MDMA (3,4-Methylenedioxy-N-methylamfetamine) (molly, mandy, emma, MD, ecstasy, E, X, XTC, rolls, beans) - is een psychoactieve stof die behoort tot de klasse van de fenylethylamine. Het gebruik van MDMA wordt geassocieerd met stimulerende effecten, euforie, tevredenheid enzovoort. MDMA heeft een complex farmacologisch profiel, dat voornamelijk bestaat uit zijn effecten als remmer van de afgifte en heropname van monoamines en zijn bijkomende effecten die de synthese en afbraak van neurotransmitters beperken. Het heeft een significant effect op serotonine, in tegenstelling tot amfetamine
en metamfetamine die vooral het aantal catecholaminen verhogen. Deze stof werd voor het eerst gesynthetiseerd in 1912 door Anton Köllisch, die werkte aan het vinden van een effectief hemostatisch middel (een voorloper van een hemostatisch geneesmiddel methylhydrastinine als fenylisopropylaminederivaat van safrol, dit laatste is een aromatische olie die voorkomt in sassafras, nootmuskaat en andere planten) onder auspiciën van het bedrijf Merck KGaA (uit Darmstadt, Duitsland). In 1914 werd de stof gepatenteerd. In 1927 ontdekte Max Oberlin dat de effecten van MDMA op vasculair glad spierweefsel vergelijkbaar waren met die van adrenaline en efedrine en hij beweerde ook dat deze stof hemostatische en uterotonische eigenschappen had. Later werd het onderzoek echter stopgezet vanwege een prijsstijging van safrylmethylamine. In 1952 en 1959 voerde Merck farmacologische proeven uit. Giftige effecten werden in het geheim bestudeerd op proefdieren door het Amerikaanse leger in de Universiteit van Michigan in 1953-1954. In 1960 publiceerden twee Poolse chemici (Biniecki en Krajewski) een artikel over het syntheseproces van MDMA, dat uiteindelijk in 1961 werd gepubliceerd in Chemical Abstracts. Tot 1970 waren er geen officiële proeven met MDMA op mensen. De Amerikaanse chemicus Alexander T. Shulgin, die een grote interesse had in psychoactieve drugs (hij had bijvoorbeeld in 1967 het nauw verwante 3,4-methyleendioxyethylamfetamine of MDE gesynthetiseerd), vermeldde ooit dat hij MDMA voor het eerst had gesynthetiseerd in 1965, maar deze datum is niet betrouwbaar geverifieerd. Informatie over het verschijnen van MDMA in de VS als recreatieve drug is vaag, maar M. M. Kirsch, een schrijver uit Los Angeles, stelde in zijn boek "Designer Drugs" dat "een aantal zwarte markt chemici het in de jaren 60 hadden gesynthetiseerd, maar LSD en MDA winstgevender vonden". In zijn publicatie uit 1997 "De vroege geschiedenis van MDMA" vertelde Shulgin over een gedachtewisseling die hij had gehad met een chemicus die eigenaar was van een chemisch bedrijf in Los Angeles. De chemicus vroeg Shulgin hem te helpen met het synthetiseren van DOB en MDMA. Tijdens een conferentie in augustus 1970 van de American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics aan de Stanford University ontmoette Shulgin toevallig een jonge "farmacoloog/psycholoog" met dezelfde naam als de klant van de chemicus uit het Midwesten. Deze persoon was naar San Francisco gekomen om straatdrugs te bestuderen bij de Haight Ashbury Free Medical Clinic. Een tijdje later kreeg Shulgin te horen dat de jonge farmacoloog/psycholoog terug was gegaan naar het Midwesten. In augustus 1970 nam de politie van Chicago het eerste MDMA monster in beslag in de V.S. De gegevens van de analyse werden voor het eerst bekend gemaakt op een bijeenkomst van scheikundigen van misdaadlaboratoria. De auteur presenteerde bevindingen over "een nieuwe serie amfetaminen", waaronder DOM, TMA, MDA en het toen nog vrijwel onbekende MDMA.DEA-functionarissen rapporteerden dat deze en andere "...in beslag genomen laboratoria verondersteld werden een gecontroleerde substantie (MDA) te maken", maar MDMA bleken te produceren. Dientengevolge "werd het onderzoek niet voortgezet vanwege de niet-gecontroleerde status van MDMA". In 1974 analyseerden DEA-laboratoria vijf straatmonsters van MDMA uit Champaign, Illinois, en Aspen, Colorado. Keith Bailey en zijn collega's van de Research Laboratories of the Health Protection Branch in Ottawa, Canada, dienden in augustus 1974 een wetenschappelijk manuscript in waarin ze vijf N-gemethyleerde analogen van hallucinogene amfetaminen identificeerden en meldden dat MDMA "is aangetroffen op de illegale markt" in Canada. Begin 1976 werd er een inval gedaan in een laboratorium in Ontario, Canada, waar MDMA werd geproduceerd, waarna MDMA op 11 juni 1976 in Canada op de lijst werd gezet.
Rond 1975 raakte Alexander Shulgin, ook gevestigd aan de Westkust, opnieuw betrokken bij MDMA. Shulgin ontmoette een jonge student die geïnteresseerd was in drugs, vooral in "sommige N-methylverbindingen" (zoals MDMA). De student had in zelfexperimenten ontdekt dat MDMA een significante "amfetamine-achtige component" had. In zijn laboratoriumnotitieboekje verwees Shulgin naar deze student a
Marty" ("~1975: Marty rapporteert aanzienlijke amfetamineachtige inhoud". Waarschijnlijk in hetzelfde jaar ontmoette Shulgin een andere persoon die MDMA had gebruikt. In een vakje aan de rechterkant van pagina 186 van zijn laboratorium notitieboekje (het is onduidelijk wanneer Shulgin dit heeft toegevoegd) staan de proeven van een zekere "Flip" met "N-methyls", vooral met "N-methylated MDA" (d.w.z. MDMA). "Flip had 15, 30, 45, 60, 75, 100 en 150 mg MDMA genomen. Doses tot 60 mg hadden "geen effect", 75 mg maakte hem "wazig", 100 mg en 150 mg maakten hem "actief". Gezien de omstandigheden is het waarschijnlijk dat "Flip" een collega is van de Universiteit van San Francisco, die Shulgin identificeerde als iemand die in de jaren 70 een aantal N-gemethyleerde fenethylamines had gesynthetiseerd. Het was actief van 1972 tot 1983 en analyseerde meer dan 20.000 monsters van straatdrugs. In 1981 werd een vroege distributeur van MDMA geciteerd in het underground tijdschrift WET: "We zijn vijf jaar geleden begonnen met het distribueren van Ecstasy...". Dit maakt 1976 het eerste jaar van distributie als recreatieve drug. Voor zover kan worden gereconstrueerd uit de literatuur, werd de naam "ecstasy" in 1981 bedacht door de voormalige student theologie en latere proseliet van MDMA Michael Clegg. Halverwege 1977 overhandigde Alexander Shulgin wat MDMA aan één van zijn langdurige kennissen, de psychotherapeut Leo Zeff, die aan het eind van de jaren 60 de "geheime leider" was geworden van een kring van ondergrondse therapeuten die psychedelica gebruikten bij psychotherapie. Zeff reageerde enthousiast op MDMA en hij stelde zijn pensioenplannen uit om kennis over MDMA te verspreiden onder honderden collega-psychotherapeuten. De bekende drugsgoeroe Timothy Leary nam zijn eerste MDMA-trips in 1978 aan de oostkust. Blijkbaar maakte hij zijn enthousiaste reactie op deze nieuwe "empathie opwekkende drug" niet meteen openbaar. Zijn beschrijving werd pas veel later gepubliceerd, maar Leary zorgde voor een bredere verspreiding van MDMA door zijn persoonlijke connecties. De presentatie van Shulgin en Nichols op een NIDA conferentie in 1976 werd in 1978 gepubliceerd in het verslag van de conferentie. Daarnaast gaf Shulgin andere wetenschappelijke presentaties en publicaties in 1978, en deze droegen bij aan de groeiende kennis over de effecten van MDMA. Shulgin's zelfproeven met MDMA begonnen in september 1976 en hij presenteerde psychofarmacologische bevindingen over MDMA op een NIDA conferentie in december 1976. Halverwege 1977 overhandigde hij wat MDMA aan psychotherapeut Leo Zeff, die later op grote schaal MDMA in psychotherapie zou gaan gebruiken. In 1978 sprak of publiceerde Shulgin drie keer over MDMA. Toch lijkt het er in het grote geheel meer op dat "MDMA Shulgin was tegengekomen", dan dat Shulgin MDMA was tegengekomen. Aan het begin van de jaren 1980 verspreidde het gebruik van MDMA zich steeds verder door de V.S. Met een geschatte 10.000 verspreide pillen per jaar tot het einde van de jaren 1970, escaleerde het gebruik tot naar schatting 30.000 pillen per maand in 1983. Voornamelijk door het escalerende gebruik in een aantal grotere steden in Texas vanaf 1983, drongen Amerikaanse senatoren er bij de DEA op aan om het op de lijst te zetten als een bedreiging voor jongeren. De DEA startte de procedures die nodig waren voor het verbod en MDMA werd op 1 juli 1985 op de lijst gezet.
Hoewel het verkeerd verkopen van andere drugs als MDMA-pillen de afgelopen jaren is afgenomen (hoewel dit probleem kan terugkeren, zoals gegevens uit 2021 suggereren), is wat in sommige opzichten een positieve ontwikkeling had kunnen zijn (grotere zekerheid voor consumenten over de stof die ze kopen en een afname van meer riskante vervalsingen en het verkeerd verkopen van drugs) tenietgedaan door de toenemende risico's van MDMA-pillen en -poeder met een hoge potentie. De Trendspotter van het EMCDDA vermeldt dat "meer dan de helft (53%) van alle ecstasypillen die in 2015 werden getest meer dan 140 milligram MDMA bevatten, vergeleken met slechts 3% in 2009. In 2018 bevatte een nog grotere 72% van de monsters meer dan 150 milligram MDMA, met een gemiddelde van 171 milligram per pil - aanzienlijk hoger dan het gemiddelde van 50-80 milligram dat consequent werd waargenomen in Europa in de jaren 90 en 2000, en een gestage stijging vanaf 2014. De laatste jaren is ook de opkomst van 'superpillen' te zien - met een bereik van 270-340 milligram - tot vier keer de normale dosis voor volwassenen. Rivaliserende producenten, die overvloedig gebruik maken van goedkope grondstoffen, wedijveren met elkaar om de sterkste pillen op de markt te brengen (ook al is het, voorbij een bepaald punt, onduidelijk of dit iets is wat consumenten echt willen). Het steeds grotere potentiële bereik van MDMA in pillen, in combinatie met de opkomst van supersterke pillen, is geïdentificeerd als een belangrijke oorzaak van de snelle stijging van het aantal MDMA-gerelateerde medische noodgevallen en sterfgevallen sinds 2013. MDMA heeft ook een aanzienlijke niche ontwikkeld in online darknet markten die toegankelijk zijn via speciale TOR browsers en betaald worden met cryptocurrencies zoals Bitcoin. Volgens schattingen van darknet marktonderzoeken in 2015 was MDMA de op twee na populairste drug (na cannabis en farmaceutische producten) die werd gekocht op het darknet, goed voor 25% van de drugsverkoop. Van degenen die aangaven MDMA te hebben verkregen in de 2019 Global Drug Survey, gaf 67% aan het te hebben verkregen via het darknet - hoger dan voor elke andere drug. Dit is een stijging ten opzichte van 48,7% in 2015, toen het percentage ook hoger was dan voor elke andere drug. Het EMCDDA meldde in 2019 ook dat "transacties met hoeveelheden MDMA-tabletten die wijzen op het middenniveau van de markt goed zijn voor meer dan het dubbele van de inkomsten van de verkoop van hoeveelheden op detailhandelsniveau". Dit staat in schril contrast met andere drugs die worden verkocht op het darknet, zoals cannabis en cocaïne, waarvoor de vergelijkende verkoop "overweldigend is op retailniveau". Rapporten van gebruikers suggereren dat MDMA die wordt gekocht op het darknet wordt gezien als van betere kwaliteit dan het aanbod van de meer conventionele face-to-face dealermarkten - misschien deels vanwege het eBay-achtige gebruikersbeoordelingssysteem voor producten en verkopers dat fungeert als een informeel systeem voor kwaliteitscontrole en een grotere verantwoordingsplicht van verkopers. Hoewel er bezorgdheid bestaat over het gemak waarmee jongere potentiële gebruikers via het darknet aan MDMA (en andere drugs) kunnen komen (de technische barrières van de markt zijn relatief gemakkelijk te nemen door technisch onderlegde personen), kan er ook sprake zijn van minder schade door informele kwaliteitscontroles en, voor mensen zonder toegang tot meer gevestigde betrouwbare verkopers, minder interactie met onbekende dealers. Wat betreft de legale status van MDMA in Europa zijn er, afhankelijk van het land, verschillen in heffingen en legaliteit van de stof. Zo is MDMA in het Verenigd Koninkrijk geclassificeerd als klasse A, de aanklacht voor bezit kan oplopen tot maximaal 7 jaar gevangenisstraf en/of onbepaalde duur, levenslang voor productie en verkoop; Duitsland: illegaal; Frankrijk: illegaal; Nederland: illegaal; Spanje: illegaal; Tsjechië: het bezit van 5 tabletten of minder wordt niet beschouwd als een ernstig strafbaar feit. Portugal: de hoeveelheid van minder dan 1g is gedecriminaliseerd. Andere Europese landen: illegaal. De VS: illegaal, schema I klasse D 1995; Canada: Schedule III; Mexico: illegaal; Australië: illegaal; Nieuw-Zeeland: illegaal; Singapore: illegaal; Hong-Kong: illegaal; Israël: illegaal.
Volgens rapporten van de Amerikaanse DEA: in 2015 bleken veel drugs die werden verkocht als MDMA/molly synthetische cathinonen te zijn, zoals methylone of ethylone, ter vervanging van de geadverteerde drug. New Jersey: In 2014 werd gemeld dat een groot deel van de MDMA die in New Jersey werd verhandeld eigenlijk methylone was. Echte MDMA was te duur om winst te maken, dus werd het vervangen door methylone. New York: In 2014 toonden laboratoriumanalyses aan dat de meeste vermeende pure MDMA/"molly" cathinonen zoals methylone bevatte. 87% van de "Molly" die tussen 2009 en 2013 door de DEA werd geanalyseerd, bevatte 0% MDMA, maar vooral "badzout" zoals methylone. In West-Florida bevatte 0% van de geanalyseerde "Molly" MDMA, maar vooral "badzout". "Laboratoriumanalyses van drugs die de DEA in New York in beslag nam en die tussen 2011 en 2012 werden aangeboden als Molly, toonden aan dat het in werkelijkheid ging om een verscheidenheid aan gecontroleerde en niet-gecontroleerde stoffen, zoals 3,4-methyleendioxymethcathinone (methylone), 4-methyl-n-ethylcathinone (4-MEC), 3,4-methyleendioxymethamphetamine (MDA) en 3,4-methyleendioxyprovalerone (MDPV), maar niet om MDMA". Vanaf 2017 zijn ecstasypillen in de VS relatief puur: de meeste ecstasypillen die in de VS worden verkocht bevatten nu voornamelijk MDMA. Sommige pillen, vooral in Europa, zijn gevaarlijk omdat ze echte MDMA bevatten, maar in te hoge/onveilige doseringen.
MDMA lijkt structureel op amfetaminen en mescaline. Het is echter functioneel verschillend. Deze stof heeft de molecuulformule C11H15NO2 en heet (RS)-1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-methylpropan-2-amine. MDMA is een chiraal molecuul, dat twee enantiomeren heeft, S en R. S-MDMA heeft krachtigere effecten dan R-MDMA. Volgens onderzoeksgegevens wordt de S-vorm geassocieerd met het vrijkomen van grote hoeveelheden dopamine, terwijl de R-vorm het serotonineniveau verhoogt. De stof wordt meestal gevonden in de vorm van een hydrochloridezout, dat goed oplosbaar is in water met een pKA van 9,9. Dit feit ligt ten grondslag aan de ionisatie ervan in water. Dit feit ligt ten grondslag aan de ionisatie in plasma. De stof is lipofiel en passeert de bloed-hersenbarrière. Als resultaat van het onderzoek naar MDMA werd onthuld dat het een vrij stabiele verbinding is, die zelfs na 21 jaar opslag klinisch actief kan blijven. Gezien het feit dat er geen speciale omstandigheden zijn voor opslag, wordt het aanbevolen. Bewaar het echter in gesloten, luchtdichte containers, zonder blootstelling aan ultraviolet licht bij kamertemperatuur. Het kookpunt ligt bij 100-110 °C bij 0,4 mmHg. De oplosbaarheid in water is 7034 mg/L bij 25 °C (schatting), de dampdruk 2,27X10-3 mm Hg bij 25 °C (schatting). In de regel is ecstasy te vinden in de vorm van hydrochloride, dat eruitziet als poeder met een witte tot bruine kleur, dat oplosbaar is in water (het wordt afgeraden het neerslag te gebruiken dat zich meestal vormt) en dat in gelatinecapsules kan worden gedaan voor orale toediening. De meest voorkomende vorm zijn geperste tabletten van verschillende vormen en kleuren. Vaak bevatten tabletten andere stoffen en onzuiverheden, die ofwel andere psychoactieve stoffen of hulpstoffen zonder psychoactieve werking kunnen zijn. De verscheidenheid aan hulpstoffen in tabletten is enorm en kan variëren van cafeïne tot 2C-В, wat invloed heeft op de kwalitatieve en kwantitatieve eigenschappen. In de regel varieert de gemiddelde concentratie MDMA in tabletten van 75% tot 95%. Helaas bleek uit een onderzoek uit 2005 dat 61% van de geteste ecstasypillen versneden was met andere drugs, deels vanwege het gebrek aan regulering van de illegale markt. En maar liefst 46% van de ecstasypillen bevatte 0% MDMA. 39% van de ecstasypillen bevatte alleen MDMA, 5% van de ecstasypillen bevatte alleen MDA (een vergelijkbare stof als MDMA, maar veel minder onderzocht), 5% van de ecstasypillen bevatte alleen DXM (meestal te vinden in Robitussin, de hoestdrank), 2% bevatte alleen cafeïne, 1% bevatte alleen methamfetamine, 1% bevatte alleen psuedo-efedrine (een stimulerend middel dat te vinden is in medicijnen tegen verkoudheid en griep), en de rest was onbekend of gemengd.
Farmacokinetiek en farmacodynamiek.
De primaire routes voor metabolisme van MDMA zijn N-demethylatie en verlies van de methyleenbrug die het catechol verbindt, die beide gemedieerd worden door verschillende cytochroom P450s. De meest voorkomende metabolieten van MDMA zijn MDA, 3,4-dihydroxymethamfetamine, 3,4-dihydroxyamfetamine, 4-hydroxy-3-methoxy-methamfetamine en 4-hydroxy-3-methoxy-amfetamine. De
De belangrijkste metaboliet van MDMA bij mensen is HMMA, dat voornamelijk wordt uitgescheiden als het glucuronzuurconjugaat. Recente genetische bevindingen suggereren dat verschillende cytochroom P450's, waaronder CYP2C19, CYP2B6 en CYP1A2, een rol spelen bij de demethylering van MDMA. Van mutaties in de CYP2C19 of CYP2B6 genen die de enzymactiviteit verminderen is aangetoond dat ze de verhouding MDMA/MDA verhogen, maar de HMMA concentraties niet veranderen. Proefpersonen met een verminderde CYP2C19-functie vertoonden ook grotere cardiovasculaire reacties met snellere aanvangstijden. Mutaties in het CYP2B6 gen resulterend in een verminderde enzymactiviteit beïnvloedden het metabolisme alleen op latere tijdstippen (d.w.z. 3-4 uur), wat suggereert dat het een secundaire metabolisator van MDMA is. Wanneer MDMA in een dosis van 100 mg aan mensen wordt toegediend, heeft het een halfwaardetijd van ongeveer 8-9 uur en levert het plasma Cmax- en tmax-waarden op van respectievelijk 222,5 ng/mL en 2,3 uur. De mediane letale dosis voor mensen is ongeveer 10-20 mg/kg. In de regel begint het begin van de effecten van MDMA na 20-30 minuten en houden de effecten een paar uur aan, terwijl de piek van de werking na 70-120 minuten ligt. Het is belangrijk op te merken dat de inname van een tweede dosis (die twee keer hoger is dan de eerste) niet leidt tot een significante toename in de duur en intensiteit van de effecten. De halfwaardetijd van MDMA na orale toediening is 7-8 uur en neemt toe bij herhaalde toediening. Metabolieten, die in de tabel worden weergegeven, worden voornamelijk uitgescheiden in de vorm van glucoronide- en sulfaatconjugaten; stereoselectief metabolisme is ook aangetoond. MDMA en zijn enige actieve metaboliet MDA zijn in hogere concentraties aanwezig in speeksel dan in plasma, bij concentraties van 1-1,6 mg/kg. MDMA wordt in de lever gemetaboliseerd door een aantal p450 cytochroom enzymen, waaronder CYP1A2, CYP3A4 en CYP2D6. Het is bewezen dat MDMA in hoge doses de 2D6-functie remt. De activiteit wordt meestal binnen tien dagen hersteld. Verschillende genotypen van CYP2D6 hebben geen klinische betekenis. MDMA veroorzaakt een toename van de CYP1A2-activiteit, zoals blijkt uit de vergelijking van het cafeïnemetabolisme voor en na inname van MDMA; volgens het onderzoek laten varianten met minder functionele versies van de genotypen CYP2C19 en CYP2B6 een hogere maximale concentratie van MDMA in plasma zien, wat een meer uitgesproken cardiovasculaire reactie op de stof induceert. COMT en monoamine oxidase zijn de enzymen die betrokken kunnen zijn bij het metabolisme van de stof. Ten minste één van de variaties van COMT beïnvloedt zowel de eliminatiesnelheid van MDMA als de systolische bloeddruk na gebruik van de stof. Combinatie van MDMA met monoamineoxidaseremmers (MAOI's) versterkt in hoge mate het risico op de ontwikkeling van het serotoninesyndroom en op een toename van de sympathische activiteit. Een retrospectieve analyse onthulde een groot aantal dodelijke gevallen als gevolg van dit feit, evenals niet-dodelijke gevallen van het serotoninesyndroom. Als resultaat van de onderzoeken naar het effect van MDMA op het serotonerge systeem is een toename van het cumulatieve niveau van MDMA in de 5-HT1A variant van de receptor en een lichte afname van de maximale concentratie in een van de 5-HT1B varianten gevonden, maar deze veranderingen zijn klinisch niet significant.
Farmacodynamische kenmerken van MDMA betreffen het vrijkomen en de remming van de heropname van serotonine, noradrenaline en dopamine in de synaptische spleet. Over het algemeen behoort MDMA tot een unieke klasse van psychoactieve stoffen, entactogenen genaamd, die geacht worden veranderingen in de stemming en sociale interacties met een gevoel van intimiteit te veroorzaken. Ten eerste bindt de stof zich aan SERT,
DAT en NET, waardoor de heropname van monoamines afneemt, wat leidt tot een verhoging van het extracellulaire niveau van deze amines. De remming treedt op doordat MDMA werkt als een substraat en niet als een blokker van deze transporters, in tegenstelling tot bijvoorbeeld amfetamine. MDMA voorkomt ook het transport van monoamines in blaasjes, maar heeft geen invloed op de cellulaire opname of "vesiculatie" van GABA of glutamaat. MDMA bindt aan een aantal neuroreceptoren, waaronder adrenerge, serotonerge, histamine en muscarine. Daarom wordt het idee dat MDMA de meeste van deze effecten "indirect" veroorzaakt en monoaminespiegels moduleert, geassocieerd met micromolaire affiniteit voor deze verschillende receptoren. Micromolaire bindingsaffiniteit van MDMA met 5-HT2A-receptoren wordt in verband gebracht met bepaalde psychodelic effecten, maar theoretisch niet bij alle mensen. TAAR1 is geïdentificeerd als een belangrijk doelwit van de agonistische activiteit van MDMA, dat het cAMP-niveau verhoogt. Het is interessant om op te merken dat 4-hydroxy-gesubstitueerd een krachtige TAAR1-agonist is. Radioligandbindingsstudies hebben aangetoond dat MDMA bindt aan zowel sigma-1- als sigma-2-receptoren met Ki-waarden in het lage micromolaire bereik, die vergelijkbaar zijn met de affiniteit van MDMA voor monoaminetransporters. Bovendien blokkeerde behandeling met BD1063, een selectieve sigma-1 antagonist, de effecten van MDMA op de motoriek van knaagdieren. De sigma-1 receptor is voorgesteld als een nieuw doelwit voor de behandeling van depressie en angst, en het is redelijk te veronderstellen dat deze receptor een rol speelt bij de gedragsmatige en klinische effecten van MDMA. De bindingsaffiniteit van MDMA voor adrenerge receptoren is laag, maar omdat MDMA de NE-spiegels verhoogt via NE-afgifte door transporter-gemedieerde en NET-opname-inhibitie, dragen indirecte NE-gemedieerde effecten op adrenerge receptoren duidelijk bij aan de werking van MDMA. β-adrenoceptoren zijn betrokken bij de door MDMA geïnduceerde verhoging van de hartslag. De α1- en β-adrenoceptoren zijn betrokken bij hyperthermie en door drugs veroorzaakte vaatvernauwing. α2-adrenoceptoren worden in verband gebracht met sympathomimetische toxiciteit en verhoogde NE-afgifte. Een krachtige NE-afgifte door transporter-gemedieerde of zelfs NET-remming lijkt voldoende om cardiostimulerende effecten te induceren die gemedieerd worden door de verschillende adrenerge receptoren. NPS met krachtige effecten op NET induceren dus waarschijnlijk psychostimulatie en sympathomimetische toxiciteit. Toediening van MDMA aan mensen leidt tot sterke verhogingen van de plasmaspiegels van cortisol, prolactine, dehydroepiandrosteron (DHEA), vasopressine en oxytocine. Het is mogelijk dat sommige van deze hormonale veranderingen het gevolg zijn van serotonerge activiteit en het is waarschijnlijk dat ze sommige effecten van MDMA moduleren. Zo was de stijging van de plasma DHEA-spiegel significant gecorreleerd met gevoelens van euforie. Bovendien worden de effecten van MDMA op de oxytocinespiegel vaak aangehaald om de prosociale effecten van de drug te verklaren.
Dumont en zijn collega's waren de eersten die in een gecontroleerde laboratoriumomgeving aantoonden dat MDMA de oxytocinespiegel verhoogt. Ze ontdekten ook dat verhogingen van de oxytocinespiegel in het bloed sterker gecorreleerd waren met de subjectieve prosociale gevoelens die werden opgewekt door MDMA dan de bloedspiegel van de drug zelf. Hoewel talloze andere onderzoeken de bevinding dat MDMA de oxytocinespiegel verhoogt hebben gerepliceerd,
hebben ze allemaal geen correlatie gevonden tussen oxytocinespiegels en prosociale gevoelens, waardoor de relevantie van dit hormoon voor de prosociale effecten van MDMA in twijfel wordt getrokken. Als zodanig is de rol van oxytocine in de effecten van MDMA momenteel controversieel. Net als andere serotonerge psychedelica veroorzaakt MDMA gedragseffecten die overeenkomen met het serotoninesyndroom, zoals een vlakke lichaamshouding, abductie van de achterpoten en stappen met de voorpoten. Bij lagere doses veroorzaakt MDMA "amfetamine-achtige" hyperactiviteit in het open veld. Beide effecten worden versterkt na herhaalde toediening van MDMA, wat aantoont dat MDMA in staat is om gedragssensitisatie te veroorzaken. Gedragssensitisatie is gecorreleerd met het versterkte vermogen van MDMA om monoaminespiegels te verhogen (gemeten via microdialyse) na herhaalde toediening. De locomotorische effecten van MDMA zijn misschien wel de best bestudeerde gedragsreacties bij knaagdieren en ze worden gemoduleerd door verschillende neuroreceptoren, waaronder 5-HT1B-, 5-HT2A-, D1- en D2-receptoren. In tegenstelling tot amfetamine blokkeren selectieve serotonineheropnameremmers de door MDMA veroorzaakte toename van de motoriek. Bovendien veroorzaakt MDMA dit gedragseffect niet bij muizen met een genetisch tekort aan SERT, wat verder wijst op de betrokkenheid van deze monoaminetransporter bij de hyperlocomotieve effecten van MDMA. In angstmodellen bij knaagdieren veroorzaakt MDMA complexe effecten. Bij lage acute en subchronische doses werkt MDMA over het algemeen angstremmend in de verhoogde plus doolhof (EPM). Bij hogere acute en subchronische doses veroorzaakt MDMA echter anxiolytische effecten in de EPM. Bij tests in het licht-donker boxparadigma verandert MDMA de voorkeur van muizen voor de twee compartimenten niet. Hoewel racemaat MDMA de meest voorkomende vorm is, die zowel recreatief als in verschillende preklinische en klinische onderzoeken wordt gebruikt, is er een significant verschil tussen de twee enantiomeren. De S-enantiomeer van MDMA is een krachtiger verbinding; de R-enantiomeer heeft echter een hogere affiniteit met de 5-HT2A receptor, wat waarschijnlijk de neiging tot perceptiestoornissen verklaart. Geen van beide enantiomeren is bijzonder effectief in het stimuleren van de omzet van fosfatidyl inositol in 5-HT2A of 5-HT2C expresserende cellen. Toen ratten werden getraind om S-amfetamine, LSD en zoutoplossing van elkaar te discrimineren in een 3-hefboom drugdiscriminatieparadigma, produceerden R-MDMA en S-MDMA respectievelijk meer hallucinogeenachtige en amfetamineachtige discriminerende stimuli. Verder toonden experimenten met muizen die getraind waren om S-MDMA of R-MDMA van medium te onderscheiden aan dat de S-enantiomeer meer psychostimulantachtige effecten veroorzaakte, terwijl de R-enantiomeer meer hallucinogeenachtig was. De enantiomeren van MDMA hebben ook verschillende effecten op de hormoonspiegels. Ex vivo onderzoek met hypothalamusweefsel van ratten toonde aan dat S-MDMA een krachtiger inductor is van de afgifte van oxytocine dan het racemaat, terwijl R-MDMA geen effect heeft. R-MDMA was echter effectiever in het verhogen van de activering van hypothalamus oxytocinerge neuronen, zoals gemeten aan de hand van het aantal c-fos positieve neuronen. Beide enantiomeren lijken ex vivo de vasopressine secretie van de hypothalamus op vergelijkbare wijze te verhogen. R-MDMA verhoogde sterker de plasma prolactinespiegel in resusmakaken. Voorbehandeling met fluoxetine verminderde dit effect, maar blokkeerde het niet volledig. De selectieve 5-HT2A-antagonist M100907 was nodig om de door R-MDMA geïnduceerde prolactineverhoging volledig te remmen, wat suggereert dat indirecte effecten op de 5-HT-spiegel en directe binding aan 5-HT2A-receptoren bijdragen aan het vermogen van R-MDMA om de prolactinespiegel te verhogen.
