O JWH-018 (naftaleno-1-il(1-pentil-1H-indol-3-il)metanona)- é um canabinóide sintético da classe dos naftalenóides, que é um agonista total dos receptores CB1 e parcial dos receptores CB2. Tem um mecanismo de ação semelhante ao do THC, mas diferente em certos aspectos, que serão mencionados a seguir. A ação deste composto imita os efeitos dos endocanabinóides, que são produzidos naturalmente no organismo. Por exemplo, imita os biologicamente activos 2-AG e АЕА, que alteram a transmissão dos sinais nervosos. Isto está na base do seu efeito anestésico. O composto pode ser encontrado nas seguintes misturas: "Atomic Bomb", "Dragon", "Monkees Go Bananas", "Rockstar", "Spike 99", "Ultra" e "Wasted". Por vezes, o composto é designado por AM-678. Trata-se de um dos primeiros aminoalcalóides encontrados em produtos de K2 apreendidos nos EUA. O 1-Pentil-3-(1-naftoil) indol é uma substância controlada da lista I da DEA. Este composto foi sintetizado em 1995 por John W. Huffman (o nome JWH vem das suas iniciais). Era professor de química orgânica na Universidade de Clemson e trabalhou com os seus colegas no processo de síntese de 470 análogos e metabolitos do THC, a fim de estudar as suas interacções com os receptores canabinóides no cérebro. Huffman conhece bem o JWH-018. "Fizemos o produto em 1995", diz ele. "Eu tinha um aluno de licenciatura a trabalhar sob a supervisão de um pós-doutorado muito competente, e esta foi apenas uma das coisas que fizemos." A sua investigação foi publicada em 1998 no Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics (1998, 285, 995). Em dezembro de 2008, Huffman recebeu um e-mail que revela como uma investigação puramente científica pode ser mal utilizada. O correio eletrónico de um bloguista alemão alertou Huffman para a presença do JWN-018 como ingrediente de algumas misturas de ervas, vendidas através da Internet como alternativa legal à marijuana. Huffman considera que a razão para a popularidade do JWH-018 entre todos os outros compostos da série é o facto de "ser simples de produzir e ter efeitos poderosos". Outros compostos, presentes em todos estes produtos à base de plantas, são mais eficazes do que o JWH-018, diz ele. Por exemplo, um deles é o HU-210. Trata-se de um composto com o nome de 1-dimetilgeptyl-11-hydroxy-∆-8-tetrahydrocannabinol, que foi sintetizado pela primeira vez por investigadores da Universidade Hebraica de Jerusalém. O JWH-018 tem uma fórmula molecular C24H23NO, peso molecular 341,45 g/mol, log Kow = 6,90. É inodoro, tem uma consistência pulverulenta de cor branca. É solúvel em água 4,31X10-3 mg/L a 25 °C, 4,08X10-10 mm Hg a 25 °C. Tem um ponto de fusão de 54-60 °С. A substância é considerada relativamente inerte, uma vez que é substituída na posição C-3 por um motivo nafténico e que o sistema indol aromático não contribui para uma atividade significativa. Foram desenvolvidos métodos analíticos laboratoriais de identificação para estudar um método sensível e específico de determinação quantitativa de JWH-018, JWH-073 e JWH-250 e de identificação qualitativa de JWH-019 no sangue total. A gama linear é de 0,1-20 microgramas/l de todos os analitos quantitativos.
Farmacocinética e farmacodinâmica.
O JWH-018 é metabolizado pelas enzimas CYP450. Utilizando enzimas microssomais de fígado humano e proteína humana recombinante, determinou-se que as principais enzimas da oxidação da substância são CYP2C9 e CYP1A2. Ao mesmo tempo, as CYP2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 têm uma contribuição relativamente pequena para o metabolismo. Os principais metabolitos são JWH-018 N-(3-OH-pentyl), JWH-018 N-(4-OH-pentyl), JWH-018 N-(5-OH-pentyl), JWH-018 ácido pentanóico, JWH-018 (5-OH-indole), JWH-018 (6-OH-indole), JWH-073 N-(3-OH-butil), JWH-073 N-(4-OH-butil), JWH-073 ácido butanóico e JWH-073 (6-OH-indole). Durante a incubação em HLM, são identificados os seguintes metabolitos: JWH-018 N-(4-OH-pentilo) (21%), JWH-018 N-(5- OH-pentilo) (18%), JWH-018 (6-OH-indol) (36%) e JWH-018 (5-OH-indol) (19%) No caso do JWH-018 N-(4- OH-pentilo) e do JWH-018 N-(5-OH-pentilo), as reacções obedecem à cinética de Michaelis Menten. Além disso, o ácido 3-(3-(1-naftoil)-1H-indol-1-il) propanoico pode ser utilizado como biomarcador. Quase todos os metabolitos são excretados na urina sob a forma de glucurónidos pela UDP-glucuronosiltranseferase (principalmente UGT1A1, UGT1A9 e UGT2B7 hepáticas). Como resultado do metabolismo oxidativo do JWH-018, formam-se alguns metabolitos que preservam a atividade biológica em termos de CBR, incluindo JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) e JWH-018 (u-1)-OH(R). Os polimorfismos genéticos destas enzimas estão associados a um determinado grau de toxicidade e ao risco de efeitos secundários. Duas variantes são consideradas os fenótipos mais comuns: CYP2C9*2 (uma cisteína substitui a arginina no resíduo 144) e CYP2C9*3 (uma leucina substitui a isoleucina no resíduo 359). Ambas reduzem a atividade enzimática. É possível que os portadores de tais variantes deste haplótipo do citocromo sejam mais susceptíveis à toxicidade do JWH-018 do que os portadores de outros genótipos. Assim, a variabilidade genética no metabolismo oxidativo, catabolizado pelo CYP2C9, pode ser a razão dos efeitos tóxicos registados nos utilizadores do JWH-018.
