Klinisch gebruik van cannabis

[Brain]

Cannabis bevat ongeveer 500 moleculen, in 18 chemische klassen, waaronder ongeveer 100 plantaardige cannabisverbindingen (fytocannabinoïden), terpenen en flavonoïden. De meest karakteristieke fytocannabinoïden zijn Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) en cannabidiol (CBD).

De belangrijkste cannabinoïde is delta-9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC), dat algemeen bekend staat om zijn psychoactieve effecten. Cannabisplanten met veel Δ9-THC worden marihuana genoemd, terwijl cannabisplanten met veel cannabidiol (CBD) en weinig of geen Δ9-THC bekend staan als hennep. CBD heeft minder krachtige psychotrope effecten.

Andere cannabinoïden zijn ∆9-tetrahydrocannabinol en andere minder onderzochte cannabinoïden, waaronder cannabinol (CBD) en ∆8-tetrahydrocannabivarine.

Endocannabinoïde systeem
Het endocannabinoïde systeem is een wijdverspreid lipidensignaleringssysteem met een breed scala aan regulerende functies in het lichaam.

Het systeem bestaat uit cannabinoïde receptoren 1 (CB1) en 2 (CB2) en de endogene signaalliganden N-arachidonyl-ethanolamide (AEA) en sn-2-arachidonoyl-glycerol (2-AG).

CB1 receptor

• De meest voorkomende G-eiwit gekoppelde receptor in de hersenen bevindt zich voornamelijk in axonen en presynaptische zenuwuiteinden.
• De receptor is vooral overvloedig aanwezig in de neocortex, hippocampus, basale ganglia, cerebellum en hersenstam.
• Ook aanwezig op sommige plaatsen buiten het CZS

CB2-receptor

• Ze worden voornamelijk gevonden in de periferie, waar ze cytokinen en celmigratie beïnvloeden.
• In het CZS is CB2-receptorexpressie geassocieerd met ontsteking en voornamelijk gelokaliseerd in microglia.

Activering van CB1 receptoren in de presynaptische zenuwterminal resulteert in:

• Activering van kaliumkanalen en sluiting van spanningsafhankelijke calciumkanalen.
• Hyperpolarisatie van de presynaptische terminal (bekend als depolarisatie-geïnduceerde onderdrukking van remming (DSI)).
• Hyperpolarisatie remt rechtstreeks de afgifte van remmende en exciterende neurotransmitters zoals glutamaat, acetylcholine en dopamine.
• Indirecte onderdrukking van andere neurotransmitters, waaronder serotonine, N-methyl-D-aspartaat (NMDA), opiaat en γ-aminoboterzuur (GABA).
• Remming van de overactivatie van de bovengenoemde neurotransmitters zorgt dus voor neuroprotectie tegen excitotoxiciteit.

Momenteel is vastgesteld dat endocannabinoïden, direct en indirect, verschillende belangrijke fysiologische processen reguleren:
Eetlust en spijsvertering.

• Energiemetabolisme
• Thermogenese
• Immuunfunctie en ontsteking
• Cardiovasculaire functie.
• Neurale ontwikkeling
• Synaptische plasticiteit, leren en geheugen
• Pijn en nociceptie
• Beweging en psychomotorisch gedrag
• Slaap/waakcycli
• Regulering van stress en emotie

Klinische farmacologie van cannabinoïden
Veel van de informatie over de klinische farmacologie van cannabinoïden is uitgevoerd met behulp van het exogene cannabinoïde Δ9-THC en de effecten daarvan tijdens recreatief cannabisgebruik.

Farmacodynamiek
De bestudeerde cannabinoïden omvatten voornamelijk Δ9-THC, maar er is ook enig onderzoek gedaan naar CBD, cannabinol (CBN), cannabigerol (CBG) en tetrahydrocannabivarin (THCV):

Δ9-THC.

• Δ9-THC lijkt op anandamide in zijn CB1 affiniteit en is een partiële agonist op CB1 receptoren, zij het met minder werkzaamheid dan anandamide.
• Nog minder werkzaam bij CB2 dan bij CB1-receptoren
• Als partiële agonist zal THC, afhankelijk van het expressieniveau en de efficiëntie van de koppeling van deze receptoren, ze activeren of hun activatie door andere cannabinoïden blokkeren.
• Het is verantwoordelijk voor de psychoactieve effecten van marihuana. De psychoactieve eigenschappen worden gemedieerd door de CB1 receptor.
• Het heeft ook sterke antioxiderende eigenschappen die krachtiger zijn dan α-tocoferol en ascorbaat.
• Het heeft ook neuroprotectieve eigenschappen.

CBD.

• Het heeft geen waarneembare psychoactiviteit en heeft een lage affiniteit met CB1- of CB2-receptoren.
• Hoewel het een lage affiniteit heeft voor deze receptoren, suggereert recent bewijs dat het een rol speelt als CB2-antagonist via omgekeerd agonisme op de CB2-receptor. Het CB2-antagonisme draagt bij aan de ontstekingsremmende activiteit door remming van de migratie van immuuncellen.
• Het zou ontstekingsremmend, pijnstillend, misselijkheidsremmend, anti-emetisch, anti-psychotisch en anxiolytisch werken.

11-hydroxy-▵9-THC: de primaire actieve metaboliet van THC en deels verantwoordelijk voor de psychoactieve effecten van THC.

CBN: wordt geproduceerd uit de oxidatieve reactie van Δ9 -THC en vertoont enkele immunosuppressieve eigenschappen.

CBG: heeft een gedeeltelijke CB1- en CB2-receptoragonistische activiteit en wordt in verband gebracht met pijnstillende en ontstekingsremmende eigenschappen.

THCV: werkt als een CB1-receptorantagonist en CB2-receptor partiële agonist en heeft mogelijk enkele anticonvulsieve eigenschappen.

Cannabichromene - geen psychoactieve eigenschappen

Hoewel THC en CBD via CB1- en CB2-receptoren werken, zijn er waarschijnlijk verschillende aanvullende farmacologische werkingen.

Farmacokinetiek
Farmacokinetische informatie over cannabinoïden heeft echter bijna uitsluitend betrekking op het hoofdbestanddeel, Δ9-THC. Het heeft een partiële agonistische werking op zowel CB1- als CB2-receptoren en is actief op niet-CB-receptoren en andere lichaamsdoelen.

• Roken - Sneller begin van de werking (binnen enkele minuten), hogere bloedspiegels van cannabinoïden en een korte duur van farmacodynamische effecten.
• Verstuiven - Vergelijkbare plasmaconcentraties als bij het roken van cannabis; de absorptie is echter iets sneller.
• Orale toediening - Het langzamere begin van de werking, lagere piekbloedspiegels van cannabinoïden en een veel langere duur van farmacodynamische effecten.
• Δ9-THC is zeer lipofiel en wordt gedistribueerd in vetweefsel, lever, longen en milt.
• De hoeveelheid Δ9-THC die wordt afgegeven door cannabisproducten isechter niet uniform en dit is een belangrijke variabele bij de beoordeling van de farmacokinetiek van geneesmiddelen.
• De halfwaardetijd van Δ9-THC voor een onregelmatige gebruiker is 1,3 dagen, en 5-13 dagen voor frequente gebruikers.
• De distributie van Δ9-THC door het lichaam is ook afhankelijk van de tijd, maar begint onmiddellijk na absorptie.
• Het metabolisme van cannabinoïden vindt grotendeels plaats in de lever en er worden verschillende metabolieten geproduceerd; dit is echter afhankelijk van de kwaliteit van het preparaat en de toedieningsroute. Zo wordt Δ9-THC in de lever gemetaboliseerd door microsomale hydroxylering en oxidatie gekatalyseerd door cytochroom P450 (CYP) complex enzymen.

Medicinale cannabisproducten
Er zijn ongeveer 150 niet-goedgekeurde medicinale cannabisproducten op de markt die moeten voldoen aan de Australische standaard voor medicinale cannabis.

• CBD-gedomineerde producten (≥98% pure CBD) zijn Schedule 4 [receptplichtige medicijnen wanneer ze worden voorgeschreven aan patiënten met aandoeningen die medisch toezicht vereisen].
• THC-producten daarentegen staan op lijst 8 van gecontroleerde medicijnen [wat betekent dat voor recepten goedkeuring nodig is van de gezondheidsdienst van de staat of het territorium, omdat THC is geclassificeerd als een verslavende drug].

Veel producten bevatten verschillende verhoudingen van CBD en THC, bijvoorbeeld 10:1, 20:1 of 50:1.

Sommige producten bevatten alleen CBD of THC als een sterk gezuiverd actief farmaceutisch ingrediënt (API) - met formuleringen die vaak isolaten worden genoemd. Deze formuleringen bevatten geen andere cannabinoïden, terpenen of flavonoïden.

Andere producten bevatten CBD en/of THC met een volledig spectrum van bestanddelen van de cannabisplant, waaronder andere fytocannabinoïden (bijv. cannabichromeen, cannabigerol, ∆9-tetrahydrocannabinolzuur of cannabidiolzuur) en terpenen en flavonoïden, die allemaal een therapeutische werking kunnen hebben. Om na te gaan wat het medicinale cannabisproduct precies bevat, kan bij de fabrikant een analysecertificaat worden aangevraagd. Therapeutische dagelijkse doses CBD liggen meestal tussen 50 mg en 1500 mg, die hoger zijn dan die voor THC, die tussen 5 mg en 20 mg liggen.

De enige geneesmiddelen op basis van cannabis die geregistreerd zijn door de Australische TGA zijn Nabiximols (Sativex) en CBD (Epidyolex).

Nabiximolen (Sativex).

• Dit speciaal samengestelde extract wordt geleverd als een oro-mucosale spray met een gemiddelde piekplasmaconcentratie binnen 2 - 4 uur.
• 80 mg extracten (nabiximolen) in pepermuntolie van Cannabis sativa L., folium cum flore (Cannabisblad en -bloem), overeenkomend met 27 mg delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) en 25 mg cannabidiol (CBD) en kleinere hoeveelheden andere cannabinoïden (56 mg totale cannabinoïden).
• Het is geïndiceerd voor de behandeling van spasticiteit die gepaard gaat met multiple sclerose.

Epidyolex.

• Oraal via injectiespuit.
• Aangewezen voor de behandeling van hardnekkige epilepsieën bij kinderen.
• Epidyolex bevat 100 mg CBD/ml sesamolie en bevat geen THC.
• Epidyolex is onlangs opgenomen in het Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS) en de Australische overheid subsidieert de kosten ervan.

Andere cannabismedicijnen die door regelgevende instanties buiten Australië zijn geregistreerd, maar niet in Australië zijn geregistreerd, zijn onder andere:

Dronabinol (Marinol).

• Een isomeer van THC dat wordt geleverd als een preparaat op oliebasis dat vervolgens kan worden toegediend als capsule of vloeistof. De naam 'dronabinol' wordt gebruikt voor pure, synthetisch afgeleide delta-9-tetrahydrocannabinol in plaats van de geëxtraheerde delta-9-tetrahydrocannabinol in Sativex.
• Geregistreerd door de FDA voor de behandeling van anorexia bij patiënten met AIDS en voor de behandeling van door chemotherapie veroorzaakte misselijkheid en braken waar standaardbehandeling tegen misselijkheid heeft gefaald.

Nabilone.

• Synthetisch cannabinoïde-analoog voor orale toediening dat binnen 1 tot 4 uur de piekplasmaconcentratie bereikt.
• Synthetisch vervaardigd en geregistreerd in de VS door de FDA voor de behandeling van door chemotherapie veroorzaakte misselijkheid en braken.

Cannabisgebruik bij psychische aandoeningen

Angststoornissen

Interactie met de CB1 receptor heeft een modulerend effect op:

• GABA-erge en glutamaterge transmissie
• Hypothalamus-hypofyse-bijnieras (HPA)
• Activering van het immuunsysteem
• Neuroplasticiteit.
• Anxiolytische (en antidepressieve effecten) kunnen ook gemedieerd worden door CBD's serotonerge effecten via 5-HT1A receptoractivering en CB1 receptoragonisme van THC.
• Modulatie van limbische en paralimbische hersengebieden wordt ook verondersteld.
• CBD kan de psychoactieve effecten van THC gedeeltelijk remmen, wat resulteert in anxiolyse.
• Studies tonen geen causaal verband aan tussen angst en cannabisgebruik
• Een klein onderzoek toonde voordelen bij sociale angststoornis.
• Bij sociale angst verminderde voorbehandeling met CBD significant de angst, cognitieve stoornissen en het ongemak in de spraakprestaties van de sociale angstgroep en verminderde het de hyperalertheid in hun anticiperende spraak significant in vergelijking met de placebogroep.

PTSS

Er zijn hoge concentraties endocannabinoïde receptoren in de prefrontale cortex, amygdala, PAG en hippocampus, die een rol spelen bij angstverwerving en -uitdoving.

In een klein retrospectief onderzoek onder 80 patiënten waarbij PTSS-symptomen werden geanalyseerd, werd een vermindering van meer dan 75% vastgesteld in de CAPS-symptoomscores (Clinician-Administered Posttraumatic Scale for DSM-IV ) wanneer patiënten met PTSS cannabis gebruikten in vergelijking met patiënten zonder cannabis. Verdere onderzoeken zijn gaande.

Nabilone was effectief in het verminderen van nachtmerries bij PTSS, maar recidief trad op na het stoppen.

• Dosering bij PTSS: 5 mg 1 uur voor het slapengaan en getitreerd tot 4,0 mg.
• De verdraagbaarheid was wisselend.
• De veiligheid op langere termijn is niet vastgesteld
• Voorzichtig bij patiënten met psychose of BPAD.