Veel gegevens die zijn verkregen als gevolg van het gebruik van menselijke monoaminetransporteurs, uitgedrukt in cellen, tonen een hogere affiniteit van MDMA voor NET dan voor serotonine of dopamine transporter. MDMA induceert een meer detecteerbare afgifte van serotonine in vergelijking met bijvoorbeeld noradrenaline. Dit feit geeft het belang van beide systemen aan, ongeacht de mate van affiniteit voor bepaalde receptoren. Omdat NET een hogere affiniteit heeft met dopamine dan DAT, komt het voornamelijk tot expressie in de hersengebieden waar de NET-concentratie hoger is, bijvoorbeeld in de frontale cortex. De relatieve affiniteit van MDMA voor verschillende monoamine heropname transporters, en de affiniteit van de respectieve transporters voor elke neurotransmitter, kan dus de selectiviteit van signaalwegen die MDMA activeert op een regiospecifieke manier beïnvloeden, afhankelijk van de dichtheid en beschikbaarheid van de transporter. Sommige effecten van MDMA (bijv. het angst- of stemmingsniveau) correleren met de afgifte van dopamine, aangezien er bewijs is geleverd door onderzoeken waarbij voorbehandeling met dopamine-receptorantagonisten plaatsvond. Verrassend genoeg versterkt of vermindert methylfenidaat de effecten van MDMA niet wanneer het samen met MDMA wordt gebruikt. Door een verstoorde calciumhomeostase en uitputting van cAMP in neuronen na gebruik van MDMA kan worden aangenomen dat de metabolieten ervan de mitochondriale dynamiek beïnvloeden. Een verminderde regulatie van mitochondriale gebeurtenissen in neuronen van de hippocampus (die Mfn2, Mfn2 R94Q tot expressie brengen) duidt dus op een verminderde "overdracht" en een toename in fragmentatie. Deze informatie geeft dus een idee van de belangrijkste aspecten van het negatieve neurotoxische effect van deze stof. Bij het uitvoeren van een PET-scan tegen de achtergrond van MDMA-gebruik is er een afname in de activiteit van de linker amygdala en een toename in de activiteit van het frontale deel; de regionale cerebrale bloedstroom (rCBF) neemt toe in de ventromediale prefrontale en cerebellaire gebieden, en een afname van deze indicator in de linker amygdala. Een afname van activiteit in de amygdala kan duiden op een afname in het reageren op potentiële bedreigingen. Ook wordt tijdens functionele MRI een verzwakking van de activiteit in de linker voorste temporale regio gedetecteerd, wat de kans op "negatieve" of "ongewenste" herinneringen tijdens ecstasygebruik kan vergroten. Volgens de onderzoeken naar de effecten van MDMA op het immuunsysteem is er een afname van CD4-cellen, een afname van de CD4/CD8-ratio, remming van de proliferatie van lymfocyten in reactie op mitogenen en een toename van het aantal NK-cellen. De effecten nemen na verloop van tijd af, maar blijven binnen 24 uur. Ook vermindert ecstasy de productie van ontstekingsbevorderende cytokinen, waaronder IL-6, IL-1, TNF и INF, en verhoogt het de productie van ontstekingsremmende cytokinen, waaronder IL-10 en TGF-ß. Over het algemeen verlaagt MDMA de concentratie Th1-cytokinen en verhoogt het de concentratie Th-2-cytokinen. Op basis van de onderzoeksresultaten veroorzaakt MDMA een duidelijke stijging van de lichaamstemperatuur met een zekere invloed van de omgevingstemperatuur.
