A LSZ é um dos fármacos de design lisergamida com grupo amida substituído. As propriedades estereoisoméricas da dimetilazetidina afectam a potência da LSZ, sendo o isómero trans(S,S) o mais potente.
A síntese estereosselectiva da dimetilazetidina requer moléculas mediadoras da reação quiral e um catalisador de metal precioso. Por isso, limitar-me-ei a descrever a síntese da forma trans (R+S) da dimetilazetidina.
Síntese da trans-dimetilazetidina.
Parte 1, 4-aminopentan-2-ol (mistura cis-trans)
1, Refluxar a solução de 10 g de 3,5-dimetilisoxazol em 250 ml de 1-pentanol. Adicionar 24 g de pedaços de sódio metálico durante 6 horas.
2, Adicionar 150 ml de água e separar a camada orgânica. A fase aquosa é extraída com 4 * 15ml de clorofórmio para retirar o álcool e os produtos restantes.
3, a camada combinada de clorofórmio é destilada e o resíduo é adicionado à camada alcoólica separada. O produto é extraído do álcool com 75 ml de ácido clorídrico 6 N e lavado duas vezes com porções de 10 ml de éter.
4, a solução ácida é tornada fortemente alcalina com pastilhas de KOH e extraída com 10*10ml de clorofórmio.
5, o clorofórmio combinado é destilado e a fração a 72-75'C a 20~25mmHg é recolhida com um rendimento de 40%
Parte 2, 4-(p-toluenossulfonamido)-2-pentil p-toluenossulfonato. e semi-resolução do mesmo.
1, 18,5 g de cloreto de p-toluenossulfonilo são adicionados a uma solução gelada de 4-aminopentano-2-ol em 100 ml de piridina seca e a solução é mantida a -15'C durante 4 dias.
2, a mistura é vertida em 400 g de gelo e o óleo vermelho separado é lavado com ácido clorídrico diluído. O óleo é dissolvido em clorofórmio e seco com NaSO4 e tratado com carvão ativado.
3, Após filtração, a adição de éter de petróleo dá óleo bronzeado do produto ditosilado que solidifica lentamente. O rendimento é de cerca de 63%.
Resolução
1, 140 g do produto acima referido são dissolvidos em 300 ml de metanol quente e refrigerados a -20'C durante 20 horas. O cristal precipitado é a forma cis do produto.
2, a forma trans do produto não é obtida em estado puro, mas como material enriquecido a partir do licor-mãe. É possível repetir o processo de cristalização e obter um isómero trans mais enriquecido.
Parte 3, trans-2,4-dimetil-p-toluenossulfonazetide.
1, A uma solução refluxante de 2,5 g de etóxido de sódio em 500 ml de etanol, adiciona-se uma solução de 11,5 g de trans-4-(p-toluenossulfonamido)-2-pentil-p-toluenossulfonato em 300 ml de etanol durante 40 horas.
2, A solução é aquecida durante mais 10 horas e concentrada até perfazer um volume de 200 ml. A solução quente é vertida em 600 g de gelo para precipitar o produto. Rendimento: 75%.
Parte 4, trans-2,4-dimetilazetide.
1, A uma solução em refluxo de 10,4 g de trans-2,4-dimetil-p-toluenossulfonazetido em 300 ml de 1-pentanol, foram adicionados 23 g de sódio metálico durante 6 horas.
2, 150 ml de água foram adicionados à solução arrefecida e a camada aquosa é destilada por fração. O destilado a 100'C é recolhido e adicionado à fase alcoólica.
3, a amina é extraída com ácido clorídrico, lavada com éter, tornada fortemente básica e destilada. Adicionam-se pastilhas de KOH aos primeiros 20 ml de destilado e o óleo resultante é redestilado para obter o produto (bp 84~86). O rendimento é de cerca de 89%.
A amina resultante é instável e higroscópica. É aconselhável armazená-la na forma de sal clorídrico ou ácido acético.
Síntese de LSZ - do artigo original.
Todos os procedimentos devem ser efectuados sob luz vermelha ou em ambiente escuro.
1, 220 mg de ácido lisérgico mono-hidratado, 426 mg de PyBOP e 109 mg de 2,4-dimetilazetide são suspensos em 20 ml de DCM. Adicionam-se 193 mg de diisopropiletilamina e agita-se durante 3 horas.
2, A mistura é extinta por adição de 20 ml de solução de hidróxido de amónio 7,5M. A camada de DCM é separada e a camada aquosa é extraída com 10 ml de DCM.
3, a camada orgânica combinada é lavada com 2*30 ml de água, 15 ml de salmoura e seca com MgSO4.
4, a solução filtrada é seca sob vácuo para formar o produto. Este pode ser purificado por cromatografia em coluna sob atmosfera de N2.
