Synteza anilerydyny (lerytyny)

[G.Patton]

Wprowadzenie

Anilerydyna (nazwa handlowa: Leritine) jest syntetycznym lekiem przeciwbólowym i należy do klasy piperydynowych środków przeciwbólowych. Różni się od petydyny (meperydyny) tym, że grupa N-metylowa meperydyny jest zastąpiona grupą N-aminofenetylową, co zwiększa jej aktywność przeciwbólową.

Anilerydyna nie jest już produkowana w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie. Anilerydyna znajduje się w Wykazie II Ustawy o substancjach kontrolowanych z 1970 r. Stanów Zjednoczonych jako ACSCN 9020 z zerową łączną kwotą produkcyjną od 2014 r. Współczynnik konwersji wolnej zasady dla soli obejmuje 0,83 dla dichlorowodorku i 0,73 dla fosforanu. Jest również pod międzynarodową kontrolą zgodnie z traktatami ONZ.

Zawierająca dwa aminy w cząsteczce użytych surowców p-aminofenyloetamina (6) według niniejszego wynalazku, wszystkie z sulfonianem (5), zachodzi reakcja zamknięcia pierścienia, jak pokazano poniżej, produkt reakcji obejmuje: produkt docelowy ( 7 ), że alkiloamina na p-aminofenyloetaminie (6 ) i sulfonian (5 ) reagują; produkt uboczny (8 ), że amina aromatyczna na p-aminofenyloetaminie (6) i sulfonian (5 ) reagują; produkt uboczny (8), że alkiloamina na p-aminofenyloetaminie (6 ) i amina aromatyczna wszystkie reagują z sulfonianem (5).

W niniejszym wynalazku zbadano temperaturę reakcji wyżej wymienionej reakcji zamykania pierścienia, czasy reakcji, zużycie p-aminofenyloetaminy (6) i zużycie alkaliów w warunkowym eksperymencie filtrującym, unikając wytwarzania produktów ubocznych. Znalezione przez warunkowy eksperyment filtrowania: temperatura reakcji wyżej wymienionej reakcji zamknięcia pierścienia powinna wynosić 120-140 °C, gdy temperatura reakcji wynosi 100 °C, nie tylko, szybkość wytwarzania związku docelowego (4) jest niższa w reakcji (przekracza 140 °C) i powoduje wzrost produktu ubocznego (8), gdy temperatura reakcji jest wyższa; Zużycie p-aminofenyloetaminy (6 ) powinno wynosić 3-5 razy więcej niż zużycie sulfonianu (5), a zużycie p-aminofenyloetaminy ( 6) oczywiście spada poniżej wydajności reakcji związku docelowego podczas 3eq (4), a zużycie p-aminofenyloetaminy (6) nie może znacząco poprawić wydajności powyżej 5eq.

Alkalia to amina trzeciorzędowa, pirydyna, DMAP, 1,8-diazabicylo-11-węglo-7-alken, węglan sodu, wodorowęglan sodu, sól piołunu lub saleratus.

Rozpuszczalnikiem jest eter, eter propylowy, eter izopropylowy, eter butylowy, tlenek izoamylu, eter heksylowy, eter etylowo-winylowy, eter butylowo-winylowy, fenoksylan metylu, eter etylowo-fenylowy, fenylan butylu, eter fenylowy z grupą amylową, eter etylowo-benzylowy, eter dibenzylowy, dioksan, trioksan, tetrahydrofuran (THF), eter dimetylowy glikolu, eter dietylowy glikolu etylenowego, eter dibutylowy glikolu etylenowego, N, dinetyloformamid, N, N-dietyloformamid, dimetylosulfotlenek (DMSO), acetonitryl, metyloformian, mrówczan etylu, mrówczan propylu, mrówczan butylu, mrówczan tetrylu, mrówczan pentylu, octan metylu, octan etylu, octan propylu, octan butylu, octan izobutylu, octan pentylu, propionian metylu, propionian etylu, propionian propylu, propionian butylu, propionian izobutylu, propionian amylu, dichlorek metylenu, chloroform, fenoksynę tetrakolową, monochloroetan lub dichlorek 1,2-etylenu.

Sprzęt i szkło.

• Kolba gruszkowa o pojemności 150 ml i 100 ml;
• 500 ml zamknięty reaktor stalowy [można użyć butelki od szampana z grubymi szklanymi ściankami];
• Mieszadło magnetyczne z grzałką;
• ~10 l balonu z azotem (N2) lub argonem (Ar) (1 atm);
• Stojak retortowy i zacisk do mocowania aparatury;
• Zestawdo chromatografiibłyskawicznej;
• Urządzenie do rotowapowania;
• Kolba Buchnera i lejek [filtr Schotta może być używany do małych ilości];
• Chłodnica zwrotna;
• Szklany pręt i szpatułka;
• Źródło próżni;
• Zlewki 100 mL x3; 50 mL x2;
• Łaźnia Dewara;
• Stały CO2 (suchy lód);
• Łaźnia wysyłkowa;
• Kolby Erlenmeyera 250 mL x2;
• Szklany pręt i szpatułka;
• Termometr laboratoryjny (-50 °C do 200 °C) z adapterem do kolby;
• Lejek rozdzielający 500 mL;
• Lejek ociekowy 100 ml.

Odczynniki.

• Diizopropyloamina 3,30 mL, 24 mmol (2);
• Tetrahydrofuran (THF) 120 mL bezwodny;
• Lit n-butylowy 10 mL 2.4 mol/L, 24 mmol;
• Cyjanek benzylu 1,17 g, 10 mmol (1);
• Etanal 1,06 g, 24 mmol (3);
• Chlorek metylosulfonylu 2,74 g, 24 mmol (4 );
• Woda destylowana, 121 ml;
• Dichlorek etylenu (CH2Cl2) 400 mL;
• Roztwór chlorku sodu aq (NaCl) ~200 mL;
• Siarczan sodu (Na2SO4) lub siarczan magnezu (MgSO4);
• Tetrahydrofuran (THF) 100 ml;
• Trietyloamina (Et3N) 17,6 ml, 145 mmol;
• p-aminofenyloetamina (6) 12,0 g, 88,2 mmol;
• Etanol (EtOH) 10 mL;
• Kwas siarkowy 3 mL (H2SO4) konk...,
• Wodny roztwór węglanu potasu (K2CO3);
• Octan etylu (AcOEt) 50 mL.

Ester etylowy kwasu 1-(p-aminofenylo)-4-fenylopiperydyno-4-karboksylowego:
Temperatura wrzenia: 491,5±45,0 przy 760 mm Hg;
Temperatura topnienia: 83 °C;
Masa cząsteczkowa: 352,47 g/mol;
Gęstość: 1,1±0,1 g/mL;
Numer CAS: 144-14-9.

Procedura

Penta diester kwasu metylosulfonowego z grupą 3-cyjano-3-fenylową (5)

Diizopropyloaminę (3,30 ml, 24 mmol) (2) rozpuszczono w 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu (THF) w kolbie gruszkowej o pojemności 150 ml, schłodzono w atmosferze obojętnej (Ar lub N2) w temperaturze -30 °C, dodano kroplami 2,4 mol/l n-butylo-litu (10 ml, 24 mmol), reakcja trwała 0,5 godz.5 h; Dodać cyjanek benzylu (1,17 g, 10 mmol) ( 1), kontynuować mieszanie reakcji 0,5 h; Etanal (1,06 g, 24 mmol) (3) dodawano kroplami, czas reakcji wynosi 0,5 h; Chlorek metylosulfonylu (2,74 g, 24 mmol) (4) dodawano kroplami, kontynuowano mieszanie reakcji 0.Do tetrahydrofuranu (THF) dodano 50 ml dichlorku metylenu i 20 ml wody i ekstrahowano, fazę wodną ekstrahowano ponownie 50 ml dichlorku metylenu; Połącz fazy organiczne, przemyj solanką, osusz bezwodnym siarczanem sodu, przefiltruj i oddziel białe ciało stałe, wydajność 65% po zatężeniu przez chromatografię kolumnową z żelem krzemionkowym.

Pośrednią piperydynę (7) i piperydyny produktu ubocznego (8)
Sulfonian (5) (10,6 g, 29,4 mmol) rozpuszcza się w 100 ml THF, dodaje Et3N (17,6 ml, 145 mmol) i p-aminofenyloetaminę (6) (12,0 g, 88.2 mmol), ogrzewać do 120 ° C reakcji 20 h w zamkniętym reaktorze; Zatrzymano reakcję, schłodzono do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik odparowano, dodano 200 ml dichlorku metylenu (CH2Cl2) i 100 ml wody, mieszaninę ekstrahowano, fazę wodną ekstrahowano ponownie 100 ml dichlorku metylenu; Połączyć fazy organiczne, przemyć solanką, osuszyć bezwodnym siarczanem sodu, przefiltrować i oddzielić, aby otrzymać piperydynę (7) 38.20 g, wydajność 91,5% po zatężeniu przez chromatografię kolumnową z żelem krzemionkowym; Inny produkt (8) 80,42 g.

Ester etylowy kwasu 1-(p-aminofenylo)-4-fenylopiperydyno-4-karboksylowego (anilerydyna) (9)
Piperydynę (7) (1,98 g, 6,5 mmol) rozpuszczono w 10 ml etanolu, schłodzono do 0°C, dodano kroplami 3 ml H2SO4, mieszając reakcję 0,5 h w 100 ml flakonie w kształcie gruszki.5 h w 100 ml kolbie w kształcie gruszki; ogrzać reakcję za pomocą chłodnicy zwrotnej, reakcja 10 h; obniżyć do temperatury pokojowej, roztwór reakcyjny wlać do zimnego wodnego roztworu K2CO3, do pH 10, ekstrahować 100 ml octanu etylu i 50 ml jeszcze raz; Połączyć fazy organiczne, przemyć solanką, osuszyć bezwodnym siarczanem sodu, przefiltrować i oddzielić w celu uzyskania anilerydyny 41,85 g (9), wydajność 80,6% po zatężeniu za pomocą chromatografii kolumnowej z żelem krzemionkowym.

 

[1thejew1]

To jest złoto, jak tylko wrócę do komputera, będę musiał podzielić się niektórymi z moich informacji. Mam tysiące patentów i filmów, książek itp. prawdopodobnie jedno z największych repozytoriów, ale niestety wiele z nich jest tylko częściowo posortowanych.