Síntese de anileridina (Leritina)

[G.Patton]

Introdução

A anileridina (nome comercial: Leritina) é uma droga analgésica sintética e faz parte da classe de agentes analgésicos da piperidina. Ela difere da petidina (meperidina) porque o grupo N-metil da meperidina é substituído por um grupo N-aminofenil, o que aumenta sua atividade analgésica.

A anileridina não é mais fabricada nos EUA ou no Canadá. A anileridina está no Cronograma II da Lei de Substâncias Controladas de 1970 dos Estados Unidos como ACSCN 9020 com uma cota de fabricação agregada zero a partir de 2014. A taxa de conversão de base livre para sais inclui 0,83 para o di-hidrocloreto e 0,73 para o fosfato. Também está sob controle internacional de acordo com os tratados da ONU.

Contendo dois amino na molécula das matérias-primas usadas p-aminofenil etamina (6) da presente invenção, todos com sulfonato (5), ocorre a reação de fechamento de anel, a ser mostrada abaixo, o produto da reação compreende O produto alvo (7) que a alquilamina na p-aminofenil etamina (6) e o sulfonato (5) reagem; O subproduto (8) que a amina aromática na p-aminofenil etamina (6) e o sulfonato (5) reagem; O subproduto (8) que a alquilamina na p-aminofenil etamina (6) e a amina aromática reagem com o sulfonato (5).

A presente invenção é investigada quanto à temperatura de reação da reação de fechamento de anel mencionada acima, aos tempos de reação, ao consumo de p-aminofenil etamina (6) e ao consumo de álcali por meio de experimento de filtragem condicional, evitando a geração de subprodutos. Encontrado por experimento de filtragem condicional: a temperatura da reação da reação de fechamento em anel mencionada acima deve estar entre 120 e 140 °C; quando a temperatura da reação é de 100 °C, não exclusivamente, a taxa de produção do composto alvo (4) é menor na reação (excede 140 °C) e causa o aumento do subproduto (8) quando a temperatura da reação é mais alta; O consumo de p-aminofenil etamina (6) deve ser de 3 a 5 vezes maior do que o consumo de sulfonato (5), e o consumo de p-aminofenil etamina (6) obviamente diminui menos do que o rendimento da reação do composto-alvo durante 3eq (4), e o consumo de p-aminofenil etamina (6) não pode melhorar significativamente a taxa produtiva acima de 5eq.

Os álcalis são amina terciária, piridina, DMAP, 1,8-diazabiciclo-11-carbono-7-alceno, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, sal de absinto ou salerato.

O solvente é éter, éter propílico, éter isopropílico, éter butílico, óxido de isoamila, éter hexílico, éter etílico vinílico, éter butílico vinílico, fenóxido de metila, éter fenílico etílico, fenilato de butila, éter fenílico do grupo amílico, éter etílico benzílico, éter dibenzílico, diox, trioxano, tetrahidrofurano (THF), éter dimetílico de glicol, éter dietílico de etilenoglicol, éter dibutílico de etilenoglicol, N, dinetilformamida, N, N-dietilformamida, dimetilsulfóxido (DMSO), acetonitrila, metilformiato, formato de etila, formato de propila, formato de butila, formato de tetrila, formato de pentila, acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de butila, acetato de isobutila, acetato de pentila, propionato de metila, propionato de etila, propionato de propila, propionato de butila, propionato de isobutila, propionato de amila, dicloreto de metileno, clorofórmio, tetracolfenixina, monocloroetano ou dicloreto de 1,2-etileno.

Equipamento e material de vidro.

• Balão em forma de pera de 150 mL e 100 mL;
• Reator de aço fechado de 500 mL [você pode usar garrafa de champanhe com paredes de vidro grosso];
• Agitador magnético com aquecedor;
• Balão de ~10 L de nitrogênio (N2) ou argônio (Ar) (1 atm);
• Suporte para retorta e grampo para fixar o aparelho;
• Kit decromatografiaflash;
• Máquina Rotovap;
• Balão de Buchner e funil [o filtro Schott pode ser usado para pequenas quantidades];
• Condensador de refluxo;
• Bastão de vidro e espátula;
• Fonte de vácuo;
• Béqueres de 100 mL x3; 50 mL x2;
• Banho de Dewar;
• CO2 sólido (gelo seco);
• Banho de envio;
• Frascos Erlenmeyer de 250 mL x2;
• Bastão de vidro e espátula;
• Termômetro de laboratório (-50 °C a 200 °C) com adaptador de frasco;
• Funil de separação de 500 mL;
• Funil de gotejamento de 100 mL.

Reagentes.

