Os interessados em análogos da triptamina podem estar familiarizados com a síntese de DMT por N,N-dimetilação da triptamina com formaldeído e NaBH3CN.
Este método é o melhor para laboratórios clandestinos devido ao fácil acesso aos reagentes. O único inconveniente é a formação de impurezas tricíclicas quando a temperatura da reação é demasiado elevada.
Para evitar esta situação, a temperatura da reação é mantida baixa através de um banho de gelo ou de gelo seco e etanol. Isto reduz a formação de impurezas, mas dificulta o processo de síntese em grande escala, uma vez que atrasa toda a reação e diminui o rendimento (cerca de 30~40% numa reação de várias centenas de gramas.)
Se tiveres acesso a químicos industriais e vidraria de laboratório e quiseres sintetizar DMT com alta pureza, o procedimento que usa a síntese de indol de Fischer pode ser mais ideal.
Estes procedimentos são de artigos publicados e eu fi-los várias vezes com diferentes tamanhos de lotes em ambiente de laboratório. A maioria deles é razoavelmente escalável, mas requer equipamento de laboratório e destilação a vácuo.
Parte 1: Síntese do clorobutanal
O clorobutanal pode ser comprado em fornecedores de produtos químicos, mas pode ser difícil de encontrar.
1, 3 L 3 neck RBF é carregado com 450 ml de DCM, 100 g de butano-clorohidrina (4-cloro-butano-1-ol), 360 mg de radical livre TEMPO. Arrefecer a mistura com um banho de gelo e sal.
2, Preparar 900ml de lixívia de hipoclorito de sódio (7,5% - testar a concentração de lixívia utilizando peróxido de hidrogénio e utilizar o equivalente molar da mesma) e utilizar a solução de NaHCO3 para ajustar o pH para 6,0~8,5.
3, A solução de lixívia é adicionada ao frasco durante 10-15 minutos. As duas fases separar-se-ão e a agitação deve ser forte. Manter a temperatura abaixo de 25'C e deixar a mistura reagir durante 2 horas.
4, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa é extraída com 3*150 ml de DCM. A camada orgânica combinada é seca sob MgSO4.
5, o DCM é separado por destilação e o produto aldeído é destilado sob pressão reduzida (bp 55-56'C sob 16mmHg). O rendimento é de cerca de 70%
Parte 2: Síntese do 4-(N,N-dimetilamino)butanal dietilacetal
Normalmente, a síntese do indol de Fischer é efectuada por adição de um aldeído normal a fenil-hidrazinas. Mas como a cadeia lateral da dimetilamina diminui o rendimento total, o processo necessita de um grupo de adição modificado adequado.
1, 100 g de clorobutanal são misturados com 250 ml de DCM e 138 ml de etanol. A mistura é agitada durante 15 minutos em 500 ml de RBF.
2, o ácido sulfúrico concentrado é adicionado gota a gota durante 0,5 horas a 25~30'C. O ácido sulfúrico actua como catalisador, pelo que o volume exato não é medido.
3, A solução é agitada durante 3 horas e filtrada. O filtrado é lavado com 300 ml de solução aquosa de NaHCO3 a 5% e 500 ml de solução de NaCl a 10%.
4, a camada orgânica é seca com sulfato de sódio e destilada por fração. (bp 90'C sob 15mmHg)
5, 100g do produto acima é dissolvido em 200ml de solução aquosa de dimetilamina e agitado durante 15 minutos. Aquecer a 50'C durante mais 3h de agitação.
6, Após a mistura de reação ter arrefecido até rt, o produto é extraído com 2*250ml DCM. A camada orgânica combinada é lavada com 2*100 ml de solução de NaHCO3 e 2*100 ml de solução de salmoura.
7, O solvente é removido por destilação e o resíduo é destilado por fração. (bp 85'C sob 15mmHg). O rendimento é de cerca de 75%
Parte 3: Síntese do cloridrato de fenil-hidrazina
A fenilhidrazina e o seu sal de cloridrato podem ser facilmente adquiridos em fornecedores de produtos químicos. No caso de não os poder comprar...
1, 10 g de anilina recentemente destilada são adicionados a uma solução de 30 g de ácido clorídrico conc em 30 ml de água. Adiciona-se uma solução de 8 g de nitrito de sódio em 30 ml de água, agitando durante 15 minutos. Manter a temperatura a cerca de 0'C. A solução continua a ser agitada durante mais 15 minutos.
2, Adiciona-se lentamente uma mistura de 60 g de cloreto estanoso em 25 g de ácido clorídrico conc frio, mantendo a temperatura não superior a 3'C.
3, Após a adição, a mistura reacional é agitada durante 4 horas a baixa temperatura.
4, O precipitado sólido é filtrado e lavado com solução de salmoura.
5) A fenil-hidrazina HCl resultante pode ser purificada por meio de uma base livre com excesso de carbonato de sódio, seguida de filtração e distrição e de re-salinização com solução de HCl. O rendimento é de cerca de 90%
Infelizmente, o aumento de escala deste procedimento resulta em rendimentos mais baixos e mais impurezas devido a problemas de controlo da temperatura e à hidrólise do cloreto estanoso.
Parte 4 : Síntese de N,N-DMT
1, 120 g de solução de fenil-hidrazina HCl em 1,45 L de água são carregados num RBF de 5L e 4 gargalos. Agita-se o balão, liga-se o condensador de refluxo e o termómetro. O balão é lavado com azoto e agitado a 30~35'C.
2, à suspensão, adicionam-se cuidadosamente 47,7 ml de ácido sulfúrico conc. sob atmosfera de N2 durante 10 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 40'C.
3, a solução (pode ser castanha ou vermelha) é aquecida a 35~40'C e agitada durante mais 10 minutos.
4, Enquanto a reação prossegue, uma solução de 165,0g de 4-(N,N-dimetilamino)butanal dietil acetal em 580ml de acetonitrilo.
5, Após 10 minutos, a solução 4 é adicionada gota a gota durante 60 minutos, enquanto a temperatura é mantida a 35~40'C. Após a adição, o funil de adição é lavado com acetonitrilo (cerca de 140 ml) e adicionado gota a gota ao reator.
6, O conteúdo é agitado durante mais 4 horas enquanto a temperatura é mantida a 40'C.
7, A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e lavada com 2*2L de 2-metil-THC (opcional)
8, à camada aquosa ácida (toda a mistura de reação ácida, se não for lavada), adicionam-se gota a gota 650 ml de solução de NaOH, mantendo a temperatura a 20~25'C, elevando o pH para 11-12 com suspensão leitosa.
9, a suspensão é extraída com 3*1,45 L de 2-Me-THF, que pode ser substituído por acetato de isopropilo ou DCM.
10. As camadas orgânicas são combinadas e o solvente é removido por destilação. O resíduo oleoso remanescente é redissolvido em solvente e reconcentrado (para remover o azeótropo de água).
11. O resíduo resultante é seco sob vácuo (de preferência num evaporador rotativo) para obter N,N-DMT freebase. Rendimento de cerca de 65%, pureza de cerca de 95% por HPLC.
O DMT com esta pureza elevada não tem vantagens sobre o DMT extraído da raiz para viagens. Mas é uma das poucas operações escaláveis para DMT sintético e pode ser usada para vários análogos de triptamina.
Alguém poderá perguntar se é possível obter análogos de triptamina substituídos com 5-MeO e 4-OH. Os compostos metoxi podem ser sintetizados com 4-metoxi-fenil-hidrazina, mas é extremamente difícil de obter e pode ser necessário sintetizá-la com 4-anisidina. A 4-MeO-fenil-hidrazina é bastante instável na sua forma de base livre e o seu sal deve ser mantido a baixa temperatura.
Infelizmente, isso não pode ser feito para compostos substituídos com OH, uma vez que o acetal reage facilmente com os grupos hidroxi da fenil-hidrazina substituída.
