Sommige amfetaminezouten

[GhostChemist]

De volgende farmaceutisch aanvaardbare zouten van A zijn bekend in de literatuur:
2-hydroxyethanesulfonaat, 2-naftaleensulfonaat, 3-hydroxy-2-naftoaat, 3-fenylpropionaat, acetaat, adipaat, alginaat, aspartaat, benzeensulfonaat, benzoaat, benzylaat, bicarbonaat, bisulfaat, bitartraat, boraat, butyraat, calciumzout van ethyleendiaminetetraazijnzuur, kamferaat, kamhorsulfonaat, camsylaat, caronaat, citraat, clavulanaat, cyclopentanepropionaat, digluconaat, dodecylsulfaat, edetaat, estolaat, ezylaat, ethanesulfonaat, finnaraat, gluceptaat, glucogeptanaat, gluconaat, glutamaat, glycerofosfaat, glycolylarsanilaat, hemisulfaat, heptanoaat, hexafluorofosfaat, hexanoaat, hexylresorcinaat, hydramine, hydrobromide, hydrochloride, hydrojodide, hydroxynaftoaat, jodide, isothionaat, lactaat, lactobionaat, lauraat, laurylsulfonaat, malaat, maleaat, mandelaat, mesylaat, methaansulfonaat, methylbromide, methylnitraat, methylsulfaat, mucaat, naftylaat, napsylaat, nicotinaat, nitraat, N-methylglucamine-ammoniumzout, oleaat, oxalaat, palmitaat, pantothenaat, pectinaat, persulfaat, fosfaat, fosfaatylfosfaat, picraat, pivalaat, polygalacturonaat, propionaat, p-toluensulfonaat, sacharaat, salicylaat, stearaat, subacetaat, succinaat, sulfaat, sulfosalicylaat, suramaat, tannaat, tartraat, theoclaat, thiocyanaat, tosylaat, triethyljodide, undecanoaat, valeraat, enzovoort (Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J Pharm. Sci. 66:1-19).

In dit praktische werk is de synthese van 16 zouten van amfetamine uitgevoerd.

Deze zijn:
Sacharinaat, Adipaat, Fosfaat, Aspartaatmonohydraat, Malaat, Citraat, Glutamaat, Glutamaathydrochloride, Benzoaat, Acetylsalicylaat, Tartraat, Succinaat, Propionaat, Chloride, Bromide, Acetaat.

Voor deze zouten werden fysisch-chemische en organoleptische parameters bepaald.

Bereiding van amfetaminevrije base alcoholische oplossing met een standaardconcentratie

Reagentia en materialen:

• 193 g amfetaminesulfaat (1 jaar bewaard)
• 140 g NaOH in 600 ml water (de oplossing moet op kamertemperatuur zijn, niet heet)
• 800+800 ml DCM
• 200 ml zwavelzuur 20%
• 1000 ml gedestilleerd water
• 70-100 g watervrij natriumsulfaat
• 200 ml ethanol 88%
• pH-indicatorpapier
• Bekers
• Kolven
• Roerder met verwarming
• Scheitrechter 2000 ml
• Trechter
• Filtreerpapier
• Destillatieopstelling
• 250 ml maatcilinder

Processchema Schema 1.

Alkalioplossing toegevoegd aan amfetaminesulfaat bij kamertemperatuur. Fig 1.

Indien nodig kan water worden toegevoegd om de oplossing te verdunnen. Fig 2

Het mengsel wordt overgebracht in een scheitrechter van 2000 ml. De vrije base wordt geëxtraheerd met minimaal drie porties DCM (idealiter totdat er geen aminegeur meer overblijft in een druppel DCM-extract). Fig 3

De amineoplossing in DCM wordt overgebracht in een bekerglas van 2000 ml. 150 ml water wordt toegevoegd en al roerend wordt geleidelijk 50 ml 20% zwavelzuur toegevoegd totdat een zure pH bereikt is (gebruik geen geconcentreerd zuur). Het mengsel wordt krachtig geroerd gedurende 30 minuten. Fig 4