Os metabólitos monohidroxilados se ligam ao CB2r com Ki de 23 nM (alta afinidade para М1) a 115 nM (afinidade intermediária para М2). A ordem de classificação da afinidade para СВ2r destes compostos é a seguinte: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. Metabólitos monohidroxilados de JWH-018 atuam como agonistas parciais e totais de CB2Rs através da ativação de proteínas G em membranas CHO-hCB2. A eficiência máxima da inibição da atividade da AC pelos metabolitos do JWH-018 é variável. Assim, em comparação com o agonista completo de CB1r/CB2r CP-55.940 (67,3 ± 3,5%), todos os metabólitos da substância, com exceção de М1, М2 e М5, causam níveis equivalentes de inibição da atividade da AC. O valor de Vmax para o metabólito JWH-018 (u)-OH é duas vezes maior para a variante CYP2C9*2, do que para a enzima WT (101,9 ± 3,24 e 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol, respetivamente), enquanto o valor de Vmax para a variante CYP2C9*3 é significativamente menor - 6,02±0,31. A mesma tendência é observada para os metabolitos JWH-018 (u-1)-OH(S) e (R), pelo que os valores de Vmax para a forma S são 14,61 pmol/min/nmol para CYP2C9*1, 26,62 para CYP2C9*2 e 2,75 para CYP2C9*3. Os valores de Km para o metabolito JWH-018 (u)-OH para a variante CYP2C9*1 são 2 vezes superiores aos da segunda variante (0,90 vs 0,21 nM). É interessante notar que o metabolito ómega-hidroxil do ácido glucorónico preserva a afinidade para os receptores CB1, mas actua como um agonista neutro. Este conjugado pode ser detectado principalmente na urina. A tolerância e a tolerância cruzada são observadas em pessoas que consomem THC de forma crónica. Pode ser causada por dessensibilização e regulação negativa dos receptores СВ1. Quanto ao estudo dos metabolitos na saliva humana, as curvas de concentração-tempo são caracterizadas por concentrações máximas de 2-2036 ng/ml, detectadas na primeira amostra após a inalação, seguidas de um declínio muito acentuado, transformando-se numa fase exponencial de eliminação até duas horas após a inalação. No processo de eliminação com uma semi-vida média de 1,69 horas, a curva diminui para valores LLOQ 0,025 ng/ml em seis horas.
O JWH-018 tem uma afinidade de ligação aos receptores canabinóides relativamente elevada, com valores IC50 9,0 nM - para o primeiro tipo, 2,94 - para o segundo tipo de receptores canabinóides, em comparação com os do THC, 40,7 e 36,4 nM (para o 1º e 2º tipos de receptores, respetivamente). Quanto aos efeitos biológicos, durante a análise in vitro da ligação [35S] guanosina-5'-O-(3-thio)-trifosfato, o composto mostrou propriedades agonísticas. JWH-018 causa inibição da acumulação de cAMP em linhas celulares, expressando receptores CB1, estimulados por forskolin em ЕС50 14,7 e inibição máxima em 79%. O seu valor em células é EC50 de 5,31±0,4 nM. Com base nesses dados e observações clínicas, pode-se supor que JWH-018 mostra efeitos típicos de um agonista CB-1, incluindo sedação, disfunção cognitiva, taquicardia, hipotensão postural, boca seca, ataxia, imunossupressão e efeitos psicotrópicos. Uma diferença acentuada em relação ao THC é a formação de metabolitos activos, que preservam a afinidade para o recetor CB1 durante muito tempo, de acordo com a ordem de classificação: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentil) > JWH-018 N-(5- OH-pentil) > JWH-018 (5-OH-indole) = THC = JWH-018 (6-OH-indole) = JWH-018 N-(5-OH-pentil) > JWH-073 N-(4-OH-butil)>JWH-018 ácido pentanóico. Além disso, os seguintes metabolitos têm uma ligação agonística completa ao CB1: JWH-018, JWH-018 (5- OH-indole), JWH-018 (6-OH-indole), bem como para JWH-018 N-(5-OH-pentyl)-pplying [35S]GTPγS binding assays, e atividade agonista parcial para JWH-073 (6-OH-indole) e JWH-073 N-(4-OH-butyl). O metabolito glucuronidado JWH-018 - (5-OH-pentyl) preserva a afinidade para o recetor СВ1 (Ki: 922 nM), no entanto, até à data, não existem dados experimentais objectivos que comprovem se este metabolito é capaz de antagonizar os efeitos farmacológicos in vivo. Semelhante à preservação da afinidade com o recetor CB1, os metabólitos JWH-018 também se ligam ao recetor СВ2 com ordem de classificação relativa de afinidade de ligação -018> JWH- 073> THC> JWH-073-N- (3-OH-butil)> JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-018 (6- OH-indole) > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl) > JWH-073 (6- OH indole) >> JWH-018 ácido pentanóico e JWH-073 ácido butanóico.
