UR-144 (1-Pentyl-1H-indol-3-ylo)-(2,2,3,3-tetrametylocyklopropylo)-metanon - jest agonistą receptorów kannabinoidowych, który należy do nowej klasy syntetycznych kannabinoidów. Został stworzony w 2006 roku przez firmę Abbott Laboratories jako substancja o wysokim powinowactwie wiązania do receptorów СB2 (1,8 nM) i niskim powinowactwie do receptorów CB1 (150 nM). Znany jest również pod innymi nazwami (lub wchodzi w skład kombinacji substancji o następujących nazwach): ТМСР-018, K2, Spice, КМ-X1, MN-001, YX-17. Początkowo zyskała popularność jako "legalna" alternatywa dla klasycznej marihuany w krajach, w których jej używanie nie było kontrolowane. Po raz pierwszy znaleziono ją w ziołowych kadzidełkach skonfiskowanych w czerwcu 2012 roku w Korei. Następnie szybko rozprzestrzeniła się na całym świecie: Europie, Japonii i USA. Stosowanie UR-144 było sposobem na obejście nowych przepisów dotyczących kontroli narkotyków. Według raportu Głównego Inspektora Sanitarnego, UR-144 był najpopularniejszym nowym środkiem psychoaktywnym (NPS) na rynku narkotykowym w Polsce w latach 2013-2014. Do tej pory, zgodnie z danymi EMCDDA, UR-144 został wykryty w skonfiskowanych produktach na Łotwie, w Chorwacji, Hiszpanii, Danii, Belgii, Niemczech, Francji, Słowenii, Turcji, Wielkiej Brytanii, Szwecji, na Węgrzech, w Norwegii, Polsce i Finlandii. Według danych Europejskiego Raportu Narkotykowego, UR-144 był jednym z najczęściej konfiskowanych narkotyków syntetycznych w 2015 roku. Obecnie UR-144 jest substancją kontrolowaną w wykazie I DEA. Temperatura topnienia tej substancji wynosi około 68 °C, a temperatura wrzenia około 426 °C przy ciśnieniu 760 mmHg, rozpuszczalność 30 mg/ml w etanolu, DMSO i dimetyloformamidzie. Najczęściej stosuje się go w mieszance z tytoniem i ziołami lub podaje się go doustnie lub w formie inhalacji w dawce początkowej 0,5-2 mg. Zakres dawek wynosi od 2,5 do 20 mg. Synteza TMCP-indolu (półprodukt UR-144).
Farmakokinetyka, farmakodynamika i efekty kliniczne.
Metabolizm UR-144 obejmuje głównie hydroksylację (mono- i di-), nienasyconą dihydroksylację, karboksylację, oksydacyjną defluoryzację (kontrowersyjne stwierdzenie, istnieje więcej danych na temat braku tego ostatniego). Enzymy zaangażowane w metabolizm pierwszej fazy to CYP1A2 i CYP2C9 (głównie CYP3A4), a szlak transformacji rozpoczyna się od ugrupowania TMCP. Metabolity monohydroksylowane są najczęstsze zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Są one wydalane z moczem w postaci niezmienionej lub w postaci koniugatów glukoronidowych. Do dnia dzisiejszego znanych jest sześć metabolitów: metabolit kwasu N-pentanowego, metabolit N-(5-hydroksypentylu), metabolit (±)-N-(4-hydroksypentylu), metabolit N-(2-hydroksypentylu), metabolit N-(5-hydroksypentylu)-β-D-glukuronidu oraz metabolit kwasu N-pentanowego degradanta UR-144.
Biorąc pod uwagę, że CB1 jest zlokalizowany głównie w układzie centralnym, a CB2 jest zlokalizowany głównie w komórkach związanych z układem odpornościowym (makrofagi, układ limfatyczny), po aktywacji CB1 przez THC lub SCRA, między innymi, następuje uwalnianie neuroprzekaźników w wielu hamujących i pobudzających synapsach mózgu, za pośrednictwem układu białka G. Ostatecznie prowadzi to do spadku cAMP i zmniejszenia aktywności kinaz białkowych zależnych od cAMP. Badania Wiley dowiodły 83-krotnej selektywności wiązania UR-144 z receptorami CB2, identyfikując wypieranie radioznakowanych agonistów [3H]CP-55,940 z tego typu receptora, Ki = 28,9 nM, według amerykańskiej Drug Enforcement Administration (DEA).