Este método é o melhor para laboratórios clandestinos devido ao fácil acesso aos reagentes. O único inconveniente é a formação de impurezas tricíclicas quando a temperatura da reação é demasiado elevada.
Para evitar esta situação, a temperatura da reação é mantida baixa através de um banho de gelo ou de gelo seco e etanol. Isto reduz a formação de impurezas, mas dificulta o processo de síntese em grande escala, uma vez que atrasa toda a reação e diminui o rendimento (cerca de 30~40% numa reação de várias centenas de gramas.)
Se tiveres acesso a químicos industriais e vidraria de laboratório e quiseres sintetizar DMT com alta pureza, o procedimento que usa a síntese de indol de Fischer pode ser mais ideal.
Estes procedimentos são de artigos publicados e eu fi-los várias vezes com diferentes tamanhos de lotes em ambiente de laboratório. A maioria deles é razoavelmente escalável, mas requer equipamento de laboratório e destilação a vácuo.
Parte 1: Síntese do clorobutanal
O clorobutanal pode ser comprado em fornecedores de produtos químicos, mas pode ser difícil de encontrar.
1, 3 L 3 neck RBF é carregado com 450 ml de DCM, 100 g de butano-clorohidrina (4-cloro-butano-1-ol), 360 mg de radical livre TEMPO. Arrefecer a mistura com um banho de gelo e sal.
2, Preparar 900ml de lixívia de hipoclorito de sódio (7,5% - testar a concentração de lixívia utilizando peróxido de hidrogénio e utilizar o equivalente molar da mesma) e utilizar a solução de NaHCO3 para ajustar o pH para 6,0~8,5.
3, A solução de lixívia é adicionada ao frasco durante 10-15 minutos. As duas fases separar-se-ão e a agitação deve ser forte. Manter a temperatura abaixo de 25'C e deixar a mistura reagir durante 2 horas.
4, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa é extraída com 3*150 ml de DCM. A camada orgânica combinada é seca sob MgSO4.
5, o DCM é separado por destilação e o produto aldeído é destilado sob pressão reduzida (bp 55-56'C sob 16mmHg). O rendimento é de cerca de 70%
Parte 2: Síntese do 4-(N,N-dimetilamino)butanal dietilacetal
Normalmente, a síntese do indol de Fischer é efectuada por adição de um aldeído normal a fenil-hidrazinas. Mas como a cadeia lateral da dimetilamina diminui o rendimento total, o processo necessita de um grupo de adição modificado adequado.
1, 100 g de clorobutanal são misturados com 250 ml de DCM e 138 ml de etanol. A mistura é agitada durante 15 minutos em 500 ml de RBF.
2, o ácido sulfúrico concentrado é adicionado gota a gota durante 0,5 horas a 25~30'C. O ácido sulfúrico actua como catalisador, pelo que o volume exato não é medido.
3, A solução é agitada durante 3 horas e filtrada. O filtrado é lavado com 300 ml de solução aquosa de NaHCO3 a 5% e 500 ml de solução de NaCl a 10%.
4, a camada orgânica é seca com sulfato de sódio e destilada por fração. (bp 90'C sob 15mmHg)
5, 100g do produto acima é dissolvido em 200ml de solução aquosa de dimetilamina e agitado durante 15 minutos. Aquecer a 50'C durante mais 3h de agitação.
6, Após a mistura de reação ter arrefecido até rt, o produto é extraído com 2*250ml DCM. A camada orgânica combinada é lavada com 2*100 ml de solução de NaHCO3 e 2*100 ml de solução de salmoura.
7, O solvente é removido por destilação e o resíduo é destilado por fração. (bp 85'C sob 15mmHg). O rendimento é de cerca de 75%
Parte 3: Síntese do cloridrato de fenil-hidrazina
A fenilhidrazina e o seu sal de cloridrato podem ser facilmente adquiridos em fornecedores de produtos químicos. No caso de não os poder comprar...