Através da análise de ligação do [35S]GTPγS e da análise da adenilato ciclase para medir a atividade interna, o JWH-018 demonstrou ter uma atividade agonística completa nos receptores СВ2. Assim, para atingir um nível equivalente de atividade adenílica, um número menor de receptores deve estar envolvido. Uma vez que os receptores CB2 são expressos principalmente em diferentes tipos de células imunitárias, a ingestão da substância pode modular a função imunitária, o que causa a supressão da imunidade. Estudos sobre os efeitos do JWH-018 na inflamação induzida pelo 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA) e na carcinogénese provaram a atividade anti-inflamatória do JWH-018 em comparação com a indometacina. Além disso, o JWH-018 suprime o desenvolvimento de tumores induzidos pela ação do ТРА no modelo de carcinogénese da pele do rato. Em estudos de Atwood sobre a influência do JWH-018 na neurotransmissão glutamatérgica em neurónios autápticos do hipocampo em cultura e na ativação da proteína quinase activada por mitogénio ERK1/2 (MAPK), e também na internalização do recetor CB1, foi revelado que o JWH-018 inibe os potenciais pós-sinápticos excitatórios dependendo da concentração e do recetor CB1 (em IC50 = 14,9 nM). Também aumentou a fosforilação da MARK e causou uma rápida internalização dos receptores, o que indica que os efeitos típicos do JWH-018 estão associados à ativação do recetor CB1.
Nos relatórios de Rominger são descritas alterações a curto prazo nos receptores D2/3 da dopamina (durante a toxicidade aguda devida ao JWH-018). Isto indica que a utilização do JWH-018 provoca alterações pronunciadas no sistema dopaminérgico e, em caso de toxicidade, requer uma intervenção farmacológica adicional para correção do tratamento. Em estudos com ratos após a inalação de fumo de 200 mg de mistura de ervas, contendo 3,6% de JWH-018, foram registados os seguintes sintomas: hipotermia (foi significativamente mais pronunciada, em comparação com a mesma dose de THC), os animais também demonstraram atividade hipomotora, antinocicepção, catalepsia, ptose, reacções hiper-reflexivas e cauda de Straub. De acordo com os dados das experiências de Joshua S. Elmore, o JWH-018 provoca uma diminuição da densidade do recetor СВ1 e dessensibilização, o que indica um elevado potencial de tolerância. Houve também um aumento na sensibilidade dos receptores 5-HT1A e nenhuma mudança significativa na sensibilidade dos receptores 5-HT2A. No estudo recente sobre a influência do JWH-018 na intoxicação devido a uma dose média da substância (cerca de 5,39 mg), foram revelados os seguintes efeitos secundários: dor abdominal, náuseas, dores de cabeça, fadiga, paranoia, bem como despersonalização, desrealização, amnésia ligeira, aumento da dissociação. Cada um dos participantes na experiência sentiu efeitos moderados ou ligeiros, semelhantes aos do THC, mas com alterações de consciência mais pronunciadas e efeitos indesejáveis. O pico de concentração foi de 8,00 ng/mL (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45) e foi atingido 5 minutos após a administração. Embora sejam necessárias avaliações estatísticas para tirar conclusões fiáveis sobre uma comparação direta entre o JWH-018 e o THC, estes dados sugerem que os efeitos dissociativos após o JWH-018 são mais evidentes. Os canabinóides sintéticos produzem efeitos psicóticos mais fortes e mais frequentes porque são agonistas CB1 potentes e completos. O THC, por outro lado, é um agonista parcial. O SC atualmente estudado, o JWH-018, tem uma afinidade pelo recetor CB1 cinco vezes superior à do THC na cannabis natural. Por conseguinte, não é de surpreender que os seus efeitos psicotomiméticos sejam mais fortes do que os da canábis natural. Os sintomas psicotomiméticos são especialmente preocupantes para as pessoas em risco de desenvolver psicose. Segundo o estudo de Uchiyama, o JWH-018 aumentou a potência do EEG em quase 4 vezes, mas reduziu a atividade dos seus