Chociaż selektywność UR-144 do receptora CB2 jest co najmniej 6 razy wyższa, jego powinowactwo wiązania do CB-1 jest 1,4 razy wyższe niż THC. Niemniej jednak, wartość Ki CB1 UR-144 jest stosunkowo niska (1,4 nM), w porównaniu do jego analogów, np. JWH-01. W badaniach na myszach UR-144 wykazywał zależny od dawki efekt jako pełny agonista tych receptorów, który był łatwo blokowany przez antagonistę kannabinoidów - rimonabant. Efekty obejmowały antynocycepcję, katalepsję, hipotermię i hamowanie aktywności lokomotorycznej, na przykład aktywność lokomotoryczna u myszy była obniżona w zależności od czasu i dawki UR-144 z ID50 7,8 mg / kg. Maksymalne stężenie substancji jest osiągane po 18-24 minutach od spożycia. Przyjmuje się, że potencjalna mediana dawki śmiertelnej wynosi od 0,65 do 2,25 mg/kg, ale nie przeprowadzono żadnych badań. W badaniach na ludzkiej embrionalnej linii komórkowej nerek (HEK-293), która wyraża receptory CB2, UR-144 wykazał działanie jako pełny agonista, obejmujący mobilizację jonów wapnia z maksymalną odpowiedzią molekularną do 93%. Za pomocą analizy funkcjonalnej, która określa zmianę poziomów wewnątrzkomórkowych CB-1 ([3H]Win55-212-2) i agonistów CB-2 ([3H]CP55-940), UR-144 hamuje internalizację dla obu typów receptorów ze wskaźnikami IC50=27,2 i 83,6, odpowiednio. Wskazuje to na 3-krotną selektywność wobec CB-1 w porównaniu do THC. Pirolizowana forma UR-144 ma większą aktywność agonistyczną na receptorach CB1 w porównaniu do niepirolizowanego UR-144, co wskazuje, że ogrzewanie syntetycznych kannabinoidów, zawierających ugrupowanie cyklopropylowe, podczas palenia może prowadzić do głębszych efektów farmakologicznych na ośrodkowy układ nerwowy.
Pozytywne, pożądane efekty tej substancji obejmują same efekty występujące po użyciu THC: euforię, umiarkowane rozluźnienie, radosne zachowanie, pewne złudzenia i tak dalej. Jednak biorąc pod uwagę fakt, że UR-144 jest syntetycznym kannabinoidem (a także ze względu na jego farmakodynamikę), ma bardziej wyraźne skutki uboczne, które obejmują: kołysanie (chwiejny chód), upośledzona koordynacja, podwyższone ciśnienie krwi (lub silny spadek) i puls, afazja, drgawki, agresywne zachowanie, powolne ruchy, zaczerwienienie spojówek, halucynacje, senność, sopor lub śpiączka, drganie powiek, krwawienie dziąseł, rozszerzenie źrenic, dezorientacja, niepokój i paranoja, depresja (w okresie po zażyciu); zespół depersonalizacji / derealizacji występuje rzadko.
Biorąc pod uwagę fakt, że najczęstszym sposobem podawania UR-144 jest palenie, identyfikacja dawki nie jest możliwa. Jednak dzięki analizie danych badawczych możliwe jest stopniowanie dawek czystej substancji pod względem procentowej zawartości THC i CBD w substancji. Tak więc początkowa minimalna dawka UR-144, która wywoła znaczące i odczuwalne efekty kliniczne, wynosi 0,05 mg/kg. Wskaźnik ten może się różnić w zależności od różnych czynników i może osiągnąć 0,15 mg/kg. Średnie dawki dla tej substancji mają zakres od 0,15 do 0,3 mg/kg. Biorąc pod uwagę wysokie ryzyko wystąpienia skutków ubocznych, nie zaleca się podawania dużych dawek ze względu na całkowitą utratę kontroli nad stanem fizycznym i psychicznym.
Toksyczność.
Według danych Departamentu Doskonałości Nauk Biomedycznych i Zdrowia Publicznego, u pacjentów stosujących UR-144 zarejestrowano znaczące wskaźniki ostrej toksyczności, w tym umiarkowany wzrost ciśnienia krwi (SBP i DBP) i HR, podobnie jak w przypadku używania konopi indyjskich. Początek wpływu na funkcjonowanie układu sercowo-naczyniowego rozpoczyna się po 5-10 minutach i trwa przez 1 godzinę. Tak więc niska aktywność psychotropowa zachęca do stosowania dużych dawek substancji, co może prowadzić do potencjalnych ostrych efektów toksycznych: dezorientacji i silnych zawrotów głowy, nudności i wymiotów. Ogólnie rzecz biorąc, efekty toksyczne obejmują: tachykardię, nudności/wymioty, senność, rozszerzenie źrenic i hipokaliemię. Rzadziej występują objawy takie jak zmniejszenie lub brak odruchu źrenicznego na światło, pobudzenie, zawroty głowy, parestezje, afazja, drgawki mięśni, drgawki uogólnione, mioklonia, hipopnea z hipoksemią i aspiracja z ostrą niewydolnością oddechową o różnym nasileniu; większość objawów ustępuje samoistnie w ciągu kilku godzin. Istnieją również dane dotyczące przypadku ostrego uszkodzenia nerek po jednorazowym zastosowaniu UR-144 w dużych dawkach, co może wskazywać na potencjalną nefrotoksyczność.
Biorąc pod uwagę, że CB1 jest zlokalizowany głównie w układzie centralnym, a CB2 jest zlokalizowany głównie w komórkach związanych z układem odpornościowym (makrofagi, układ limfatyczny), po aktywacji CB1 przez THC lub SCRA, między innymi, następuje uwalnianie neuroprzekaźników w wielu hamujących i pobudzających synapsach mózgu, za pośrednictwem układu białka G. Ostatecznie prowadzi to do spadku cAMP i zmniejszenia aktywności kinaz białkowych zależnych od cAMP. Badania Wiley dowiodły 83-krotnej selektywności wiązania UR-144 z receptorami CB2, identyfikując wypieranie radioznakowanych agonistów [3H]CP-55,940 z tego typu receptora, Ki = 28,9 nM, według amerykańskiej Drug Enforcement Administration (DEA).
Chociaż selektywność UR-144 do receptora CB2 jest co najmniej 6 razy wyższa, jego powinowactwo wiązania do CB-1 jest 1,4 razy wyższe niż THC. Niemniej jednak, wartość Ki CB1 UR-144 jest stosunkowo niska (1,4 nM), w porównaniu do jego analogów, np. JWH-01. W badaniach na myszach UR-144 wykazywał zależny od dawki efekt jako pełny agonista tych receptorów, który był łatwo blokowany przez antagonistę kannabinoidów - rimonabant. Efekty obejmowały antynocycepcję, katalepsję, hipotermię i hamowanie aktywności lokomotorycznej, na przykład aktywność lokomotoryczna u myszy była obniżona w zależności od czasu i dawki UR-144 z ID50 7,8 mg / kg. Maksymalne stężenie substancji jest osiągane po 18-24 minutach od spożycia. Przyjmuje się, że potencjalna mediana dawki śmiertelnej wynosi od 0,65 do 2,25 mg/kg, ale nie przeprowadzono żadnych badań. W badaniach na ludzkiej embrionalnej linii komórkowej nerek (HEK-293), która wyraża receptory CB2, UR-144 wykazał działanie jako pełny agonista, obejmujący mobilizację jonów wapnia z maksymalną odpowiedzią molekularną do 93%. Za pomocą analizy funkcjonalnej, która określa zmianę poziomów wewnątrzkomórkowych CB-1 ([3H]Win55-212-2) i agonistów CB-2 ([3H]CP55-940), UR-144 hamuje internalizację dla obu typów receptorów ze wskaźnikami IC50=27,2 i 83,6, odpowiednio. Wskazuje to na 3-krotną selektywność wobec CB-1 w porównaniu do THC. Pirolizowana forma UR-144 ma większą aktywność agonistyczną na receptorach CB1 w porównaniu do niepirolizowanego UR-144, co wskazuje, że ogrzewanie syntetycznych kannabinoidów, zawierających ugrupowanie cyklopropylowe, podczas palenia może prowadzić do głębszych efektów farmakologicznych na ośrodkowy układ nerwowy.
Pozytywne, pożądane efekty tej substancji obejmują same efekty występujące po użyciu THC: euforię, umiarkowane rozluźnienie, radosne zachowanie, pewne złudzenia i tak dalej. Jednak biorąc pod uwagę fakt, że UR-144 jest syntetycznym kannabinoidem (a także ze względu na jego farmakodynamikę), ma bardziej wyraźne skutki uboczne, które obejmują: kołysanie (chwiejny chód), upośledzona koordynacja, podwyższone ciśnienie krwi (lub silny spadek) i puls, afazja, drgawki, agresywne zachowanie, powolne ruchy, zaczerwienienie spojówek, halucynacje, senność, sopor lub śpiączka, drganie powiek, krwawienie dziąseł, rozszerzenie źrenic, dezorientacja, niepokój i paranoja, depresja (w okresie po zażyciu); zespół depersonalizacji / derealizacji występuje rzadko.
Biorąc pod uwagę fakt, że najczęstszym sposobem podawania UR-144 jest palenie, identyfikacja dawki nie jest możliwa. Jednak dzięki analizie danych badawczych możliwe jest stopniowanie dawek czystej substancji pod względem procentowej zawartości THC i CBD w substancji. Tak więc początkowa minimalna dawka UR-144, która wywoła znaczące i odczuwalne efekty kliniczne, wynosi 0,05 mg/kg. Wskaźnik ten może się różnić w zależności od różnych czynników i może osiągnąć 0,15 mg/kg. Średnie dawki dla tej substancji mają zakres od 0,15 do 0,3 mg/kg. Biorąc pod uwagę wysokie ryzyko wystąpienia skutków ubocznych, nie zaleca się podawania dużych dawek ze względu na całkowitą utratę kontroli nad stanem fizycznym i psychicznym.
Toksyczność.
Według danych Departamentu Doskonałości Nauk Biomedycznych i Zdrowia Publicznego, u pacjentów stosujących UR-144 zarejestrowano znaczące wskaźniki ostrej toksyczności, w tym umiarkowany wzrost ciśnienia krwi (SBP i DBP) i HR, podobnie jak w przypadku używania konopi indyjskich. Początek wpływu na funkcjonowanie układu sercowo-naczyniowego rozpoczyna się po 5-10 minutach i trwa przez 1 godzinę. Tak więc niska aktywność psychotropowa zachęca do stosowania dużych dawek substancji, co może prowadzić do potencjalnych ostrych efektów toksycznych: dezorientacji i silnych zawrotów głowy, nudności i wymiotów. Ogólnie rzecz biorąc, efekty toksyczne obejmują: tachykardię, nudności/wymioty, senność, rozszerzenie źrenic i hipokaliemię. Rzadziej występują objawy takie jak zmniejszenie lub brak odruchu źrenicznego na światło, pobudzenie, zawroty głowy, parestezje, afazja, drgawki mięśni, drgawki uogólnione, mioklonia, hipopnea z hipoksemią i aspiracja z ostrą niewydolnością oddechową o różnym nasileniu; większość objawów ustępuje samoistnie w ciągu kilku godzin. Istnieją również dane dotyczące przypadku ostrego uszkodzenia nerek po jednorazowym zastosowaniu UR-144 w dużych dawkach, co może wskazywać na potencjalną nefrotoksyczność.
Last edited by a moderator: