AM-2201 (1-(5-fluoropentylo)-[1H-indol-3-ylo]-(naftalen-1-ylo)-metanon) to syntetyczny kannabinoid, który początkowo został stworzony w 2000 roku jako narzędzie farmakologiczne do badania układu endokannabinoidowego. Jest to silny pełny agonista receptorów kannabinoidowych (CB1R), który wywołuje efekty psychoaktywne, podobne do fitokannabinoidu Δ9-tetrahydrokannabinolu (THC), ale jego powinowactwo wiązania jest 40 razy wyższe niż THC. Podobnie, powinowactwo wiązania АМ-2201 do receptorów kannabinoidowych typu 2 (CB2R), odpowiedzialnych za efekty obwodowe za pośrednictwem kannabinoidów, jest 14 razy wyższe niż THC. Palenie jest najczęstszym sposobem podawania, a typowe dawki AM-2201 wahają się od 250 ug do 2 mg. Z reguły AM-2201 jest częścią następujących substancji: "Spice", "K2", "legal weed", "synthetic cannabis", "herbal incense". Ponadto w Niemczech stwierdzono, że jest dodatkiem do ponad 90 różnych marek "mieszanek ziołowych", które obejmowały: 'Agent Orange', 'Atomic Bomb', 'Green', 'Jamaican Gold Extreme', 'Manga Xtreme', 'New Bonzai' i 'XoXo'. Drug Abuse Warning Network (DAWN) donosi o około 15 tysiącach wizyt na pogotowiu związanych z nadużywaniem syntetycznych kannabinoidów. Metabolity AM-2201 zidentyfikowano w około 60% próbek krwi. Podczas podgrzewania (np. podczas palenia) AM-2201 może w niewielkim stopniu przekształcić się w JWH-018. JWH-018 był jednym z pierwszych syntetycznych kannabinoidów, uwzględnionym w różnych krajowych przepisach dotyczących kontroli narkotyków. Jednak AM-2201 nie jest uważany za bezpośredni prekursor żadnej substancji kontrolowanej na arenie międzynarodowej. AM-2201 jest naftoiloindolem, alkilowanym w azocie indolowym i zawierającym atom fluoru w pozycji 5 pentylowego łańcucha bocznego. Z punktu widzenia chemii podstawowej można go uznać za stosunkowo obojętny, ponieważ jest zastąpiony motywem naftoiloindolowym w pozycji rekreacyjnej C-3. Ze względu na aromatyczność układu indolowego, azot nie prowadzi do wzrostu "zasadowości". W przeciwieństwie do swoich niefluorowanych analogów, może w niewielkim stopniu przekształcać się w JWH-018 i JWH-022 w wyższych temperaturach. Profil analityczny tej substancji został opisany w wielu różnych pracach, a zastosowane metody obejmują LC-MS/MS, GC-EI-MS, LC-Q-ToF-MS, AccuTOF-DART, NMR, FTIR ATR i detekcję UV-VIS. Można go wykryć w surowicy, krwi pełnej, włosach, płynie ustnym, w próbkach moczu głównym celem analitycznym są jego główne metabolity.
Sama substancja ma wygląd białego krystalicznego ciała stałego (w czystej postaci), rozpuszczalnego w etanolu (5 mg/ml). Ma wzór cząsteczkowy C24H22FNO, masę cząsteczkową 359,43 g/mol, temperaturę topnienia 93,7 °C. Temperatura wrzenia substancji jest nieokreślona. Synteza АМ-2201 została po raz pierwszy opisana w 2001 roku przez Alexandrosa Makriyannisa i Hongfeng Deng. Zaczyna się od roztworu 1-H indolu w eterze etylowym kwasu octowego, dodaje się roztwór bromku metylo-magnezowego w eterze etylowym kwasu octowego. Następnie dodaje się chlorek naftaleno-1-karbonylu (przygotowany z kwasu naftaleno-1-karboksylowego i chlorku tionylu), a na koniec dodaje się również wodny roztwór chlorku amonu. Następnie otrzymany przesącz 1H-indol-3-yl(naftalen-1-ylo)metanonu przemywa się i rekrystalizuje. Produkt ten dodaje się do zawiesiny wodorku sodu w dimetyloformamidzie (DMF), a następnie dodaje się octan 5-bromopentylu w celu N-alkilowania. Po rozszczepieniu octanu roztworem wodorotlenku potasu w metanolu przeprowadza się fluoryzację pentylowego łańcucha bocznego przy użyciu trifluorku dietyloaminosiarki (DAST) i dichlorometanu.
