Synteza lefetaminy (santenolu)

[G.Patton]

Wprowadzenie

W tym temacie przedstawiam syntezę Lefetaminy (Santenolu), która ma wyglądać dość prosto. Niniejsza instrukcja opisuje również syntezy prekursorów 2-fenyloacetofenonu (2) i dimetyloaminy. Należy zwrócić uwagę na środki bezpieczeństwa związane z dimetyloaminą, używać dobrze wentylowanej sondy wyciągowej i respiratora.

Sprzęt i szkło.

• 250 mL Kolba okrągłodenna (RBF) z trzema otworami;
• 250 mL x 2 kolby płaskodenne (FBF);
• Chłodnica zwrotna;
• Mieszadło magnetyczne z powierzchnią grzewczą;
• Stojak retortowy i zacisk do mocowania aparatury;
• Waga laboratoryjna (odpowiednia 0,05 - 200 g);
• Lejek rozdzielający 500 ml;
• Źródło próżni;
• Zlewki 100 mL x2; 50 mL x2;
• Termometr laboratoryjny (od 0 °C do 200 °C) z adapterem do kolby;
• Pręt szklany;
• Kolba Buchnera i lejek o pojemności 500 ml;
• Gumowy korek;
• x2 Probówka szklana;
• Probówka z tworzywa sztucznego;
• Łaźnia wodna;
• Zestaw do destylacji;
• Wyparka obrotowa - opcjonalnie;
• papierek wskaźnikowy pH;
• Eksykator próżniowy -opcjonalnie.

Odczynniki.

• 10,4 g benzoiny (98 %);
• 25 ml kwasu octowego (AcOH; 80%);
• 3,2 g sproszkowanego cynku (Zn);
• ~50 mL 3% roztworu kwasu chlorowodorowego (HCl) aq i ~50 mL 30% roztworu kwasu chlorowodorowego (HCl) aq;
• ~1 l wody destylowanej;
• 10 g dimetyloformamidu (DMF);
• ~50 g wodorotlenku sodu (NaOH);
• 90 ml metanolu (MeOH);
• 3 g (0,11 mola) folii aluminiowej (Al);
• ~200 mg chlorku hydrargyrum (HgCl2);
• ~50 g chlorku sodu (NaCl);
• ~10 mL izopropanolu (IPA);
• ~200 mL toluenu.

Chlorowodorek N, N-dimetylo-α-fenylobenzenoetanaminy:
Temperatura wrzenia: N/A;
Temperatura topnienia: 218-219 °C;
Masa cząsteczkowa: 261,8 g/mol;
Gęstość: N/A;
Numer CAS: 14148-99-3.

Procedury

2-fenyloacetofenon

W kolbie okrągłodennej o pojemności 250 ml wyposażonej w chłodnicę zwrotną, 10,4 g benzoiny (98%, Acros Organics) (1) zawieszono w 25 ml 80% kwasu octowego (gatunek techniczny ze sklepu z narzędziami) i mieszaninę ogrzewano silnie mieszając. Gdy temperatura mieszaniny osiągnęła 115°C, otrzymano klarowny roztwór. 3,2 g sproszkowanego cynku aktywowano przez zanurzenie w 3% roztworze HCl na 15 minut. Rozcieńczony kwas zdekantowano i przemyto porcją wody destylowanej, a sproszkowany cynk dodano porcjami do gorącego, silnie mieszanego roztworu benzoiny (1), uważając, aby powstałe spienianie było pod kontrolą. Następnie podniesiono temperaturę, tak że mieszanina zaczęła wrzeć. Po godzinie cały cynk został zużyty, a po chwilowym zatrzymaniu mieszania zaobserwowano oleisty osad.

Aktywacja proszku Zn przed tą redukcją robi dużą różnicę. W moich rękach reakcja zakończyła się w mniej niż godzinę, zużywając cały proszek cynku.

Zawartość kolby przelano do 100 ml gorącej wody w zlewce i zaobserwowano tworzenie się warstwy oleju na dnie. Po schłodzeniu przez noc olej zestalił się do postaci białych kryształów 2-fenyloacetofenonu (2) o słabym zapachu, wyraźnie różniącym się od migdałowego zapachu benzoiny. Kryształy przefiltrowano i przemyto niewielką ilością zimnej wody. Po rekrystalizacji z metanolu (4 ml na 1 g) otrzymano 7,35 g desoksybenzoiny (2-fenyloacetofenonu) (2), co odpowiada 76% całkowitej wydajności.

Dimetyloamina

W kolbie płaskodennej (FBF) umieszczono 10 g dimetyloformamidu (DMF) i dodano 40 g 30% roztworu NaOH, po czym roztwór zabarwił się na żółto. FBF zamknięto gumowym korkiem wyposażonym w szklaną rurkę, z której wyprowadzono plastikową rurkę do innej szklanej rurki zanurzonej w 90 ml metanolu w innej FBF. FBF zawierający mieszaninę DMF/NaOH umieszczono na płycie grzejnej i stopniowo zwiększano temperaturę, aż do rozpoczęcia wytwarzania gazu (potrzebne było tylko delikatne ogrzewanie, około 50°C). Cała dimetyloamina łatwo rozpuściła się w metanolu i nie spowodowało to dyskomfortu zapachowego. Gdy wydzielanie gazu ustało, żółty kolor pierwotnej mieszaniny nagle wyblakł i stał się klarowny. W tym momencie zakończyła się alkaliczna hydroliza DMF, więc należy uważać na odsysanie, które może wystąpić w przypadku nieostrożności! Po zważeniu dimetyloaminy w roztworze metanolu zaobserwowano, że masa wzrosła o 4,75 g (wydajność ~77% lub około 0,1 mola, pomijając fakt, że gaz nie został wysuszony).

Chlorowodorek N,N-dimetylo-α-fenylobenzenoetanaminy (lefetaminy)
Ten ostatni roztwór umieszczono w 250 ml RBF wyposażonym w chłodnicę zwrotną i dodano roztwór 5,9 g (0,03 mol) desoksybenzoiny (2-fenyloacetofenonu) w 50 ml metanolu. Powstały roztwór mieszano przez 2 godziny (aby zapewnić całkowite utworzenie enaminy), po czym dodano 3 g (0,11 mola) rozdrobnionych "bryłek" folii aluminiowej 18 µ, a następnie szczyptę (naprawdę czubek noża) HgCl2. Kolba została wyposażona w chłodnicę zwrotną, a przez cały czas trwania reakcji prowadzono intensywne mieszanie. Przez pierwsze pół godziny reakcja przebiegała ospale, chociaż wszystkie wyraźne oznaki amalgamacji były obecne. Delikatne ogrzewanie zastosowano w łaźni wodnej przez 5 minut, co spowodowało rozpoczęcie umiarkowanie egzotermicznej reakcji, która trwała do momentu zużycia większości Al (kolejne 30 minut). Pozostawiono mieszanie na noc.

Następnego ranka kolba została ustawiona do destylacji, część metanolu została oddestylowana, a po schłodzeniu roztwór został zalkalizowany stężonym roztworem NaOH aq. Roztwór ekstrahowano dwukrotnie toluenem, a zebrane ekstrakty przemyto 3-krotnie dużą ilością wody i 2-krotnie solanką. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostało 2,35 g żółtawobrązowego oleju o ostrym zapachu i właściwościach zasadowych. Po rozcieńczeniu oleju 4 ml izopropanolu, a następnie neutralizacji do 7 pH przez kroplowe dodanie 30% HCl, powstał osad lefetaminy. Osad lefetaminy przefiltrowano i przemyto niewielką ilością zimnego IPA, a następnie wysuszono w eksykatorze próżniowym.