parâmetros. Com uma dose de 10 mg/kg, os ratos morreram. Nos estudos de Koller, não foram detectadas genotoxicidade aguda e atividade estrogénica em doses baixas. No entanto, as propriedades antiestrogénicas do JWH-018 eram aproximadamente 10 vezes mais fortes do que as do THC. O JWH-018 mostra citotoxicidade na concentração mais alta (100 μM) nas células MCF-7 e TR146. Tomiyama e Funada, nos seus estudos, registaram a citotoxicidade do JWH-018 nas células neurais primárias do cérebro anterior, que dependia da concentração. O metabolito N-3-hidroxipentílico da primeira fase do metabolismo foi tóxico para as linhas celulares de rim embrionário humano (HEK283T) e de neuroblastoma humano (SH-SY5Y), ao contrário do JWH-018, que não apresentou tal citotoxicidade. De acordo com os dados publicados, a concentração de JWH-018 no sangue post-mortem foi registada como sendo de 5-150 ng/mL. Em estudos realizados por Yigit Sezer, ficou provado que o JWH-018 causa genotoxicidade e neurotoxicidade comprovadas, principalmente devido ao stress oxidativo. Em estudos realizados por Ren-shi Li, verificou-se um aumento significativo dos níveis de АЕА e 2-АG no hipocampo de ratos, administrados com 1 mg/kg de JWH-018, em comparação com os grupos de controlo. Este aumento foi inibido pela administração de АМ-261, antagonista do recetor СВ1. O aumento dos níveis de endocanabinóides foi o resultado da depressão da hidrolase (FAAH e MAGL). Além disso, a deterioração das funções cognitivas foi comprovada pela inibição da transmissão sináptica e outros mecanismos que regulam a memória. O JWH-018 perturbou a expressão do BDNF, que é um importante modulador da transmissão sináptica excitatória e inibitória, necessário para eventos celulares mediados, incluindo a diferenciação e o crescimento dos neurónios.
Efeitos clínicos, doses e métodos de utilização.
Os efeitos positivos desejáveis incluem euforia cognitiva e empatia, semelhante à do THC; em doses baixas - efeito estimulante, doses médias e altas - sedação pronunciada e fraqueza muscular; melhoria do humor, pensamento concetual - em doses baixas; o efeito anestésico manifesta-se em doses médias e superiores, existe a possibilidade de sensações tácteis agradáveis, mas com o aumento da dose, há antinocicepção, que se manifesta numa diminuição da sensibilidade tátil superficial; o aumento do apetite é menos pronunciado em comparação com o do THC; efeitos de "Mudanças na gravidade sentida"; o aparecimento de ilusões de várias naturezas, descritas pela mudança de cores, "jogo de cores", "mudanças na geometria de objectos estáticos", aceleração ou desaceleração de objectos dinâmicos, diminuição da acuidade visual e do brilho, aparecimento de alucinações auditivas, distorção de imagens. Os efeitos negativos indesejáveis do JWH-018 incluem: diminuição das capacidades motoras, da coordenação e da orientação no tempo e no espaço, dependendo da dose; aumento do limiar convulsivo com o aparecimento de síndroma convulsivo, sendo o efeito dependente da dose; aumento do ritmo cardíaco, aumento da pressão arterial em doses baixas ou médias, diminuição paradoxal da pressão arterial em doses elevadas e extremamente elevadas até ao colapso e hipotensão ortostática com perda de consciência e arritmias cardíacas; alucinações pronunciadas em doses extremamente elevadas com diminuição da consciência até ao atordoamento profundo; a ansiedade e a paranoia tendem a desenvolver-se mesmo em doses baixas, dependendo do psicótipo de uma pessoa, da densidade dos receptores correspondentes, da presença de tolerância e de outros factores predominantemente moleculares; ataques de pânico mesmo em doses baixas; no entanto, em doses elevadas, os ataques de pânico não ocorrem devido à perturbação da consciência e à transferência de padrões cognitivos para outros locais do sistema nervoso central; ocorrência de síndrome de despersonalização/desrealização transitória; alucinações pronunciadas em doses elevadas.
Não é fortemente recomendada a sua utilização por pessoas com perturbações mentais. Quanto ao potencial de dependência, a dependência mental desta substância só ocorre com o uso múltiplo a longo prazo. Existem dados sobre o risco de ocorrência da síndrome de abstinência, que se caracteriza principalmente por uma perturbação do estado de espírito, tremor das extremidades, ansiedade, estado subdepressivo, aumento espontâneo do ritmo cardíaco e ataques de pânico. Os sintomas acima referidos desaparecem em 2-3 meses de abstinência sem terapia farmacológica. Em regra, esta substância é administrada através de misturas para fumar. Considerando o facto de ser impossível identificar a dose da substância em vários materiais vegetais sem um teste laboratorial especial, recomenda-se começar com doses mínimas. A dose inicial, que está associada ao início dos efeitos, é de 20-40 μg/kg, a dose média varia de 40 a 80 μg/kg, a dose alta e extremamente alta varia de 80 a 120 μg/kg, tendo em consideração o elevado risco de efeitos secundários (incluindo o resultado letal), a perda de controlo sobre o estado físico e mental do corpo, não é categoricamente recomendada a utilização de doses elevadas. Quando administrada por inalação, a manifestação dos efeitos ocorre após 5-10 minutos e a sua duração é de 1-3 horas. Dependendo da dose, os efeitos posteriores podem permanecer até 10 horas. Quando administrado por via oral (por exemplo, através de cápsulas de gelatina), o tempo de início dos efeitos varia de 10 a 30 minutos, podendo durar muito tempo (cerca de 5 horas), dependendo de muitos factores e do metabolismo. As combinações de medicamentos mais perigosas, que podem causar efeitos secundários graves ou danos físicos/mentais irreversíveis: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, anfetaminas, cocaína, aMT, DMT, DOx, LSD, mescalina, cogumelos, 25-x-NBOMe. De acordo com as últimas investigações, não se desenvolve tolerância com a utilização única do JWH-018. Em caso de uso prolongado (mais de 3 meses com uma frequência de pelo menos 2 vezes por semana), desenvolve-se uma tolerância ligeira, pelo que é necessário um aumento da dose não superior a 5-10% da dose inicial para obter efeitos clínicos equivalentes.
Farmacocinética e farmacodinâmica.
O JWH-018 é metabolizado pelas enzimas CYP450. Utilizando enzimas microssomais de fígado humano e proteína humana recombinante, determinou-se que as principais enzimas da oxidação da substância são CYP2C9 e CYP1A2. Ao mesmo tempo, as CYP2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 têm uma contribuição relativamente pequena para o metabolismo. Os principais metabolitos são JWH-018 N-(3-OH-pentyl), JWH-018 N-(4-OH-pentyl), JWH-018 N-(5-OH-pentyl), JWH-018 ácido pentanóico, JWH-018 (5-OH-indole), JWH-018 (6-OH-indole), JWH-073 N-(3-OH-butil), JWH-073 N-(4-OH-butil), JWH-073 ácido butanóico e JWH-073 (6-OH-indole). Durante a incubação em HLM, são identificados os seguintes metabolitos: JWH-018 N-(4-OH-pentilo) (21%), JWH-018 N-(5- OH-pentilo) (18%), JWH-018 (6-OH-indol) (36%) e JWH-018 (5-OH-indol) (19%) No caso do JWH-018 N-(4- OH-pentilo) e do JWH-018 N-(5-OH-pentilo), as reacções obedecem à cinética de Michaelis Menten. Além disso, o ácido 3-(3-(1-naftoil)-1H-indol-1-il) propanoico pode ser utilizado como biomarcador. Quase todos os metabolitos são excretados na urina sob a forma de glucurónidos pela UDP-glucuronosiltranseferase (principalmente UGT1A1, UGT1A9 e UGT2B7 hepáticas). Como resultado do metabolismo oxidativo do JWH-018, formam-se alguns metabolitos que preservam a atividade biológica em termos de CBR, incluindo JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) e JWH-018 (u-1)-OH(R). Os polimorfismos genéticos destas enzimas estão associados a um determinado grau de toxicidade e ao risco de efeitos secundários. Duas variantes são consideradas os fenótipos mais comuns: CYP2C9*2 (uma cisteína substitui a arginina no resíduo 144) e CYP2C9*3 (uma leucina substitui a isoleucina no resíduo 359). Ambas reduzem a atividade enzimática. É possível que os portadores de tais variantes deste haplótipo do citocromo sejam mais susceptíveis à toxicidade do JWH-018 do que os portadores de outros genótipos. Assim, a variabilidade genética no metabolismo oxidativo, catabolizado pelo CYP2C9, pode ser a razão dos efeitos tóxicos registados nos utilizadores do JWH-018.
Os metabólitos monohidroxilados se ligam ao CB2r com Ki de 23 nM (alta afinidade para М1) a 115 nM (afinidade intermediária para М2). A ordem de classificação da afinidade para СВ2r destes compostos é a seguinte: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. Metabólitos monohidroxilados de JWH-018 atuam como agonistas parciais e totais de CB2Rs através da ativação de proteínas G em membranas CHO-hCB2. A eficiência máxima da inibição da atividade da AC pelos metabolitos do JWH-018 é variável. Assim, em comparação com o agonista completo de CB1r/CB2r CP-55.940 (67,3 ± 3,5%), todos os metabólitos da substância, com exceção de М1, М2 e М5, causam níveis equivalentes de inibição da atividade da AC. O valor de Vmax para o metabólito JWH-018 (u)-OH é duas vezes maior para a variante CYP2C9*2, do que para a enzima WT (101,9 ± 3,24 e 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol, respetivamente), enquanto o valor de Vmax para a variante CYP2C9*3 é significativamente menor - 6,02±0,31. A mesma tendência é observada para os metabolitos JWH-018 (u-1)-OH(S) e (R), pelo que os valores de Vmax para a forma S são 14,61 pmol/min/nmol para CYP2C9*1, 26,62 para CYP2C9*2 e 2,75 para CYP2C9*3. Os valores de Km para o metabolito JWH-018 (u)-OH para a variante CYP2C9*1 são 2 vezes superiores aos da segunda variante (0,90 vs 0,21 nM). É interessante notar que o metabolito ómega-hidroxil do ácido glucorónico preserva a afinidade para os receptores CB1, mas actua como um agonista neutro. Este conjugado pode ser detectado principalmente na urina. A tolerância e a tolerância cruzada são observadas em pessoas que consomem THC de forma crónica. Pode ser causada por dessensibilização e regulação negativa dos receptores СВ1. Quanto ao estudo dos metabolitos na saliva humana, as curvas de concentração-tempo são caracterizadas por concentrações máximas de 2-2036 ng/ml, detectadas na primeira amostra após a inalação, seguidas de um declínio muito acentuado, transformando-se numa fase exponencial de eliminação até duas horas após a inalação. No processo de eliminação com uma semi-vida média de 1,69 horas, a curva diminui para valores LLOQ 0,025 ng/ml em seis horas.
O JWH-018 tem uma afinidade de ligação aos receptores canabinóides relativamente elevada, com valores IC50 9,0 nM - para o primeiro tipo, 2,94 - para o segundo tipo de receptores canabinóides, em comparação com os do THC, 40,7 e 36,4 nM (para o 1º e 2º tipos de receptores, respetivamente). Quanto aos efeitos biológicos, durante a análise in vitro da ligação [35S] guanosina-5'-O-(3-thio)-trifosfato, o composto mostrou propriedades agonísticas. JWH-018 causa inibição da acumulação de cAMP em linhas celulares, expressando receptores CB1, estimulados por forskolin em ЕС50 14,7 e inibição máxima em 79%. O seu valor em células é EC50 de 5,31±0,4 nM. Com base nesses dados e observações clínicas, pode-se supor que JWH-018 mostra efeitos típicos de um agonista CB-1, incluindo sedação, disfunção cognitiva, taquicardia, hipotensão postural, boca seca, ataxia, imunossupressão e efeitos psicotrópicos. Uma diferença acentuada em relação ao THC é a formação de metabolitos activos, que preservam a afinidade para o recetor CB1 durante muito tempo, de acordo com a ordem de classificação: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentil) > JWH-018 N-(5- OH-pentil) > JWH-018 (5-OH-indole) = THC = JWH-018 (6-OH-indole) = JWH-018 N-(5-OH-pentil) > JWH-073 N-(4-OH-butil)>JWH-018 ácido pentanóico. Além disso, os seguintes metabolitos têm uma ligação agonística completa ao CB1: JWH-018, JWH-018 (5- OH-indole), JWH-018 (6-OH-indole), bem como para JWH-018 N-(5-OH-pentyl)-pplying [35S]GTPγS binding assays, e atividade agonista parcial para JWH-073 (6-OH-indole) e JWH-073 N-(4-OH-butyl). O metabolito glucuronidado JWH-018 - (5-OH-pentyl) preserva a afinidade para o recetor СВ1 (Ki: 922 nM), no entanto, até à data, não existem dados experimentais objectivos que comprovem se este metabolito é capaz de antagonizar os efeitos farmacológicos in vivo. Semelhante à preservação da afinidade com o recetor CB1, os metabólitos JWH-018 também se ligam ao recetor СВ2 com ordem de classificação relativa de afinidade de ligação -018> JWH- 073> THC> JWH-073-N- (3-OH-butil)> JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-018 (6- OH-indole) > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl) > JWH-073 (6- OH indole) >> JWH-018 ácido pentanóico e JWH-073 ácido butanóico.
Através da análise de ligação do [35S]GTPγS e da análise da adenilato ciclase para medir a atividade interna, o JWH-018 demonstrou ter uma atividade agonística completa nos receptores СВ2. Assim, para atingir um nível equivalente de atividade adenílica, um número menor de receptores deve estar envolvido. Uma vez que os receptores CB2 são expressos principalmente em diferentes tipos de células imunitárias, a ingestão da substância pode modular a função imunitária, o que causa a supressão da imunidade. Estudos sobre os efeitos do JWH-018 na inflamação induzida pelo 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA) e na carcinogénese provaram a atividade anti-inflamatória do JWH-018 em comparação com a indometacina. Além disso, o JWH-018 suprime o desenvolvimento de tumores induzidos pela ação do ТРА no modelo de carcinogénese da pele do rato. Em estudos de Atwood sobre a influência do JWH-018 na neurotransmissão glutamatérgica em neurónios autápticos do hipocampo em cultura e na ativação da proteína quinase activada por mitogénio ERK1/2 (MAPK), e também na internalização do recetor CB1, foi revelado que o JWH-018 inibe os potenciais pós-sinápticos excitatórios dependendo da concentração e do recetor CB1 (em IC50 = 14,9 nM). Também aumentou a fosforilação da MARK e causou uma rápida internalização dos receptores, o que indica que os efeitos típicos do JWH-018 estão associados à ativação do recetor CB1.
Nos relatórios de Rominger são descritas alterações a curto prazo nos receptores D2/3 da dopamina (durante a toxicidade aguda devida ao JWH-018). Isto indica que a utilização do JWH-018 provoca alterações pronunciadas no sistema dopaminérgico e, em caso de toxicidade, requer uma intervenção farmacológica adicional para correção do tratamento. Em estudos com ratos após a inalação de fumo de 200 mg de mistura de ervas, contendo 3,6% de JWH-018, foram registados os seguintes sintomas: hipotermia (foi significativamente mais pronunciada, em comparação com a mesma dose de THC), os animais também demonstraram atividade hipomotora, antinocicepção, catalepsia, ptose, reacções hiper-reflexivas e cauda de Straub. De acordo com os dados das experiências de Joshua S. Elmore, o JWH-018 provoca uma diminuição da densidade do recetor СВ1 e dessensibilização, o que indica um elevado potencial de tolerância. Houve também um aumento na sensibilidade dos receptores 5-HT1A e nenhuma mudança significativa na sensibilidade dos receptores 5-HT2A. No estudo recente sobre a influência do JWH-018 na intoxicação devido a uma dose média da substância (cerca de 5,39 mg), foram revelados os seguintes efeitos secundários: dor abdominal, náuseas, dores de cabeça, fadiga, paranoia, bem como despersonalização, desrealização, amnésia ligeira, aumento da dissociação. Cada um dos participantes na experiência sentiu efeitos moderados ou ligeiros, semelhantes aos do THC, mas com alterações de consciência mais pronunciadas e efeitos indesejáveis. O pico de concentração foi de 8,00 ng/mL (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45) e foi atingido 5 minutos após a administração. Embora sejam necessárias avaliações estatísticas para tirar conclusões fiáveis sobre uma comparação direta entre o JWH-018 e o THC, estes dados sugerem que os efeitos dissociativos após o JWH-018 são mais evidentes. Os canabinóides sintéticos produzem efeitos psicóticos mais fortes e mais frequentes porque são agonistas CB1 potentes e completos. O THC, por outro lado, é um agonista parcial. O SC atualmente estudado, o JWH-018, tem uma afinidade pelo recetor CB1 cinco vezes superior à do THC na cannabis natural. Por conseguinte, não é de surpreender que os seus efeitos psicotomiméticos sejam mais fortes do que os da canábis natural. Os sintomas psicotomiméticos são especialmente preocupantes para as pessoas em risco de desenvolver psicose. Segundo o estudo de Uchiyama, o JWH-018 aumentou a potência do EEG em quase 4 vezes, mas reduziu a atividade dos seus parâmetros. Com uma dose de 10 mg/kg, os ratos morreram. Nos estudos de Koller, não foram detectadas genotoxicidade aguda e atividade estrogénica em doses baixas. No entanto, as propriedades antiestrogénicas do JWH-018 eram aproximadamente 10 vezes mais fortes do que as do THC. O JWH-018 mostra citotoxicidade na concentração mais alta (100 μM) nas células MCF-7 e TR146. Tomiyama e Funada, nos seus estudos, registaram a citotoxicidade do JWH-018 nas células neurais primárias do cérebro anterior, que dependia da concentração. O metabolito N-3-hidroxipentílico da primeira fase do metabolismo foi tóxico para as linhas celulares de rim embrionário humano (HEK283T) e de neuroblastoma humano (SH-SY5Y), ao contrário do JWH-018, que não apresentou tal citotoxicidade. De acordo com os dados publicados, a concentração de JWH-018 no sangue post-mortem foi registada como sendo de 5-150 ng/mL. Em estudos realizados por Yigit Sezer, ficou provado que o JWH-018 causa genotoxicidade e neurotoxicidade comprovadas, principalmente devido ao stress oxidativo. Em estudos realizados por Ren-shi Li, verificou-se um aumento significativo dos níveis de АЕА e 2-АG no hipocampo de ratos, administrados com 1 mg/kg de JWH-018, em comparação com os grupos de controlo. Este aumento foi inibido pela administração de АМ-261, antagonista do recetor СВ1. O aumento dos níveis de endocanabinóides foi o resultado da depressão da hidrolase (FAAH e MAGL). Além disso, a deterioração das funções cognitivas foi comprovada pela inibição da transmissão sináptica e outros mecanismos que regulam a memória. O JWH-018 perturbou a expressão do BDNF, que é um importante modulador da transmissão sináptica excitatória e inibitória, necessário para eventos celulares mediados, incluindo a diferenciação e o crescimento dos neurónios.
Efeitos clínicos, doses e métodos de utilização.
Os efeitos positivos desejáveis incluem euforia cognitiva e empatia, semelhante à do THC; em doses baixas - efeito estimulante, doses médias e altas - sedação pronunciada e fraqueza muscular; melhoria do humor, pensamento concetual - em doses baixas; o efeito anestésico manifesta-se em doses médias e superiores, existe a possibilidade de sensações tácteis agradáveis, mas com o aumento da dose, há antinocicepção, que se manifesta numa diminuição da sensibilidade tátil superficial; o aumento do apetite é menos pronunciado em comparação com o do THC; efeitos de "Mudanças na gravidade sentida"; o aparecimento de ilusões de várias naturezas, descritas pela mudança de cores, "jogo de cores", "mudanças na geometria de objectos estáticos", aceleração ou desaceleração de objectos dinâmicos, diminuição da acuidade visual e do brilho, aparecimento de alucinações auditivas, distorção de imagens. Os efeitos negativos indesejáveis do JWH-018 incluem: diminuição das capacidades motoras, da coordenação e da orientação no tempo e no espaço, dependendo da dose; aumento do limiar convulsivo com o aparecimento de síndroma convulsivo, sendo o efeito dependente da dose; aumento do ritmo cardíaco, aumento da pressão arterial em doses baixas ou médias, diminuição paradoxal da pressão arterial em doses elevadas e extremamente elevadas até ao colapso e hipotensão ortostática com perda de consciência e arritmias cardíacas; alucinações pronunciadas em doses extremamente elevadas com diminuição da consciência até ao atordoamento profundo; a ansiedade e a paranoia tendem a desenvolver-se mesmo em doses baixas, dependendo do psicótipo de uma pessoa, da densidade dos receptores correspondentes, da presença de tolerância e de outros factores predominantemente moleculares; ataques de pânico mesmo em doses baixas; no entanto, em doses elevadas, os ataques de pânico não ocorrem devido à perturbação da consciência e à transferência de padrões cognitivos para outros locais do sistema nervoso central; ocorrência de síndrome de despersonalização/desrealização transitória; alucinações pronunciadas em doses elevadas.
Não é fortemente recomendada a sua utilização por pessoas com perturbações mentais. Quanto ao potencial de dependência, a dependência mental desta substância só ocorre com o uso múltiplo a longo prazo. Existem dados sobre o risco de ocorrência da síndrome de abstinência, que se caracteriza principalmente por uma perturbação do estado de espírito, tremor das extremidades, ansiedade, estado subdepressivo, aumento espontâneo do ritmo cardíaco e ataques de pânico. Os sintomas acima referidos desaparecem em 2-3 meses de abstinência sem terapia farmacológica. Em regra, esta substância é administrada através de misturas para fumar. Considerando o facto de ser impossível identificar a dose da substância em vários materiais vegetais sem um teste laboratorial especial, recomenda-se começar com doses mínimas. A dose inicial, que está associada ao início dos efeitos, é de 20-40 μg/kg, a dose média varia de 40 a 80 μg/kg, a dose alta e extremamente alta varia de 80 a 120 μg/kg, tendo em consideração o elevado risco de efeitos secundários (incluindo o resultado letal), a perda de controlo sobre o estado físico e mental do corpo, não é categoricamente recomendada a utilização de doses elevadas. Quando administrada por inalação, a manifestação dos efeitos ocorre após 5-10 minutos e a sua duração é de 1-3 horas. Dependendo da dose, os efeitos posteriores podem permanecer até 10 horas. Quando administrado por via oral (por exemplo, através de cápsulas de gelatina), o tempo de início dos efeitos varia de 10 a 30 minutos, podendo durar muito tempo (cerca de 5 horas), dependendo de muitos factores e do metabolismo. As combinações de medicamentos mais perigosas, que podem causar efeitos secundários graves ou danos físicos/mentais irreversíveis: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, anfetaminas, cocaína, aMT, DMT, DOx, LSD, mescalina, cogumelos, 25-x-NBOMe. De acordo com as últimas investigações, não se desenvolve tolerância com a utilização única do JWH-018. Em caso de uso prolongado (mais de 3 meses com uma frequência de pelo menos 2 vezes por semana), desenvolve-se uma tolerância ligeira, pelo que é necessário um aumento da dose não superior a 5-10% da dose inicial para obter efeitos clínicos equivalentes.
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