As lisergamidas na sua forma de base livre são instáveis e muito sensíveis à luz. Aconselha-se o seu armazenamento em sal de tartarato ou maleato/fumarato
A síntese estereosselectiva da dimetilazetidina requer moléculas mediadoras da reação quiral e um catalisador de metal precioso. Por isso, limitar-me-ei a descrever a síntese da forma trans (R+S) da dimetilazetidina.
Síntese da trans-dimetilazetidina.
Parte 1, 4-aminopentan-2-ol (mistura cis-trans)
1, Refluxar a solução de 10 g de 3,5-dimetilisoxazol em 250 ml de 1-pentanol. Adicionar 24 g de pedaços de sódio metálico durante 6 horas.
2, Adicionar 150 ml de água e separar a camada orgânica. A fase aquosa é extraída com 4 * 15ml de clorofórmio para retirar o álcool e os produtos restantes.
3, a camada combinada de clorofórmio é destilada e o resíduo é adicionado à camada alcoólica separada. O produto é extraído do álcool com 75 ml de ácido clorídrico 6 N e lavado duas vezes com porções de 10 ml de éter.
4, a solução ácida é tornada fortemente alcalina com pastilhas de KOH e extraída com 10*10ml de clorofórmio.
5, o clorofórmio combinado é destilado e a fração a 72-75'C a 20~25mmHg é recolhida com um rendimento de 40%
Parte 2, 4-(p-toluenossulfonamido)-2-pentil p-toluenossulfonato. e semi-resolução do mesmo.
1, 18,5 g de cloreto de p-toluenossulfonilo são adicionados a uma solução gelada de 4-aminopentano-2-ol em 100 ml de piridina seca e a solução é mantida a -15'C durante 4 dias.
2, a mistura é vertida em 400 g de gelo e o óleo vermelho separado é lavado com ácido clorídrico diluído. O óleo é dissolvido em clorofórmio e seco com NaSO4 e tratado com carvão ativado.
3, Após filtração, a adição de éter de petróleo dá óleo bronzeado do produto ditosilado que solidifica lentamente. O rendimento é de cerca de 63%.
Resolução
1, 140 g do produto acima referido são dissolvidos em 300 ml de metanol quente e refrigerados a -20'C durante 20 horas. O cristal precipitado é a forma cis do produto.
2, a forma trans do produto não é obtida em estado puro, mas como material enriquecido a partir do licor-mãe. É possível repetir o processo de cristalização e obter um isómero trans mais enriquecido.
Parte 3, trans-2,4-dimetil-p-toluenossulfonazetide.
1, A uma solução refluxante de 2,5 g de etóxido de sódio em 500 ml de etanol, adiciona-se uma solução de 11,5 g de trans-4-(p-toluenossulfonamido)-2-pentil-p-toluenossulfonato em 300 ml de etanol durante 40 horas.
2, A solução é aquecida durante mais 10 horas e concentrada até perfazer um volume de 200 ml. A solução quente é vertida em 600 g de gelo para precipitar o produto. Rendimento: 75%.
Parte 4, trans-2,4-dimetilazetide.
1, A uma solução em refluxo de 10,4 g de trans-2,4-dimetil-p-toluenossulfonazetido em 300 ml de 1-pentanol, foram adicionados 23 g de sódio metálico durante 6 horas.
2, 150 ml de água foram adicionados à solução arrefecida e a camada aquosa é destilada por fração. O destilado a 100'C é recolhido e adicionado à fase alcoólica.
3, a amina é extraída com ácido clorídrico, lavada com éter, tornada fortemente básica e destilada. Adicionam-se pastilhas de KOH aos primeiros 20 ml de destilado e o óleo resultante é redestilado para obter o produto (bp 84~86). O rendimento é de cerca de 89%.
A amina resultante é instável e higroscópica. É aconselhável armazená-la na forma de sal clorídrico ou ácido acético.
Síntese de LSZ - do artigo original.
Todos os procedimentos devem ser efectuados sob luz vermelha ou em ambiente escuro.
1, 220 mg de ácido lisérgico mono-hidratado, 426 mg de PyBOP e 109 mg de 2,4-dimetilazetide são suspensos em 20 ml de DCM. Adicionam-se 193 mg de diisopropiletilamina e agita-se durante 3 horas.
2, A mistura é extinta por adição de 20 ml de solução de hidróxido de amónio 7,5M. A camada de DCM é separada e a camada aquosa é extraída com 10 ml de DCM.
3, a camada orgânica combinada é lavada com 2*30 ml de água, 15 ml de salmoura e seca com MgSO4.
4, a solução filtrada é seca sob vácuo para formar o produto. Este pode ser purificado por cromatografia em coluna sob atmosfera de N2.
As lisergamidas na sua forma de base livre são instáveis e muito sensíveis à luz. Aconselha-se o seu armazenamento em sal de tartarato ou maleato/fumarato