agulhas; mp 218°C com decomposição; dificilmente solúvel em álcool; muito solúvel em H2O fria; neutro ao tornassol (ver Fig. 6).

Cristais de efedrina

Formas de síntese da efedrina

Uma das principais vias para a obtenção de efedrina é através de métodos tradicionais de extração do género de plantas Ephedra, particularmente Ephedra sinica. Esta abordagem natural aproveita o conteúdo rico em alcalóides destas plantas, exigindo processos meticulosos de extração e purificação para isolar a efedrina da matriz complexa.

Além disso, existe a forma L-PAC para sintetizar a efedrina. O L-Fenilacetilcarbinol (L-PAC; (1)), que é um precursor da efedrina (3), é produzido por biotransformação do benzaldeído utilizando culturas de levedura. A conversão química do L-PAC em efedrina revelou-se mais vantajosa do que a via de extração. O L-PAC pode ser convertido por uma aminação química redutora com metilamina em L-efedrina opticamente pura. A utilização da irradiação por micro-ondas para a síntese química é cada vez mais importante, uma vez que constitui uma alternativa simples às rotas químicas clássicas, com reacções rápidas que permitem uma elevada conversão e seletividade.

Alternativamente, os métodos de síntese química oferecem um meio mais controlado e escalável de produzir efedrina. Uma dessas vias envolve o método de síntese de d,l-Efedrina a partir de 1-fenil-1,2-propandiona por meio de redução catalítica com hidrogénio gasoso e catalisador de Adams. O 1-fenil-1,2-propandiona pode ser comprado no mercado internacional de produtos químicos, outros reagentes não são tão difíceis de comprar. Trata-se de uma reação de um só frasco que utiliza uma exposição suave ao gás hidrogénio.

Outro método de síntese química notável utiliza material de partida de benzeno, que é condensado com cloridrato de ácido monocloropropiónico na presença de cloreto de alumínio. A cloroetilfenilcetona resultante condensa-se com metilamina, obtendo-se assim uma amina secundária, que é reduzida a efedrina.

A síntese da efedrina a partir da propiofenona envolve um processo de várias etapas que transforma o composto precursor no alcaloide desejado. Uma via sintética comum é a aminação da propiofenona, um intermediário fundamental na síntese. Inicialmente, a propiofenona é submetida a bromação, introduzindo um grupo bromo no átomo de carbono 2 do grupo propanona. As etapas subsequentes envolvem a substituição da bromocetona recém-formada, normalmente através da utilização de metilamina. Em seguida, a aminocetona é reduzida com um agente como o borohidreto de sódio (NaBH4) diretamente para efedrina. Embora existam vários métodos, a síntese a partir da propiofenona constitui uma via bem estabelecida para a produção de efedrina numa escala adequada para aplicações farmacêuticas.

A escolha entre a extração natural e a síntese química depende de factores como o custo, a escalabilidade e a estereoquímica desejada para o produto final. Cada método apresenta o seu próprio conjunto de desafios e requer um conhecimento diferenciado dos princípios da química orgânica.

Aplicações da efedrina

A efedrina, um estimulante do sistema nervoso central (SNC), é normalmente utilizada para prevenir a hipotensão durante a anestesia. Embora tenha aplicações históricas para doenças como asma, narcolepsia e obesidade, não é o tratamento preferido para essas doenças. A sua eficácia no alívio da congestão nasal não é clara. Os métodos de administração incluem a ingestão oral ou a injeção num músculo, numa veia ou por via subcutânea. A utilização intravenosa tem um início de ação rápido, enquanto a injeção muscular pode demorar cerca de 20 minutos e a ingestão oral pode demorar até uma hora a produzir efeitos visíveis. A duração da ação é de aproximadamente uma hora no caso das injecções e de até quatro horas no caso da ingestão oral. A efedrina exerce os seus efeitos aumentando a atividade dos receptores α e β adrenérgicos.

Comprimidos de efedrina

Originalmente isolada em 1885, a efedrina começou a ser utilizada comercialmente em 1926 e ocupa um lugar na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde. Está disponível como medicamento genérico e ocorre naturalmente em plantas do género Ephedra. Nos Estados Unidos, os suplementos alimentares que contêm efedrina são geralmente proibidos, exceto na medicina tradicional chinesa, onde é reconhecida como má huáng.

Planta má huáng

No domínio médico, os efeitos cardiovasculares da efedrina reflectem os da epinefrina, induzindo um aumento da pressão arterial, do ritmo cardíaco e da contratilidade. Actua como um broncodilatador semelhante à pseudoefedrina, embora com menor potência. A efedrina tem sido explorada para atenuar o enjoo de movimento e contrariar os efeitos sedativos induzidos por outros medicamentos para o enjoo de movimento. Além disso, a sua eficácia rápida e sustentada foi observada na síndrome miasténica congénita, tanto na primeira infância como em adultos com uma nova mutação COLQ.

No que diz respeito à perda de peso, a efedrina facilita uma modesta perda de peso a curto prazo, particularmente na gordura, mas o seu impacto a longo prazo permanece incerto. O composto estimula a termogénese no tecido adiposo castanho, predominantemente encontrado em ratos, e reduz o esvaziamento gástrico. Combinada com metilxantinas como a cafeína e a teofilina, a efedrina forma produtos compostos, como a pilha ECA, popular entre os fisiculturistas com o objetivo de reduzir a gordura corporal. Uma revisão sistemática de 2021 observou uma perda de peso de 2 kg com efedrina em comparação com um placebo, acompanhada por uma frequência cardíaca elevada, redução do LDL, aumento do HDL e nenhuma diferença estatisticamente significativa na pressão arterial.

Queimador de gordura ECA

Numa nota de precaução, devido à sua semelhança estrutural com as anfetaminas, a efedrina é suscetível de ser utilizada indevidamente para a síntese de metanfetamina. A redução química da efedrina, removendo o seu grupo hidroxilo, é um método conhecido na produção de metanfetaminas. A efedrina é, por conseguinte, classificada como precursor do quadro I pela Convenção das Nações Unidas contra o tráfico de estupefacientes e de substâncias psicotrópicas.

Forma de síntese da metanfetamina Efedrina

Estatuto jurídico da efedrina

O estatuto legal da efedrina é uma tapeçaria complexa moldada por diversas jurisdições e preocupações sobre o seu potencial de utilização indevida. A sua classificação varia globalmente, reflectindo a natureza multifacetada deste composto.

No domínio dos produtos farmacêuticos, a efedrina é reconhecida pelas suas aplicações terapêuticas e está frequentemente disponível para uso médico em condições controladas. Os organismos reguladores podem impor directrizes rigorosas relativamente à sua prescrição e administração, assegurando a sua utilização responsável em contextos clínicos. No entanto, o panorama jurídico torna-se mais complexo quando se considera a inclusão da efedrina em produtos de venda livre, nomeadamente suplementos alimentares.

Muitas regiões, incluindo os Estados Unidos, implementaram regulamentos rigorosos que regem os suplementos dietéticos que contêm efedrina. Devido a preocupações de segurança associadas à sua utilização incorrecta para perda de peso e melhoria do desempenho atlético, vários países proibiram ou restringiram a inclusão de efedrina nestes suplementos. No entanto, existem excepções, nomeadamente na medicina tradicional chinesa, onde as formulações que envolvem efedrina, como o má huáng, são reconhecidas e permitidas.

Canadá: A efedrina pode ser vendida para fins respiratórios em doses de 8 miligramas, sem receita médica.
Suécia: A efedrina é um medicamento sujeito a receita médica.

Armazenamento

Conservar este medicamento à temperatura ambiente, entre 15 e 25 °C (59 e 77 °F). Conservar ao abrigo do calor, da humidade e da luz. Não guardar na casa de banho. Manter a efedrina fora do alcance das crianças e dos animais de estimação.

Farmacologia e toxicologia da efedrina

Toxicodinâmica
A efedrina pode produzir estimulação dos receptores adrenérgicos e libertação neuronal de norepinefrina (Kelley 1998).

Farmacodinâmica
A efedrina tem actividades alfa e beta-adrenérgicas e efeitos directos e indirectos nos receptores. Aumenta a tensão arterial através do aumento do débito cardíaco e da indução de vasoconstrição periférica (Shufman et al., 1994; Parfitt, 1999). Pode produzir broncodilatação. Em aplicação local, provoca a dilatação das pupilas. Os principais efeitos metabólicos em caso de sobredosagem são a hiperglicemia e a hipocaliémia. A efedrina é um estimulante respiratório de ação central e pode aumentar a atividade motora.

Toxicidade
As concentrações de efedrina em três vítimas mortais foram de 3,49, 7,85 e 20,5 mg/L (Kelley 1998). No entanto, foi registada a sobrevivência a níveis de 23 mg/L (Basalt e Cravey 1995)

Conclusão

Em conclusão, esta exploração aprofundou as facetas intrincadas da efedrina, desde as suas raízes históricas até ao seu significado contemporâneo. A natureza cristalina da efedrina, os métodos de síntese, as diversas aplicações e as considerações legais foram examinados.