1, 10 g de anilina recentemente destilada são adicionados a uma solução de 30 g de ácido clorídrico conc em 30 ml de água. Adiciona-se uma solução de 8 g de nitrito de sódio em 30 ml de água, agitando durante 15 minutos. Manter a temperatura a cerca de 0'C. A solução continua a ser agitada durante mais 15 minutos.
2, Adiciona-se lentamente uma mistura de 60 g de cloreto estanoso em 25 g de ácido clorídrico conc frio, mantendo a temperatura não superior a 3'C.
3, Após a adição, a mistura reacional é agitada durante 4 horas a baixa temperatura.
4, O precipitado sólido é filtrado e lavado com solução de salmoura.
5) A fenil-hidrazina HCl resultante pode ser purificada por meio de uma base livre com excesso de carbonato de sódio, seguida de filtração e distrição e de re-salinização com solução de HCl. O rendimento é de cerca de 90%
Infelizmente, o aumento de escala deste procedimento resulta em rendimentos mais baixos e mais impurezas devido a problemas de controlo da temperatura e à hidrólise do cloreto estanoso.
Parte 4 : Síntese de N,N-DMT
1, 120 g de solução de fenil-hidrazina HCl em 1,45 L de água são carregados num RBF de 5L e 4 gargalos. Agita-se o balão, liga-se o condensador de refluxo e o termómetro. O balão é lavado com azoto e agitado a 30~35'C.
2, à suspensão, adicionam-se cuidadosamente 47,7 ml de ácido sulfúrico conc. sob atmosfera de N2 durante 10 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 40'C.
3, a solução (pode ser castanha ou vermelha) é aquecida a 35~40'C e agitada durante mais 10 minutos.
4, Enquanto a reação prossegue, uma solução de 165,0g de 4-(N,N-dimetilamino)butanal dietil acetal em 580ml de acetonitrilo.
5, Após 10 minutos, a solução 4 é adicionada gota a gota durante 60 minutos, enquanto a temperatura é mantida a 35~40'C. Após a adição, o funil de adição é lavado com acetonitrilo (cerca de 140 ml) e adicionado gota a gota ao reator.
6, O conteúdo é agitado durante mais 4 horas enquanto a temperatura é mantida a 40'C.
7, A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e lavada com 2*2L de 2-metil-THC (opcional)
8, à camada aquosa ácida (toda a mistura de reação ácida, se não for lavada), adicionam-se gota a gota 650 ml de solução de NaOH, mantendo a temperatura a 20~25'C, elevando o pH para 11-12 com suspensão leitosa.
9, a suspensão é extraída com 3*1,45 L de 2-Me-THF, que pode ser substituído por acetato de isopropilo ou DCM.
10. As camadas orgânicas são combinadas e o solvente é removido por destilação. O resíduo oleoso remanescente é redissolvido em solvente e reconcentrado (para remover o azeótropo de água).
11. O resíduo resultante é seco sob vácuo (de preferência num evaporador rotativo) para obter N,N-DMT freebase. Rendimento de cerca de 65%, pureza de cerca de 95% por HPLC.
O DMT com esta pureza elevada não tem vantagens sobre o DMT extraído da raiz para viagens. Mas é uma das poucas operações escaláveis para DMT sintético e pode ser usada para vários análogos de triptamina.
Alguém poderá perguntar se é possível obter análogos de triptamina substituídos com 5-MeO e 4-OH. Os compostos metoxi podem ser sintetizados com 4-metoxi-fenil-hidrazina, mas é extremamente difícil de obter e pode ser necessário sintetizá-la com 4-anisidina. A 4-MeO-fenil-hidrazina é bastante instável na sua forma de base livre e o seu sal deve ser mantido a baixa temperatura.
Infelizmente, isso não pode ser feito para compostos substituídos com OH, uma vez que o acetal reage facilmente com os grupos hidroxi da fenil-hidrazina substituída.
