Lefetamine (Santenol) synthese

[G.Patton]

Inleiding

In dit onderwerp stel ik de synthese van lefetamine (santenol) voor, die er vrij eenvoudig uitziet. Ook beschrijft deze handleiding precursorsynthesen van 2-fenylacetofenon (2) en dimethylamine. Let op de veiligheidsmaatregelen met dimethylamine, gebruik een goed geventileerde uittreksonde en een ademhalingstoestel.

Apparatuur en glaswerk.

• 250 mL rondbodemkolf met drie zakken (RBF);
• 250 mL x 2 platbodemkolven (FBF);
• Terugvloeikoeler;
• Magneetroerder met verwarmingsoppervlak;
• Retortstandaard en klem om de apparatuur vast te zetten;
• Laboratoriumweegschaal (0,05 - 200 g is geschikt);
• Scheitrechter van 500 ml;
• Vacuümbron;
• 100 mL x2; 50 mL x2 bekerglazen;
• Laboratoriumthermometer (0 °C tot 200 °C) met kolfadapter;
• Glazen staaf;
• Buchner-kolf van 500 ml en trechter;
• Rubberen stop;
• x2 Glazen buis;
• Plastic buis;
• Waterbad;
• Destillatieopstelling;
• Rotatieverdamper - optioneel;
• pH-indicatorpapier;
• Vacuümexsiccator -optioneel.

Reagentia.

• 10,4 g benzoë (98 %);
• 25 ml azijnzuur (AcOH; 80 %);
• 3,2 g zinkpoeder (Zn);
• ~50 mL 3% zoutzuur (HCl) aq oplossing en ~50 mL 30% zoutzuur (HCl) aq oplossing;
• ~1 L Gedestilleerd water;
• 10 g dimethylformamide (DMF);
• ~50 g natriumhydroxide (NaOH);
• 90 mL Methanol (MeOH);
• 3 g (0,11 mol) aluminiumfolie (Al);
• ~200 mg Hydrargyrumchloride (HgCl2);
• ~50 g Natriumchloride (NaCl);
• ~10 mL Isopropanol (IPA);
• ~200 mL Tolueen.

N, N-Dimethyl-α-fenylbenzeenethanaminehydrochloride:
Kookpunt: N/A;
Smeltpunt: 218-219 °C;
Molecuulgewicht: 261,8 g/mole;
Dichtheid: N/A;
CAS Nummer: 14148-99-3.

Procedures

2-fenylacetofenon

In een 250 mL rondbodemkolf met terugvloeikoeler werd 10,4 g benzoë (98%, Acros Organics) (1) gesuspendeerd in 25 mL 80% azijnzuur (technische kwaliteit uit de bouwmarkt) en het mengsel werd onder krachtig roeren verwarmd. Toen de temperatuur van het mengsel 115°C bereikte, werd een heldere oplossing verkregen. 3,2 g zinkpoeder werd geactiveerd door onderdompeling in een 3% HCl-oplossing gedurende 15 minuten. Het verdunde zuur werd gedecanteerd en gewassen met een aliquot gedestilleerd water, en het zinkpoeder werd portiegewijs toegevoegd aan de hete, sterk roerende oplossing van benzoë (1), waarbij ervoor werd gezorgd dat het resulterende schuim onder controle werd gehouden. Hierna werd de temperatuur verhoogd, zodat het mengsel ging koken. Na een uur was al het zink verbruikt en werd een olieachtig neerslag waargenomen toen het roeren tijdelijk werd stopgezet.

Het activeren van het Zn-poeder voor deze reductie maakt veel verschil. Bij mij was de reactie in minder dan een uur klaar en was al het zinkpoeder verbruikt.

De inhoud van de erlenmeyer werd overgegoten in 100 ml heet water in een bekerglas en er werd waargenomen dat er zich een olielaag vormde op de bodem. Na een nacht koelen stolde de olie tot witte kristallen van 2-fenylacetofenon (2) met slechts een zwakke geur, duidelijk verschillend van de amandelachtige geur van benzoë. De kristallen werden gefilterd en gewassen met een kleine hoeveelheid koud water. Na herkristallisatie uit methanol (4 ml per 1 g) werd 7,35 g desoxybenzoë (2-fenylacetofenon) (2) verkregen, wat overeenkomt met een totale opbrengst van 76%.

Dimethylamine

In een platbodemkolf (FBF) werd 10 g dimethylformamide (DMF) gedaan en 40 g van een 30% NaOH-oplossing werd toegevoegd, waarna de oplossing geel kleurde. De FBF werd afgesloten met een rubberen stop voorzien van een glazen buis, plastic slangen verbonden met deze buis leidden naar een andere glazen buis ondergedompeld in 90 ml methanol in een andere FBF. De FBF met het DMF/NaOH-mengsel werd op een verwarmingsplaat geplaatst en de temperatuur werd geleidelijk opgevoerd tot de gasontwikkeling begon (er was slechts lichte verwarming nodig, rond 50 °C). Alle dimethylamine loste gemakkelijk op in de methanol en er ontstond geen geurhinder. Toen de gasevolutie stopte, vervaagde de gele kleur van het oorspronkelijke mengsel plotseling en werd helder. Op dit punt is de alkalische hydrolyse van DMF voltooid, dus pas op voor het terugzuigen dat zal optreden als men onvoorzichtig is! Na het wegen van de dimethylamine in methanoloplossing werd vastgesteld dat het gewicht met 4,75 g was toegenomen (~77% opbrengst of ongeveer 0,1 mol, waarbij het feit dat het gas niet gedroogd was buiten beschouwing wordt gelaten).

N,N-Dimethyl-α-fenylbenzeenethanamine (Lefetamine) hydrochloride
Deze laatste oplossing werd in een 250 mL RBF met terugvloeikoeler geplaatst en een oplossing van 5,9 gram (0,03 mol) desoxybenzoïne (2-fenylacetofenon) in 50 mL methanol werd toegevoegd. De resulterende oplossing werd 2 uur geroerd (om volledige vorming van de enamine te garanderen), waarna 3 g (0,11 mol) versnipperde 18 µ keuken Al folie "nuggets" werden toegevoegd, gevolgd door een scheutje (puntje van het mes eigenlijk) HgCl2. De erlenmeyer werd voorzien van een terugvloeikoeler en er werd gedurende de hele reactie krachtig geroerd. Het eerste half uur verliep de reactie traag, hoewel alle duidelijke tekenen van samensmelten aanwezig waren. Er werd gedurende 5 minuten lichte verhitting toegepast met een waterbad, waardoor een matig exotherme reactie op gang kwam die doorging totdat het meeste Al was verbruikt (nog eens 30 minuten). Het bleef een nacht roeren.

De volgende ochtend werd de kolf klaargezet voor destillatie, een deel van de methanol werd gedestilleerd en na afkoeling werd de oplossing gebaseerd met geconcentreerde NaOH-oplossing (aq). Dit werd tweemaal geëxtraheerd met tolueen, de samengevoegde extracten werden 3x gewassen met een grote hoeveelheid water en 2x met pekel. Na verdamping van het oplosmiddel bleef 2,35 g van een geelbruine olie met een scherpe geur en basische eigenschappen over. Bij het verdunnen van de olie met 4 ml isopropanol, gevolgd door neutralisatie tot 7 pH door druppelsgewijze toevoeging van 30% HCl, werd een Lefetamine neerslag gevormd. Het lefetamineprecipitaat werd gefiltreerd en gewassen met een kleine hoeveelheid koude IPA en gedroogd in een vacuümexsiccator.