Het mengsel wordt overgebracht in een scheitrechter van 2000 ml. De DCM-laag wordt afgetapt in een bekerglas van 2000 ml, 200 ml water wordt toegevoegd en 25 ml zuuroplossing wordt toegevoegd tot ook de pH zuur is. Roer het mengsel krachtig gedurende 30 minuten en breng het dan terug naar de scheitrechter van 2000 ml. De DCM-laag wordt weer afgetapt in het bekerglas van 2000 ml, 200 ml water wordt toegevoegd en het mengsel wordt krachtig geroerd. Als de pH nog steeds zuur is, wordt er geen extra zuur toegevoegd. Het mengsel wordt 30 minuten geroerd en dan teruggebracht naar de scheitrechter van 2000 ml. De laag DCM wordt gescheiden en weggegooid. De waterige zure laag wordt door filtreerpapier gefiltreerd. Fig 5

Bereid een oplossing van alkali. De gefilterde waterige oplossing wordt gemengd met de alkali-oplossing bij kamertemperatuur en het mengsel wordt overgebracht in een scheitrechter en geëxtraheerd met minimaal drie porties nieuwe DCM. Fig 6

Het verkregen amfetamine-extract in DCM wordt gedroogd met watervrij natriumsulfaat. Fig 7

Vervolgens wordt het extract gedestilleerd bij atmosferische druk en een temperatuur van 90-110℃ totdat het DCM ophoudt met destilleren. Bovendien wordt het natriumsulfaat verder gewassen met verschillende porties DCM om volledige extractie van het amine te waarborgen. De opbrengst van het amine als vrije base is 90 g.
Om een oplossing van de gewenste concentratie te bereiden, wordt 70 g van het amine als vrije base gebruikt. 88% ethanol wordt in verschillende porties aan het amine op vrije basis toegevoegd om het amine volledig over te brengen van de erlenmeyer naar de cilinder. Fig 8

In de cilinder wordt het volume met ethanol op 200 ml gebracht en grondig gemengd. De resulterende oplossing wordt bewaard in een donker glazen vat met een geslepen hals. De amineconcentratie in de oplossing is 0,33-0,34 g/ml. Fig 9

Het verkrijgen van sacharine in zure H+-vorm

Reagentia en materialen:

• 100 g natriumsacharinaat
• 400-500 ml water
• 100 ml zwavelzuur 40-50%
• Water om te spoelen

Het processchema voor het verkrijgen van sacharine in de H+ vorm is weergegeven in Schema 2.

Natriumsacharinaat ziet eruit als een wit kristallijn poeder. Fig 10

Het natriumzout van sacharine wordt volledig opgelost in water en dan wordt een oplossing van zwavelzuur toegevoegd tot de pH zuur wordt. Fig 11

De neergeslagen sacharine in de H+ vorm wordt afgefiltreerd en aan de lucht gedroogd. Fig 12

Amfetaminezouten verkrijgen

Informatie over de samenstelling van sommige amfetaminezouten met verwijzingen naar databases:

Amfetamine saccharinaat

Amfetaminefosfaat
https://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_EN_CB4890764.htm
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Amphetamine fosfaat
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.56613.html?rid=d886c5ea-1182-4a55-939f-63b31f4f7778
Amfetaminefosfaat C9H16NO4P
Molecuulgewicht: 233,20 g/mol

Amfetamineadipaat
https://go.drugbank.com/salts/DBSALT001323
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.15186703.html
https://www.ebi.ac.uk/chembl/compound_report_card/CHEMBL1200387/
C15H23NO4
Molecuulgewicht: 281,35
Oplosbaarheid in water 32,2 mg/mL

Amfetamine aspartaat
https://go.drugbank.com/salts/DBSALT001345
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.7977072.html
C22H33N3O4
Gemiddelde massa: 403,523
Oplosbaarheid in water 1,74 mg/mL
CAS-nummer 25333-81-7

Zout met appelzuur
(2S)-2-Hydroxysuccininezuur - (2R)-2-fenyl-1-propanamine (1:2)
https://www.chemspider.com/Chemical-Structure.44209557.html

Benzoaat
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/49805693

Adderall is verkrijgbaar in de vorm van tabletten met snelle afgifte en in twee verschillende versies met verlengde afgifte. Adderall XR is een medicijn met een werkingsduur van 10-12 uur.