Farmakokinetyka i farmakodynamika АМ-2201.
АМ-2201 jest metabolizowany przez różne enzymy z rodziny CYP450. W badaniach na ludzkich mikrosomach wątroby (HLM) i rekombinowanym ludzkim białku zidentyfikowano, że CYP2C9 i CYP1A2 są głównymi enzymami zaangażowanymi w utlenianie АМ-2201, podczas gdy CYP2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 odgrywają niewielką rolę na tym etapie metabolizmu. Jako dodatek do reakcji metabolicznych, AM-2201 ulega enzymatycznej defluoryzacji, która przypuszczalnie zachodzi w obecności cytochromu Р450 2Е1. Ujawniono również, że CYP1A2, 2C9 i 2C19 pośredniczą w oksydacyjnej defluoryzacji. W badaniach in vitro i in vivo ujawniono różnicę między JWH-018 i А-2201. Tak więc N-(4OH-pentyl) JWH-018 powstaje wyłącznie po wchłonięciu JWH-018, dlatego może być stosowany jako marker diagnostyczny do rozróżniania wchłaniania JWH-018 i AM-2201. Główne metabolity obejmują: AM-2201 N-(4-OH-pentyl), AM-2201 6-OH-indol, JWH-018 N-(5-OH-pentyl), JWH-018 kwas pentanowy, JWH-073 N-(4- OH-butyl) i JWH-073 kwas butanowy. Koniugacja z kwasem glukuronowym jest przeprowadzana przez różne UDP-glukuronozylotranseferazy, głównie wątrobowe (UGT1A1, UGT1A9 i UGT2B7) oraz enzymy, w tym: JWH-018 N-(5-OH- pentyl), JWH-018 kwas pentanowy, JWH-073 N-(4-OH-butyl) jak również JWH-073 kwas butanowy.
Jeśli chodzi o stałe farmakologiczne, po podaniu 5 mg АМ-2201 szczytowe stężenie w surowicy ze wskaźnikiem 0,56 n/ml jest wykrywane po 1 godzinie 35 minutach i nadal jest wykrywalne w surowicy przez następne pięć dni (z granicą wykrywalności 0,8 pg/ml). Fakt ten wskazuje na kilkudniowy okres półtrwania. W badaniach Carliera nad metabolizmem AM-2201 na szczurach określono profile czasowo-koncentracyjne w osoczu, które zależały znacząco od dawki i czasu, podczas gdy stężenie wzrastało liniowo wraz ze wzrostem dawki. Tak więc, po podaniu AM-2201 w dawce 0,3 mg/kg, stężenie było znacznie wyższe niż po podaniu 0,1 mg/kg, podczas gdy było wykrywalne w osoczu nawet po 4 godzinach ze wskaźnikiem 3,22 μg/L. Maksymalny czas do maksymalnego stężenia wynosił 1,3 godziny i nie zależał od podanej dawki. Jednak okres półtrwania w fazie eliminacji zależał od podanej dawki. Czas do maksymalnego stężenia metabolitu WH-018 N-(5-hydroksypentylu) wynosił 2 godziny, a metabolit można było wykryć nawet po 24 godzinach. W 2013 roku Hutter zgłosił pierwsze badanie farmakokinetyczne AM-2201 na ludziach, które opierało się na pojedynczym spożyciu substancji w dawce 0,07 mg/kg. W ich badaniu stężenie AM-2201 w osoczu spadło do 0,6 do <0,02 μg / l (LOQ) w 1,5-125 godzin po podaniu. W surowicy zidentyfikowano tylko 4 metabolity: JWH-018 kwas N-pentanowy, JWH-018 N-(5-hydroksypentyl), AM-2201 6'-hydroksyindol i AM-2201 N-(4-hydroksypentyl). Należy zauważyć, że stężenie kwasu N-pentanowego JWH-018 w surowicy przekraczało stężenie AM-2201 we wszystkich próbkach. Maksymalne stężenia N-(5-hydroksypentylu) i kwasu N-pentanowego JWH-018 zarejestrowano odpowiednio po 1,5 i 4,1 godzinach od podania substancji. Kwas N-pentanowy JWH-018 był wykrywalny do 57 godzin po spożyciu. Różne wskaźniki u szczurów i ludzi są prawdopodobnie wynikiem różnic międzygatunkowych i różnic w sposobach podawania. Tak więc po doustnym podaniu AM-2201 metabolizm żołądkowo-jelitowy był bardziej znaczący niż szlak sc, który jest obejściem tego szlaku metabolicznego. Stężenie AM-2201 we krwi u ludzi nie przekraczało 5 μg/L.