• Diisopropilamina 3,30 mL, 24 mmol (2);
• Tetrahidrofurano (THF) 120 mL anidro;
• n-Butil Lítio 10 mL 2,4 mol/L, 24 mmol;
• Cianeto de benzila 1,17 g, 10 mmol (1);
• Etanal 1,06 g, 24 mmol (3);
• Cloreto de metilsulfonila 2,74 g, 24 mmol (4);
• Água destilada, 121 mL;
• Dicloreto de etileno (CH2Cl2) 400 mL;
• Solução aq de cloreto de sódio (NaCl) ~200 mL;
• Sulfato de sódio (Na2SO4) ou sulfato de magnésio (MgSO4);
• Tetrahidrofurano (THF) 100 mL;
• Trietilamina (Et3N) 17,6 mL, 145 mmol;
• p-Aminofenil etamina (6) 12,0 g, 88,2 mmol;
• Etanol (EtOH) 10 mL;
• Ácido sulfúrico 3 mL (H2SO4) conc,
• Solução aquosa de carbonato de potássio (K2CO3);
• Acetato de etila (AcOEt) 50 mL.

Éster etílico do ácido 1-(p-aminofenil)-4-fenilpiperidina-4-carboxílico:
Ponto de ebulição: 491,5±45,0 a 760 mm Hg;
Ponto de fusão: 83 °C;
Peso molecular: 352,47 g/mole;
Densidade: 1,1±0,1 g/mL;
Número CAS: 144-14-9.

Procedimento

Ácido metilsulfônico-3-ciano grupo-3-fenil penta diéster (5)

A diisopropilamina (3,30 mL, 24 mmol) (2) foi dissolvida em 20 mL de tetrahidrofurano anidro (THF) em um balão em forma de pera de 150 ml, resfriado sob atmosfera inerte (Ar ou N2) a -30 °C, 2,4 mol/L de n-butil lítio (10 mL, 24 mmol) foi adicionado gota a gota, reagiu 0.5 h; Adicione cianeto de benzila (1,17 g, 10 mmol) (1), continue agitando a reação por 0,5 h; Etanal (1,06 g, 24 mmol) (3) foi adicionado gota a gota, o tempo de reação é de 0,5 h; Cloreto de metilsulfonila (2,74 g, 24 mmol) (4) foi adicionado gota a gota, continua agitando a reação por 0,5 h; Aumente lentamente para 0,5 °C, a uma temperatura de -10 °C.5 h; lentamente, aumente para 0 °C da reação por 1 h, adicione 1 mL de reação de terminação de água; a um tetra-hidrofurano (THF), 50 mL de dicloreto de metileno e 20 mL de água foram adicionados e extraídos, a fase aquosa foi extraída novamente por 50 mL de dicloreto de metileno; mescle as fases orgânicas, lave com salmoura, seque com sulfato de sódio anidro, filtre e obtenha um sólido branco separado, com rendimento de 65% após a concentração por cromatografia em coluna de sílica gel.

Piperidina intermediária (7) e piperidinas subproduto (8)
Sulfonato (5) (10,6 g, 29,4 mmol) é dissolvido em 100 mL de THF, adiciona-se Et3N (17,6 mL, 145 mmol) e p-aminofenil etamina (6) (12,0 g, 88.2 mmol), aquecer até 120 °C de reação durante 20 h em reator fechado; interromper a reação, resfriar até a temperatura ambiente, evaporar o solvente, adicionar 200 mL de dicloreto de metileno (CH2Cl2) e 100 mL de água, extrair a mistura, extrair novamente a fase aquosa com 100 mL de dicloreto de metileno; fundir as fases orgânicas, lavar com salmoura, secar com sulfato de sódio anidro, filtrar e separar para obter piperidina (7) 38.20 g, rendimento de 91,5% após concentração por cromatografia em coluna de sílica gel; outro produto (8) 80,42 g.

Éster etílico do ácido 1-(p-aminofenil)-4-fenilpiperidina-4-carboxílico (anileridina) (9)
As piperidinas (7) (1,98 g, 6,5 mmol) são dissolvidas em 10 mL de etanol, resfriadas a 0 °C, 3 mL de H2SO4 conc. foram adicionados gota a gota, agitando a reação por 0.5 h em balão em forma de pera de 100 ml; reação quente com condensador de refluxo, reação de 10 h; descer à temperatura ambiente, solução de reação vertida em solução aquosa de K2CO3 fria, até pH 10, extrair por 100 mL de acetato de etila e 50 mL mais uma vez; fundir as fases orgânicas, lavar com salmoura, secar com sulfato de sódio anidro, filtrar e separar para obter anileridina 41,85 g (9), rendimento de 80,6% após concentração por cromatografia em coluna de sílica gel.

 

[1thejew1]

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