Mydayis
https://www.drugs.com/mydayis.html
https://www.drugs.com/medical-answers/mydayis-different-adderall-xr-3331573/
Actieve ingrediënten: dextroamfetaminesulfaat en amfetaminesulfaat, dextroamfetaminesaccharaat en amfetamineaspartaatmonohydraat
Inactieve ingrediënten: harde gelatine capsules, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methacrylzuurcopolymeer, methylacrylaat, methylmetacrylaat, opadry beige, suikerbolletjes, talk en triethylcitraat. Gelatinecapsules bevatten gelatine, titaniumdioxide, geel ijzeroxide en eetbare inkt. De capsules van 12,5 mg en 25 mg bevatten ook FD&C Blue #2.
De 37,5 mg bevat ook rood ijzeroxide. De 50 mg capsule bevat ook D&C Rood #28, D&C Rood #33 en FD&C Blauw # 1.
Mydayis bevat vergelijkbare werkzame bestanddelen als Adderall XR, maar is zo samengesteld dat het tot 16 uur werkt voor de behandeling van ADHD. Adderall XR werkt tot 12 uur en wordt eenmaal daags gegeven. Adderall XR capsules kunnen worden gebruikt bij patiënten van 6 jaar en ouder, terwijl Mydayis capsules worden gebruikt bij patiënten van 13 jaar en ouder. Adderall XR is nu verkrijgbaar in een generieke variant.

Gangbare schema's voor het verkrijgen van amfetaminezouten

De productie van saccharinaat, adipaat, monofosfaat en aspartaatmonohydraat wordt uitgevoerd volgens Schema 3.

De productie van malaat, citraat, glutamaat en glutamaathydrochloride wordt uitgevoerd volgens Schema 4.

De productie van benzoaat, acetylsalicylaat en tartraat wordt uitgevoerd volgens Schema 5.

De productie van succinaat, propionaat, hydrochloride en hydrobromide gebeurt volgens schema 6.

De productie van acetaat gebeurt volgens schema 7.

De berekeningen van de hoeveelheid zuren en de theoretische opbrengst van zouten staan in tabel 1.

Tabel 1. De hoeveelheid zuren (1-12) per 15 ml amineoplossing in ethanol en (13-14) per 10 ml met respectievelijk ongeveer 5 en 3,4 g vrije base.

Het amfetaminezout met corresponderend zuur	De hoeveelheid zuur, g	De hoeveelheid zout (theorie), g	Oplosmiddel
Sacharaat	6.8	11.7	EtOH
Adipaat	5.4	10.4	EtOH
Monofosfaat	4.36 g (85%)	8.6	EtOH
Aspartaatmonohydraat	2.5	7.7	EtOH
Malaat	2.5	7.4	EtOH
Citraat	2.6	7.3	EtOH
Glutamaat en glutamaathydrochloride	2.7 +1 ml 14% HCl	8.3 (HCl)	EtOH
Benzoaat	4.6	9.5	Bnzeen, EtOH, DCM
Acetylsalicylaat	6.7	11.6	EtOH
Tartraat	2.8	7.7	EtOH+T℃
Succinaat	2.2	7.1	EtOH
Propionaat	2.7	7.7	-
Hydrochloride	1	4.3	Н2О
Hydrobromide	2.1	5.4	Н2О
Acetaat (11 ml)	1.6	5	-

Het uiterlijk van de zuren wordt weergegeven in de volgende foto's.

Adipinezuur. Fig 13

Orthofosforzuur. Fig 14

Acetylsalicylzuur. Fig 15

Asparaginezuur. Fig 16

Benzoëzuur. Fig 17

Citroenzuur. Fig 18

Glutaminezuur. Fig 19

Hydrobroomzuur. Fig 20

Appelzuur. Fig 21

Propionzuur. Fig 22

Barnsteenzuur. Fig 23

Wijnsteenzuur. Fig 24

De zouten 12-15 worden verkregen door het overeenkomstige zuur druppelsgewijs toe te voegen aan een oplossing van de vrije base in ethanol tot een licht zure reactie is bereikt (chloride, bromide) en in het geval van propionaat en acetaat, tot een neutrale pH. Fig 25

Het proces om zouten (1-11) te verkrijgen is in alle gevallen hetzelfde. Het houdt in dat een deel van het zuur in een kolf met een roerder wordt gedaan, gevolgd door de toevoeging van 30 ml ethanol 88%. Fig 26

Vervolgens wordt 15 ml van de amineoplossing toegevoegd en onder roeren wordt het mengsel onder een refluxkoeler verwarmd tot 100°C totdat een homogene oplossing is verkregen. De pH van de oplossing moet neutraal of licht zuur zijn, zonder de geur van het vrije amine. Fig 27

Indien nodig wordt de oplossing gefiltreerd en vervolgens ingedampt tot kristallisatie bij een temperatuur van maximaal 100°C. Als de oplossing slecht kristalliseert, kan een kleine overmaat van het overeenkomstige zuur worden toegevoegd. Fig 28

De kristallen worden gewassen met 30-40 ml van een van de genoemde oplosmiddelen (ethylacetaat, diethylether, petroleumether, benzeen, tolueen) of hun mengsel met een klein volume (5-15 ml) aceton. Fig 29

Het neergeslagen zout werd gefiltreerd of het oplosmiddel werd gedecanteerd. Fig 30

De zouten worden ten minste 24 uur aan de lucht of in een exsiccator boven alkali gedroogd. De opbrengst van de zouten is bijna kwantitatief, met een verschil van 3-4% van de theoretische opbrengst.
Het uiterlijk van de verkregen zouten wordt getoond in de volgende foto's.

Acetylsalicylaat na 48 uur drogen in een exsiccator. Fig 31

Het zout met adipinezuur. Fig 32

Het zout met asparaginezuur. Fig 33

Benzoaat. Fig 34

Citraat na 6 dagen drogen in een exsiccator. Fig 35

Hydrochloride na 24 uur drogen in een exsiccator. Fig 36

Hydrobromide na 24 uur drogen in een exsiccator. Fig 37

Glutamaat na 2 dagen drogen in een exsiccator. Fig 38

Glutamaathydrochloride. Fig 39

Malaat na 4 dagen drogen. Fig 40

Monofosfaat. Fig 41

Propionaat na 4 dagen drogen in een exsiccator. Fig 42

Het amfetamine sacharinaatzout na 7 dagen drogen. Fig 43

Succinaat na 24 uur drogen. Fig 44

Tartraat. Fig 45

Acetaat na 4 dagen drogen. Fig 46

Het uiterlijk en de organoleptische eigenschappen (smaak) van de verkregen zouten worden weergegeven in tabel 2.

Amfetaminezouten van de overeenkomstige zuren	Fysische eigenschappen	Organoleptische evaluatie (Smaak)
1. Sacharinaat	Stroop of zeer hygroscopische kristallen, met een karamelachtige consistentie, zelfs na drogen in een exsiccator, en heeft een gelige tint	Zoet
2. Adipaat	Kristallen, niet hygroscopisch, wit van kleur, mag niet oxideren bij opslag	Bitter
3. Monofosfaat	Kristallen met een geelachtige tint, neigen hygroscopisch te zijn en gevoelig voor oxidatie in de lucht	Zuur, bitter
4. Aspartaatmonohydraat	Kristallijn niet-hygroscopisch poeder met een romige tint	Zuur, bitter
5. Malaat (Appelzuur)	Het poeder is na drogen in de exsiccator roomkleurig en neigt hygroscopisch te zijn	Aangenaam zuur
6. Citraat	Hygroscopische siroop, zelfs na drogen, geel van kleur	Zuur, met een zwakke zoet-etherische geur
7. Glutamaat (I) en glutamaathydrochloride (II)	Stroop wordt na drogen in de exsiccator een crèmekleurig poeder. (I) Kristallen (II)	Aangenaam bitter met een licht verdovende sensatie. Hydrochloride - Zuur met een vleessmaak.
8. Benzoaat	Stroop of hygroscopische massa van amberkleur. Na drogen kleverige kristallen	Bitter, prikkelend
9. Acetylsalicylaat	Stroop in amberkleur	Mogelijk is het zout een mengsel van salicylaat en amfetamineacetaat. Smaak: zuur, bitter, prikkelend, met licht verdovende eigenschappen. Geur: ethylacetaat
10. Tartraat	Kristallen met witte of roomkleur	Zuur
11. Succinaat	Kristallijn poeder met roomkleur	Zuur, bitter
12. Propionaat	Stroop in amberkleur	Zeer milde bitterheid, 'verfrissend'.
13. Hydrochloride	Wit kristallijn poeder. Na drogen in de exsiccator	Bitter
14. Hydrobromide	Stroop, hygroscopische kristallen. Na drogen in de exsiccator wordt het een hygroscopische massa	Mild bitter en niet onaangenaam
15. Acetaat	Kristallijn, slecht geschikt om te drogen	Licht zuur

Tabel 3. Omrekening van de hoeveelheid zouten die overeenkomen met zuren naar een standaarddosis van 50-200 mg amfetaminesulfaat, die 0,0367-0,1468 g vrije base van amfetamine bevat.

Het vrije zuur dat overeenkomt met amfetaminezout	Omrekening naar de standaarddosis amfetaminesulfaat die overeenkomt met 50-200 mg.
Sacharinaat	86-345.7
Adipaat	76.4-305.5
Monofosfaat	63.3-253.2
Aspartaat monohydraat	57.2-228.8
Malaat	54.9-219.6
Citraat	54.1-216.3
Glutamaat (I) en glutamaathydrochloride (II)	56,7-226,7 (I) 61,6-246,5 (II)
Benzoaat	69.9-279.4
Acetylsalicylaat	85.6-342.4
Tartraat	57.1-228.3
Succinaat	52.7-210.9
Propionaat	56.8-227.2
Hydrochloride	46.6-186.4
Hydrobromide	58.7-234.7

Tabel 4. Doseringen van vrije zuren of zouten daarvan voor gebruik in levensmiddelen

Vrij zuur of natriumzout	Dosering	Aanvullende informatie
Sacharinaat	1 kg in plaats van 200 kg suiker. Mengsel van cyclamaat en sacharine 10:1	De toegestane dagelijkse dosis is 5 mg per 1 kg lichaamsgewicht
Adipaten	Tot 10 g/kg product
Fosfaten	Maximaal 20 g/kg product
Aspartaten	3-6 g zuur per dag	Aspartaat werkt als transporteur van ionen (zoals magnesium en kalium in het geneesmiddel Asparkam) door celmembranen.
Malaat	Tot 20 g/kg van het product
Citraat of citroenzuur	Tot 20 g/kg product
Natriumglutamaat of glutaminezuur	Voor zuur, 120 mg/kg lichaamsgewicht per dag. Tot 10 g/kg van het product	Het zuur wordt gebruikt in geneesmiddelen om sommige mentale en zenuwaandoeningen te behandelen en om het eiwitmetabolisme te reguleren.
Benzoaat	Voor zuur, 5 mg/kg lichaamsgewicht per dag. Tot 2 g/kg productie	Conserveermiddel Heeft antimicrobiële activiteit
Acetylsalicylaat	Tot 4 g per dag	Pijnstillend
Tartraat	30 mg/kg lichaamsgewicht per dag. Tot 5 g/kg producten	Verzuurder
Succinaat	3-6 g/kg product	Aanzuringsmiddel In de apotheek - een antistressmiddel
Propionzuur en natriumpropionaat	Tot 3 g/kg product	Conserveermiddel

Conclusies

• De beste kristalzouten zonder gedroogd in exsiccator zijn Adipaat, Aspartaat, Glutamaathydrochloride, Monofosfaat en Tartraat. Deze amfetamine zouten gewassen oplosmiddel en drogen aan de lucht na synthese. Deze zouten hebben geen hygroscopische eigenschappen.
• De perspectiefzouten met een goede structuur na drogen in een exsiccator zijn Hydrochloride, Hydrobromide, Glutamaat, Malaat, Succinaat, Benzoaat en Acetaat. Malaat heeft goede stabiele eigenschappen voor opslag als poeder, maar heeft hygroscopische eigenschappen.
• Amfetaminezout met sacharine heeft een interessante karamelvorm en zoete smaak.
• Alle zouten zijn zeer goed oplosbaar in water en alcoholen. Niet oplosbaar in diethylether, benzol, toluol, petroleumether, droge koude aceton.

 

[lemon]

Dit is iets zo zeldzaams en waardevols, bedankt voor de moeite!

 

[HIGGS BOSSON]

Zeer goed werk

 

[Barterpayne]

From amphetamine free base , can we produce Amphetamine Phosphate without adding acetone .

Just dropping slowly phosphoric acid to the free base until it get to pH7 ?

Will it work without acetone ? I mean is it possible to not use any solvent ?

Also can you teach if possible to use water as solvent for amphetamine phosphate formation ..

 

[Barterpayne]

Crystallizing form glacial water could dissolve the amphetamine salt , and make me loose all product ...

Have you ever tried to crystallize in glacial water ?

 

[Barterpayne]

How about ethanol from fridge ?

 

[hacke8]

Bedankt voor het delen, zeer uitgebreide kennis, ik hoop dat het BB forum steeds mooier wordt.

 

[Mo0odi]

Bedankt voor al deze moeite

 

[bigbadbear]

heel erg bedankt voor al deze inspanningen en het harde werk

 

[Melv99]

Als je ongeveer de helft van de hoeveelheid per mol L-appelzuur toevoegt aan DL-amfetamine FB in een NP en vervolgens DH20 toevoegt. Zou de waterige laag dan niet voornamelijk D-amfetamine bevatten en de L voornamelijk in het NP achterblijven?

Tot slot! Bedankt! Zeer interessant bericht. Eindelijk heeft iemand het werk gedaan en de vragen beantwoord die we allemaal hadden. Goed werk

 

[GhostChemist]

Over appelzuur en isomeren hebben we nog geen experimentele informatie.
Kan later

 

[Pororo]

Je hebt goed werk geleverd, bro, bedankt.

maar je bent vergeten een belangrijk zout te noemen - lactaat. Het kan nuttig zijn als dergelijke amph klasse derivaten worden gebruikt voor vape vloeistoffen.

amph klasse lactaten vorm van ionische vloeistoffen (vloeibare vorm zout).

 

[GhostChemist]

Interessant, we werken ook in de vape-vloeistoffen

 

[Pororo]

Wat is de beste droogroute voor dergelijke ionische zoutvloeistoffen?
oplossen in aceton, drogen met magnesium en dan aceton verdampen?

 

[Papasandalus]

Goed werk, zou je foto's van deze zouten onder uv-licht kunnen plaatsen?

 

[Mo0odi]

Waarom werd fenethylline niet genoemd? Het is een combinatie van amfetamine en theofylline.

 

[G.Patton]

Hallo, er is een apart onderwerp over fenethylline (Captagon).

 

[Pororo]

Malaat is ook geschikt voor vape-systemen. Heeft iemand geprobeerd amfetaminemalaat te vapen?

 

[Barterpayne]

Ok ,
So malatae is suitable for Vape .
Tell us which one is best for Intravenous!

 

[cokemuffin]

Can someone crystallize them with dextro amphetamine base to look if some salts form crystals

 

[cokemuffin]

In the scheme adipate is mentioned in a 2 to 1 molar ration of amphetamine and adipic acid, but the actual process shows a 1 to 1 ratio?

 

[GhostChemist]

AMP can formed 2 type of salts with 2 to 1 and 1 to 1 molar ration of amphetamine and adipic acid

In this experiment show 2 to 1 molar ratio of amphetamine and adipic acid

 

[Papasandalus]

What type of tartaric acid was used exactly?

 

[GhostChemist]

d,l-tartaric acid