Dane dotyczące farmakodynamiki substancji in vivo nie zostały jeszcze ujawnione. Wiadomo jednak, że ma wysokie powinowactwo wiązania do receptorów kannabinoidowych pierwszego typu wyrażone jako IC50 (zajęcie 50% receptorów) - 1,0 nM i do receptorów kannabinoidowych drugiego typu - 2,6 nM, w porównaniu do powinowactwa delta-9 tetrahydrokannabinolu (THC) - 40,7 nM dla receptorów CB1- i 36,4 nM dla receptorów CB2. Co więcej, w badaniach in vitro z analizą wiązania [35S] guanozyno-5'-O-(3-tio)-trifosforanu ([35S]GTPγS) 50% skuteczne stężenie (EC50) określono na 0,24 nM z pełnymi właściwościami agonistycznymi substancji pod względem receptorów. Na podstawie tych danych i obserwacji klinicznych można założyć, że AM-2201 wykazuje typowe działanie agonistów CB1. Efekty te mogą obejmować sedację, zaburzenia funkcji poznawczych, tachykardię, niedociśnienie ortostatyczne, suchość w ustach, ataksję, immunosupresję i efekty psychotropowe. Wyraźną różnicą w porównaniu z THC jest tworzenie potencjalnie farmakologicznie aktywnych metabolitów przez AM-2201. Podczas gdy w przypadku THC, tylko jeden z głównych metabolitów ma właściwości psychoaktywne i zachowuje powinowactwo wiązania z receptorami kannabinoidowymi (11-OH-THC: Ki przy receptorze CB1: 38,4 ± 0,8 nM). Kilka metabolitów AM-2201 zachowuje wysokie powinowactwo wiązania do receptora CB1 ze względnym wskaźnikiem wiązania AM-2201 > AM-2201 N-(4-OH-pentyl) = JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > THC > JWH-073 N-(4-OH-butyl). Glukoronowany metabolit JWH-018 N-(5-OH-pentyl) zachowuje powinowactwo do receptora CB1 i aktywność jako neutralny antagonista (Ki: 922 nM). Nie ma danych dotyczących tego, czy ten metabolit jest w stanie antagonizować efekty farmakologiczne JWH-018 in vivo lub czy w miejscu działania powstają wystarczające stężenia.
Efekty kliniczne, dawki i toksyczność АМ-2201.
Używanie substancji przez osoby z chorobami psychicznymi jest surowo zabronione. Jeśli chodzi o potencjalne uzależnienie, uzależnienie psychiczne od substancji występuje wyłącznie przy długotrwałym wielokrotnym stosowaniu. Istnieją dane dotyczące możliwości wystąpienia zespołu odstawienia, który charakteryzuje się zaburzonym nastrojem, drżeniem kończyn, zwiększonym lękiem, stanem subdepresyjnym, spontanicznym wzrostem częstości akcji serca i atakami paniki, a powyższe objawy ustępują w ciągu 2-3 miesięcy abstynencji bez terapii farmakologicznej.Sama substancja ma wygląd białego krystalicznego ciała stałego (w czystej postaci), rozpuszczalnego w etanolu (5 mg/ml). Ma wzór cząsteczkowy C24H22FNO, masę cząsteczkową 359,43 g/mol, temperaturę topnienia 93,7 °C. Temperatura wrzenia substancji jest nieokreślona. Synteza АМ-2201 została po raz pierwszy opisana w 2001 roku przez Alexandrosa Makriyannisa i Hongfeng Deng. Zaczyna się od roztworu 1-H indolu w eterze etylowym kwasu octowego, dodaje się roztwór bromku metylo-magnezowego w eterze etylowym kwasu octowego. Następnie dodaje się chlorek naftaleno-1-karbonylu (przygotowany z kwasu naftaleno-1-karboksylowego i chlorku tionylu), a na koniec dodaje się również wodny roztwór chlorku amonu. Następnie otrzymany przesącz 1H-indol-3-yl(naftalen-1-ylo)metanonu przemywa się i rekrystalizuje. Produkt ten dodaje się do zawiesiny wodorku sodu w dimetyloformamidzie (DMF), a następnie dodaje się octan 5-bromopentylu w celu N-alkilowania. Po rozszczepieniu octanu roztworem wodorotlenku potasu w metanolu przeprowadza się fluoryzację pentylowego łańcucha bocznego przy użyciu trifluorku dietyloaminosiarki (DAST) i dichlorometanu.
Farmakokinetyka i farmakodynamika АМ-2201.
АМ-2201 jest metabolizowany przez różne enzymy z rodziny CYP450. W badaniach na ludzkich mikrosomach wątroby (HLM) i rekombinowanym ludzkim białku zidentyfikowano, że CYP2C9 i CYP1A2 są głównymi enzymami zaangażowanymi w utlenianie АМ-2201, podczas gdy CYP2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 odgrywają niewielką rolę na tym etapie metabolizmu. Jako dodatek do reakcji metabolicznych, AM-2201 ulega enzymatycznej defluoryzacji, która przypuszczalnie zachodzi w obecności cytochromu Р450 2Е1. Ujawniono również, że CYP1A2, 2C9 i 2C19 pośredniczą w oksydacyjnej defluoryzacji. W badaniach in vitro i in vivo ujawniono różnicę między JWH-018 i А-2201. Tak więc N-(4OH-pentyl) JWH-018 powstaje wyłącznie po wchłonięciu JWH-018, dlatego może być stosowany jako marker diagnostyczny do rozróżniania wchłaniania JWH-018 i AM-2201. Główne metabolity obejmują: AM-2201 N-(4-OH-pentyl), AM-2201 6-OH-indol, JWH-018 N-(5-OH-pentyl), JWH-018 kwas pentanowy, JWH-073 N-(4- OH-butyl) i JWH-073 kwas butanowy. Koniugacja z kwasem glukuronowym jest przeprowadzana przez różne UDP-glukuronozylotranseferazy, głównie wątrobowe (UGT1A1, UGT1A9 i UGT2B7) oraz enzymy, w tym: JWH-018 N-(5-OH- pentyl), JWH-018 kwas pentanowy, JWH-073 N-(4-OH-butyl) jak również JWH-073 kwas butanowy.
Jeśli chodzi o stałe farmakologiczne, po podaniu 5 mg АМ-2201 szczytowe stężenie w surowicy ze wskaźnikiem 0,56 n/ml jest wykrywane po 1 godzinie 35 minutach i nadal jest wykrywalne w surowicy przez następne pięć dni (z granicą wykrywalności 0,8 pg/ml). Fakt ten wskazuje na kilkudniowy okres półtrwania. W badaniach Carliera nad metabolizmem AM-2201 na szczurach określono profile czasowo-koncentracyjne w osoczu, które zależały znacząco od dawki i czasu, podczas gdy stężenie wzrastało liniowo wraz ze wzrostem dawki. Tak więc, po podaniu AM-2201 w dawce 0,3 mg/kg, stężenie było znacznie wyższe niż po podaniu 0,1 mg/kg, podczas gdy było wykrywalne w osoczu nawet po 4 godzinach ze wskaźnikiem 3,22 μg/L. Maksymalny czas do maksymalnego stężenia wynosił 1,3 godziny i nie zależał od podanej dawki. Jednak okres półtrwania w fazie eliminacji zależał od podanej dawki. Czas do maksymalnego stężenia metabolitu WH-018 N-(5-hydroksypentylu) wynosił 2 godziny, a metabolit można było wykryć nawet po 24 godzinach. W 2013 roku Hutter zgłosił pierwsze badanie farmakokinetyczne AM-2201 na ludziach, które opierało się na pojedynczym spożyciu substancji w dawce 0,07 mg/kg. W ich badaniu stężenie AM-2201 w osoczu spadło do 0,6 do <0,02 μg / l (LOQ) w 1,5-125 godzin po podaniu. W surowicy zidentyfikowano tylko 4 metabolity: JWH-018 kwas N-pentanowy, JWH-018 N-(5-hydroksypentyl), AM-2201 6'-hydroksyindol i AM-2201 N-(4-hydroksypentyl). Należy zauważyć, że stężenie kwasu N-pentanowego JWH-018 w surowicy przekraczało stężenie AM-2201 we wszystkich próbkach. Maksymalne stężenia N-(5-hydroksypentylu) i kwasu N-pentanowego JWH-018 zarejestrowano odpowiednio po 1,5 i 4,1 godzinach od podania substancji. Kwas N-pentanowy JWH-018 był wykrywalny do 57 godzin po spożyciu. Różne wskaźniki u szczurów i ludzi są prawdopodobnie wynikiem różnic międzygatunkowych i różnic w sposobach podawania. Tak więc po doustnym podaniu AM-2201 metabolizm żołądkowo-jelitowy był bardziej znaczący niż szlak sc, który jest obejściem tego szlaku metabolicznego. Stężenie AM-2201 we krwi u ludzi nie przekraczało 5 μg/L.
Dane dotyczące farmakodynamiki substancji in vivo nie zostały jeszcze ujawnione. Wiadomo jednak, że ma wysokie powinowactwo wiązania do receptorów kannabinoidowych pierwszego typu wyrażone jako IC50 (zajęcie 50% receptorów) - 1,0 nM i do receptorów kannabinoidowych drugiego typu - 2,6 nM, w porównaniu do powinowactwa delta-9 tetrahydrokannabinolu (THC) - 40,7 nM dla receptorów CB1- i 36,4 nM dla receptorów CB2. Co więcej, w badaniach in vitro z analizą wiązania [35S] guanozyno-5'-O-(3-tio)-trifosforanu ([35S]GTPγS) 50% skuteczne stężenie (EC50) określono na 0,24 nM z pełnymi właściwościami agonistycznymi substancji pod względem receptorów. Na podstawie tych danych i obserwacji klinicznych można założyć, że AM-2201 wykazuje typowe działanie agonistów CB1. Efekty te mogą obejmować sedację, zaburzenia funkcji poznawczych, tachykardię, niedociśnienie ortostatyczne, suchość w ustach, ataksję, immunosupresję i efekty psychotropowe. Wyraźną różnicą w porównaniu z THC jest tworzenie potencjalnie farmakologicznie aktywnych metabolitów przez AM-2201. Podczas gdy w przypadku THC, tylko jeden z głównych metabolitów ma właściwości psychoaktywne i zachowuje powinowactwo wiązania z receptorami kannabinoidowymi (11-OH-THC: Ki przy receptorze CB1: 38,4 ± 0,8 nM). Kilka metabolitów AM-2201 zachowuje wysokie powinowactwo wiązania do receptora CB1 ze względnym wskaźnikiem wiązania AM-2201 > AM-2201 N-(4-OH-pentyl) = JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > THC > JWH-073 N-(4-OH-butyl). Glukoronowany metabolit JWH-018 N-(5-OH-pentyl) zachowuje powinowactwo do receptora CB1 i aktywność jako neutralny antagonista (Ki: 922 nM). Nie ma danych dotyczących tego, czy ten metabolit jest w stanie antagonizować efekty farmakologiczne JWH-018 in vivo lub czy w miejscu działania powstają wystarczające stężenia.