Depressie

• Potentiële antidepressieve effecten worden gemedieerd door modulatie van het endocannabinoïde systeem en de 5-HT1A receptor.
• De resultaten van het gebruik van cannabinoïden bij depressie zijn gemengd.
• Eén onderzoek met kankerpatiënten die nabiximolen gebruikten, toonde een significante vermindering van de stemming voor degenen die de hoogste dosis gebruikten (11-16 verstuivingen per dag) in vergelijking met de placebo.
• Vanwege het oorzakelijke verband tussen cannabis en depressie moet een hogere dosis THC worden vermeden bij mensen met een depressieve stoornis (MDD) of een laag humeur.
• Ondanks de mogelijke schade toonde een cross-sectioneel onderzoek onder medicinale cannabisgebruikers (1429 gebruikers) aan dat ongeveer 50% het gebruikte voor depressie en 58% voor angst met waargenomen effectiviteit en als vervanging voor farmaceutische recepten.

Slapeloosheid

• Er is slechts één RCT uitgevoerd bij chronische slapeloosheid. Het onderzoek toonde aan dat twee weken van nachtelijke sublinguale toediening van een cannabinoïde-extract (ZTL-101) goed werd verdragen en de slapeloosheidssymptomen en slaapkwaliteit verbeterde bij personen met chronische slapeloosheidssymptomen.
• Cannabinoïden vertonen secundaire gunstige effecten op de slaap bij patiënten met pijn, angst en PTSS, maar het bewijs is zwak.

Psychose en schizofrenie

• THC, het psychoactieve bestanddeel en CB1-receptoragonist, wordt sterk in verband gebracht met psychose en gegevens suggereren een oorzakelijk verband.
• Gegevens van 11 locaties in Europa en Brazilië van patiënten met een eerste-episode psychose toonden aan dat dagelijks cannabisgebruik in verband werd gebracht met een verhoogde kans op een psychotische stoornis in vergelijking met nooit-gebruikers, waarbij de kans bijna vijf keer zo hoog was voor dagelijks gebruik van THC-typen met een hoog potentie.
• Blootstelling aan THC verhoogt extracellulaire dopamine en glutamaat en verlaagt GABA-concentraties in de prefrontale cortex, waarbij striatale glutamaatverhogingen in verband worden gebracht met acute, door cannabis veroorzaakte psychose.
• Cannabidiol (CBD) daarentegen activeert de CB1 receptor niet sterk, wat bijdraagt aan de minimale nadelige psychomimetische effecten.
• CBD versterkt indirect de endogene anandamidesignalering door de intracellulaire afbraak van anandamide, gekatalyseerd door het enzym fatty acid amide hydrolase (FAAH), te remmen, wat bijdraagt aan antipsychotische effecten.
• Alternatieve mechanismen voor remming van FAAH die bijdragen aan antipsychotische effecten zijn onder andere interacties met serotonine 5-HT1A receptoren, GPR55 receptoren en transiënte receptor potentiële vanilloïde-1 receptoren.
• CBD heeft aangetoond heilzaam te zijn bij positieve psychotische symptomen en behandelingsresistente schizofrenie bij doses van 600-1500 mg/dag. Onderzoeken hebben CBD voorgeschreven als aanvulling en het op zichzelf vergeleken met antipsychotica. CBD werd in studies goed verdragen. Bovendien werd een verhoging van de anandamidespiegel door CBD in verband gebracht met klinische verbetering.
• Een recente RCT met een enkele dosis toonde aan dat 600 mg CBD tijdelijk afwijkende hersenactiviteit normaliseerde in de parahippocampale, striatale en middenhersenen, die in verband wordt gebracht met een verhoogd risico op psychose.
• Een lopende klinische studie in het Verenigd Koninkrijk beoordeelt de werkzaamheid van 600 mg CBD per dag voor het verminderen van symptomen van psychose bij jonge mensen met een klinisch hoog risico op psychose.

Bipolaire stoornis

• Cannabisgebruik kan het risico op manie en bipolaire stoornis verhogen, hoewel het bewijs niet zo sterk is als bij psychose.
• Casusrapporten over het gebruik van CBD zijn gemengd.
• Er is een veronderstelde rol voor CB2-receptoragonisten bij stemmingsstabilisatie.
• DHD
• Een kwalitatieve analyse van online forumdiscussies over cannabisgebruik en ADHD toonde aan dat een kwart cannabis therapeutisch vond bij ADHD.
• Volwassenen met ADHD vormen mogelijk een subgroep van individuen die een vermindering van symptomen en geen cognitieve beperkingen ervaren na gebruik van cannabinoïden, zoals werd aangetoond in een proef-RCT met nabiximol (combinatie van cannabinoïden en terpenen) oromucosale spray bij 30 volwassenen met ADHD gedurende 6 weken .