Efekty kliniczne, dawki i toksyczność АМ-2201.
Udział АМ-2201 w różnych "mieszankach ziołowych" jest niejednorodny i może wahać się (według różnych źródeł) od 1 do 300 mg/g. Średni wskaźnik waha się w granicach 30 mg/g. Biorąc pod uwagę fakt, że najczęstszą metodą podawania AM-2201 jest palenie, identyfikacja dokładnych dawek w mieszance jest niemożliwa. Jednak analizując dane badawcze, można dokonać gradacji dawki czystej substancji pod względem procentowej zawartości THC i CBD w substancji. Tak więc początkowa minimalna dawka (w tym dane EMCDDA) АМ-2201, która wiąże się ze znaczącymi i odczuwalnymi efektami klinicznymi, wynosi 3-4 μg/kg. Średnie dawki wahają się od 8 do 17 μg/kg. Każda dawka przekraczająca 20 μg/kg jest wysoka i uważa się, że wiąże się z najwyższym ryzykiem wystąpienia wyraźnych skutków ubocznych. Biorąc pod uwagę potencjalnie wysokie ryzyko wystąpienia skutków ubocznych, nie zaleca się stosowania AM-2201 w dużych dawkach ze względu na utratę kontroli nad stanem fizycznym i psychicznym. Przy podawaniu wziewnym początek działania występuje w ciągu 5 minut, a szczyt działania występuje po 30-50 minutach. Efekty mogą utrzymywać się przez 60-180 minut, okres po efektach trwa do 5 godzin w zależności od dawki.
Pozytywne pożądane efekty substancji obejmują te same efekty, które występują w wyniku stosowania THC: euforia, umiarkowany relaks, radosne zachowanie, pewne złudzenia i tak dalej. Jednak biorąc pod uwagę fakt, że AM-2201 jest syntetycznym kannabinoidem (i ze względu na jego farmakodynamiczną specyfikę), ma bardziej wyraźne skutki uboczne, które obejmują: kołysanie (chwiejny chód), upośledzona koordynacja, podwyższone ciśnienie krwi (lub wyraźny spadek) i puls, afazja, drgawki, agresywne zachowanie, powolne ruchy, zaczerwienienie spojówek, halucynacje, senność, sopor lub śpiączka, drżenie powiek, krwawienie z dziąseł, rozszerzenie źrenic, dezorientacja, lęk i paranoja, depresja (w okresie po zażyciu), zespół depersonalizacji / derealizacji występuje rzadko. Negatywne skutki obejmują również tachykardię, pobudzenie, halucynacje, nadciśnienie, niewielki wzrost stężenia glukozy we krwi, hipokaliemię, wymioty, ból w klatce piersiowej, drgawki, mioklonie, silny lęk prowadzący do ataków paniki i ostrej psychozy.
Toksyczność AM-2201 była badana tylko na pierwotnych komórkach nerwowych przodomózgowia i wykazała indukcję cytotoksyczności w zależności od stężenia. Podczas wstępnej inkubacji z selektywnym antagonistą CB1, cytotoksyczność АМ-2201 (30 μM) była obniżona, co wskazuje na ważną rolę receptorów CB1 w indukcji cytotoksyczności tej linii komórek, a nie w innych mechanizmach. Co więcej, cytotoksyczność АМ-2201 zachodzi poprzez apoptozę i jest mediowana przez kaspazy, co wskazuje na silny efekt neurotoksyczny. Ze względu na lipofilowy charakter tej substancji, nie można wykluczyć, że wyższe stężenia mają miejsce w głębokich odcinkach (poprzez efekt akumulacji) lub w komórkach nabłonkowych przewodu pokarmowego (które są bezpośrednio narażone na dym lub czystą substancję). O neurotoksyczności AM-2201 świadczy fakt, że układ endokannabinoidowy powstaje już w rozwijającym się ośrodkowym układzie nerwowym od momentu poczęcia, a także fakt, że kannabimetyk -55,212-2, ingerując w układ endokannabinoidowy, powoduje anencefalię i zaburzenia neurobehawioralne u potomstwa. Można również założyć, że biorąc pod uwagę właściwości fizykochemiczne substancji, może ona przenikać do tkanek płodu przez łożysko. Najczęstsze kliniczne objawy odstawienia to: niepokój, niestabilny nastrój, wybuchy płaczu, uczucie wewnętrznej pustki, duszność, nadwrażliwość słuchowa, bóle somatyczne, hiperwentylacja, intensywne pocenie się, niepokój ruchowy i wewnętrzny, bezsenność, kaszel, zaburzenia koncentracji.
Pozytywne pożądane efekty substancji obejmują te same efekty, które występują w wyniku stosowania THC: euforia, umiarkowany relaks, radosne zachowanie, pewne złudzenia i tak dalej. Jednak biorąc pod uwagę fakt, że AM-2201 jest syntetycznym kannabinoidem (i ze względu na jego farmakodynamiczną specyfikę), ma bardziej wyraźne skutki uboczne, które obejmują: kołysanie (chwiejny chód), upośledzona koordynacja, podwyższone ciśnienie krwi (lub wyraźny spadek) i puls, afazja, drgawki, agresywne zachowanie, powolne ruchy, zaczerwienienie spojówek, halucynacje, senność, sopor lub śpiączka, drżenie powiek, krwawienie z dziąseł, rozszerzenie źrenic, dezorientacja, lęk i paranoja, depresja (w okresie po zażyciu), zespół depersonalizacji / derealizacji występuje rzadko. Negatywne skutki obejmują również tachykardię, pobudzenie, halucynacje, nadciśnienie, niewielki wzrost stężenia glukozy we krwi, hipokaliemię, wymioty, ból w klatce piersiowej, drgawki, mioklonie, silny lęk prowadzący do ataków paniki i ostrej psychozy.
Toksyczność AM-2201 była badana tylko na pierwotnych komórkach nerwowych przodomózgowia i wykazała indukcję cytotoksyczności w zależności od stężenia. Podczas wstępnej inkubacji z selektywnym antagonistą CB1, cytotoksyczność АМ-2201 (30 μM) była obniżona, co wskazuje na ważną rolę receptorów CB1 w indukcji cytotoksyczności tej linii komórek, a nie w innych mechanizmach. Co więcej, cytotoksyczność АМ-2201 zachodzi poprzez apoptozę i jest mediowana przez kaspazy, co wskazuje na silny efekt neurotoksyczny. Ze względu na lipofilowy charakter tej substancji, nie można wykluczyć, że wyższe stężenia mają miejsce w głębokich odcinkach (poprzez efekt akumulacji) lub w komórkach nabłonkowych przewodu pokarmowego (które są bezpośrednio narażone na dym lub czystą substancję). O neurotoksyczności AM-2201 świadczy fakt, że układ endokannabinoidowy powstaje już w rozwijającym się ośrodkowym układzie nerwowym od momentu poczęcia, a także fakt, że kannabimetyk -55,212-2, ingerując w układ endokannabinoidowy, powoduje anencefalię i zaburzenia neurobehawioralne u potomstwa. Można również założyć, że biorąc pod uwagę właściwości fizykochemiczne substancji, może ona przenikać do tkanek płodu przez łożysko. Najczęstsze kliniczne objawy odstawienia to: niepokój, niestabilny nastrój, wybuchy płaczu, uczucie wewnętrznej pustki, duszność, nadwrażliwość słuchowa, bóle somatyczne, hiperwentylacja, intensywne pocenie się, niepokój ruchowy i wewnętrzny, bezsenność, kaszel, zaburzenia koncentracji.
Last edited by a moderator: