Metadons ir difenilpropilamīna klases opioīds. Tas ir sintētisks analgētisks līdzeklis, kuru 1965. gadā kā alternatīvu heroīnam narkomānu ārstēšanai ierosināja Dole un Nisvanders. Augstā perorālā biopieejamība, ilgais eliminācijas laiks un atbilstošais efekts deva cerību, ka šāda aizstājterapija šiem pacientiem varētu veicināt vispārējā terapeitiskā efekta uzlabošanos cīņā pret "hroniskiem recidivējošiem traucējumiem". Ir zināms, ka metadona negatīvākā ietekme ir interindividuāla absorbcijas un metabolisma mainība, kas neļauj prognozēt klīnisko efektu un optimālo devu un koncentrāciju opioīdu atkarības ārstēšanai. Subjektīvā metadona iedarbība ir līdzīga citiem sintētiskajiem opiātiem, savukārt eiforija ir izteiktāka. Metadonu ražo lielos apjomos, tāpēc tas ir ļoti pieejams tirgū. Īpašais optiskais rotācijas leņķis ir -32 grādi 20 grādu temperatūrā pēc Celsija. Uzkarsējot līdz sadalīšanās pakāpei, izdalās toksiski tvaiki/ slāpekļa oksīds. pKa = 8,94 (konjugētā skābe). Metadona hidrohlorīda injekciju pH līmenis ir no 3 līdz 6,5, bet iekšķīgi lietojamā metadona hidrohlorīda koncentrāta pH līmenis ir no 1 līdz 6. Metadonam ir vairāki tirdzniecības nosaukumi: amidons, Biodons, Dolofīns, Hidrohlorīds, Metadons, Metadols, Metadols, Metasedīns, Metaddict, Metadons, Metadona hidrohlorīds, Metadose, Methex, Fenadons, Fimets, Fiseptons, Pinadons, Symorons un citi. Metadons ir kontrolēta viela, kas iekļauta Narkotiku apkarošanas pārvaldes II sarakstā. DEA II sarakstā iekļautajām vielām ir augsts ļaunprātīgas izmantošanas potenciāls, kas var izraisīt smagu psiholoģisku un fizisku atkarību.
Metadona (RS-6-dimetilamino-4,4-difenilheptān-3-ona) struktūrformulā ir divi fenolgredzeni, kas pievienoti R4 ogleklim 2-okso-6-dimetilaminoheptāna ķēdē; tas pastāv kā racepisks labā un kreisā enantiomēra maisījums. Tā struktūra ir nedaudz līdzīga tepantadola un dekstropropoksifēna struktūrai. Tā protonētajai formai ir plaša konformācija, bet brīvā bāze ir kompaktāka. To ražo tabletēs, ampulās ar 10 mg/ml šķīdumiem, visbiežāk hidrohlorīda formā; nelegālās laboratorijās - baltu vai gaiši dzeltenīgu/pelēkbrūnganu/krēma kristālu veidā, nedaudz duļķainu un caurspīdīgu. Kušanas temperatūra ir 233-236 grādi pēc Celsija, tas šķīst ūdenī, spirtā un hloroformā, nešķīst dietilēterī. Tā ir diezgan lipofīla viela, kā rezultātā tā ir plaši izplatīta visos organisma audos, un R-enantiomērs ir 30-50 reižu spēcīgāks par tā kreisi rotējošo enantiomēru.
Farmakokinētika un farmakodinamika.
Perorāli lietots metadons ātri uzsūcas, un plazmā to var konstatēt pēc 15-45 minūtēm. Lietojot iekšķīgi, maksimālā koncentrācija saglabājas no 2,5 līdz 4 stundām. Metadona uzsūkšanās ir atkarīga no vairākiem faktoriem: vielas fizikāli ķīmiskajām īpašībām, kuņģa un zarnu trakta peristaltikas, zarnu perfūzijas un kuņģa sulas pH.
Vidējā perorālā biopieejamība ir 70-80%, šī vērtība var svārstīties no 36 līdz 100%. Šī ietekme skaidrojama ar ievērojamu individuālu citohroma P450 CYP3A4 aktivitātes mainīgumu, kas ir atbildīgs par metadona metabolismu. Bioloģiskā pieejamība, lietojot rektāli, ir 76 %. Zālēm ir ilgs darbības ilgums, kas vidēji ilgst aptuveni 10 stundas. Ievadot intramuskulāri, zāļu farmakokinētiku ietekmē ievadīšanas vieta. Pēc injekcijas sēžas muskulī maksimālā koncentrācija asinīs tiek sasniegta 2,2-2,5 reizes ātrāk nekā injicējot deltoidālajā muskulī. Vidējais izplatīšanās tilpums ir 4,0 l/kg (1,9-8,0 l/kg), tāpēc metadons plaši izplatās ķermeņa audos. Metadons strauji uzkrājas audos un pārdales un eliminācijas laikā lēni izdalās atpakaļ plazmā, tādējādi veicinot tā ilgtermiņa izdalīšanos. Tas labi iekļūst caur placentu, un tā koncentrācija amnija šķidrumā kļūst vienāda ar koncentrāciju mātes plazmā. Asins plazmā brīvā (nesaistītā) metadona frakcija ir vidēji 13 %, bet tā var ievērojami atšķirties, palielinoties līdz pat četrām reizēm.
Metadons asinīs saistās ar alfa-1-skābo glikoproteīnu (orosomukoīdu), un ir konstatēta arī tā saistība ar albumīnu un globulīnu. Jāatzīmē, ka orosomukoīds ir akūtās fāzes proteīns un tā koncentrācija var palielināties, attīstoties vēzim, kā arī attīstoties opioīdu atkarībai. Piemēram, pacientiem ar vēzi ir augsts alfa-1-skābes glikoproteīna līmenis, kā rezultātā samazinās brīvās frakcijas metadona, kas ir farmakoloģiski aktīvā koncentrācija asinsritē, koncentrācija. Pašlaik ir pretrunīgi dati par metadona kā aizstājterapijas līdzekļa parakstīšanas drošību. Piemēram, Amerikas Pediatrijas akadēmija norāda, ka devas līdz 20 mg 24 stundu laikā nav bīstamas barojošai mātei. Pastāv ieteikumi sievietēm, kuras saņem aizstājterapiju, neatteikties no zīdīšanas. Tiek lēsts, ka mātes pienā nonāk tikai 2,8 % no 40 mg metadona dienas devas.
Galvenais metadona metabolisma ceļš ir oksidatīvā biotransformācija. Metadons tiek N-demetilēts, veidojoties N-etildin-1,5-dimetil-3,3-difenilpirolidīnam (EDDP), kas ir neaktīva viela, ko izvada nieres. Metadons metabolizējas arī par otru neaktīvo metabolītu 2-eti-5-metil-3,3-difenil-1-pirolinu (EMDP) un nelielos daudzumos par diviem aktīviem metabolītiem: metadolu un normetadolu. Galvenie N-demetilēšanā iesaistītie enzīmi ir citohroms CYP3A4 un CYP2B6, citi pētījumi liecina arī par CYP2C9, CYP2C19,32 CYP2D6 un CYP2C8 līdzdalību. Metadons tiek pakļauts stereoselektīvam metabolismam (N-demetilācijai), piedaloties CYP2D6, galvenokārt tiek metabolizēts līdz neaktīvam S-metadonam, un CYP2C19 metabolismam līdz aktīvam R-metadonam. In vitro pētījumā tika konstatēts, ka R-metadona metaboliskais klīrenss ar CYP3A4 ir aptuveni 4 reizes lielāks nekā S-metadona. Tika arī konstatēts, ka akūtas saindēšanās gadījumā S- un R-metadona daudzums samazinās vienādi. Saskaņā ar pētījumu minimālā letālā deva ir 30 mg, bet daļēji letālā deva ir 2-5 mg/kg. Metadona uzkrāšanās ir saistīta ar zāļu garo eliminācijas pusperiodu (vidēji 55 stundas pēc vienreizējas devas un 22-25 stundas hroniskas lietošanas gadījumā).
Metadons ir μ-opioīdu receptoru agonistssm vājš N-metil-D-aspartāta (NMDA) receptoru agonists. Šūnu līmenī opioīdi inhibē adenilātciklāzi un samazina cikliskā AMP (cAMP) veidošanos. Hroniski lietojot, veidojas tolerance, kā rezultātā kompensējoši palielinās adenilātciklāzes aktivitāte un cAMP koncentrācija, daļēji palielinoties intracelulārā kalcija saturam un pieaugot NDMA aktivitātei. Metadons novērš opioīdu toleranci un opioīdu abstinences sindromu, jo tā ir konkurējoša agonistiska aktivitāte uz NDMA receptoriem. Metadona farmakokinētikai ir raksturīga izteikta individuāla mainība. Tabulā norādīti vairāki galvenie farmakokinētikas parametri. Mūsdienu literatūrā ir daudz informācijas par metadona ietekmi uz dzīvībai svarīgām sistēmām, galvenokārt uz centrālo nervu, elpošanas, sirds un asinsvadu un urīnceļu sistēmu. Akūta metadona intoksikācija izraisa hipoksiskus smadzeņu bojājumus un išēmisku perēkļu rašanos, kā arī tiešus smadzenīšu bojājumus. Ir informācija par dzirdes traucējumiem pacientiem, kuri saņem aizstājējterapiju. Šie traucējumi var rasties gan akūtas, gan hroniskas metadona toksicitātes pacientiem. Parasti pacienti apraksta dzirdes traucējumus laikā, kad mostas no apziņas nomākuma stāvokļa. Turklāt var būt arī citi vestibulokohleārie traucējumi, piemēram, troksnis ausīs, ausu aizlikums un reibonis. Tomēr metadona ietekmes uz cilvēka dzirdi patofizioloģiskie mehānismi nav pilnībā zināmi, kā arī nav izstrādāta šo dzirdes traucējumu ārstēšana.
Pētot metadona ietekmi uz elpošanas sistēmu gan dzīvniekiem, gan cilvēkiem, ir novērota elpošanas nomākums ar izteiktas hipoksēmijas un hiperkapnijas attīstību. Elpošanas nomākuma mehānismi ir saistīti ar ietekmi uz centrālo nervu sistēmu, lai gan ir arī ietekme uz perifērajiem ķīmorecepcijas mehānismiem. Elpošanas centra nomākums ir galvenais metadona darbības mehānisms, ko izraisa μМОR receptoru blokāde, īpaši μ2 pagarinātajā smadzenē. To pierāda arī fakts, ka metadona izraisītā elpošanas nomākums ir atkarīgs no devas un to var novērst ar naloksona injekciju. Ārējās elpošanas funkciju pavājināšanos raksturo elpošanas tilpuma (VT), skābekļa spriedzes un pH samazināšanās arteriālajās asinīs ar oglekļa dioksīda spriedzes palielināšanos.
Papildus centrālajiem mehānismiem, kas izraisa elpošanas sistēmas bojājumus akūtas metadona toksicitātes gadījumā, dažkārt ir sastopama arī plaušu tūska. Tās patoģenēze ir aprakstīta šādi. Pirmkārt, hipoksēmija un respiratorā acidoze, kas attīstās līdz ar centrālo elpošanas nomākumu, izraisa kapilārās caurlaidības palielināšanos. Otrkārt, tas ietekmē histamīna darbību uz plaušu kapilāriem. Metadons stimulē gan lokālo, gan sistēmisko histamīna izdalīšanās mehānismu darbību. Histamīns palielina kapilāru caurlaidību. Ir konstatēts, ka metadons ietekmē sirds un asinsvadu sistēmu. Eksperimentāli pierādīts, ka metadona kardiotoksiskās īpašības dažādos veidos ietekmē sirds funkcijas. Neraugoties uz apgalvojumiem, ka metadons ir droša narkotika, ir aprakstīti metadona kardiotoksicitātes gadījumi. QT intervāla pagarināšanās galvenokārt ir saistīta ar sirdsdarbības frekvences izmaiņām. Pētījumos 16 % pacientu, kuri saņem aizstājterapiju, ir pierādīta kardiotoksicitāte QT intervāla pagarināšanās veidā. Piruetes tahikardija rodas kopā ar QT intervāla pagarināšanos. Pētījumos ir informācija par smagiem nieru bojājumiem pacientiem ar akūtu metadona toksicitāti, dažkārt sasniedzot tās galējo formu - akūtu nieru mazspēju anurijas stadijā. Nieru bojājumus var izraisīt šādi iemesli: prerenālā - hipotensija, asinsrites centralizācija; nieru - rabdomiolīze, hipoksija.
Gēnu, kas kodē μ-opioīdu receptorus un fermentus, kuri iesaistīti metadona metabolismā, utilizācijā un iedarbībā, polimorfisms dod lielu ieguldījumu šīs vielas klīniskās farmakoloģijas individuālajās atšķirībās. Ir tikai daži pētījumi par metadona darbības epigenētiskajiem mehānismiem, bet ir daži eksperimentāli dati par metadona metabolisma un iedarbības samazināšanos, ja OPRM1 gēna, kas kodē μ-opioīdu receptorus, 118A4G mutācijā. Personām ar AA, AP un P genotipu vidējais zīlītes diametra samazinājums bija attiecīgi 45 %, 33 % un 24 %. Netika konstatēta saistība starp metadona iedarbību un P-glikoproteīna GP3A, 2 B6, 1 A 2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 polimorfismu. Tomēr tika konstatēts, ka CYP2D6 polimorfisma gadījumā pastāv korelācija starp metadona koncentrāciju serumā un devu, kas koriģēta atbilstoši ķermeņa masai. Šī korelācija cilvēkiem ar ļoti ātru metabolismu bija 54 % no visas pētāmo personu izlases.
Metadona iedarbības klīniskais raksturojums.
"Sāpju mazināšanas" efekts ir metadona pamata efekts, kas saistīts ar tā galveno darbības mehānismu. To veido absolūta negatīvo sāpju sajūtu nomākšana (nociceptīvā blokāde), vispārēja apmierinājuma sajūta. Metadona izraisītā eiforija atšķiras no heroīna vai morfīna izraisītās eiforijas, jo metadona izraisītā pozitīvā eiforizējošā efekta intensitāte līdzvērtīgās devās ir ievērojami mazāka. Tomēr ir daži statistiski nozīmīgi dati par "īpašu" metadona lietošanas izraisītas eiforijas formu, ko daži lietotāji uzskata par pozitīvāku, nekā heroīna vai morfija; elpošanas nomākums; nieze; aizcietējums; defekācijas traucējumi; bronhu spazmu neesamība; urinēšanas traucējumi līdz pat pilnīgai detrusora kontraktilitātes pavājināšanai; izteikta sedācija; slikta dūša, vemšana; zīlīšu sašaurināšanās; libido samazināšanās; nespēja ejakulēt; apetītes nomākums.
Kopumā metadona farmakoloģiskā iedarbība ietver analgēziju, opioīdu atcelšanas sindroma nomākumu, sedāciju, miozi (saistoties ar receptoriem zīlīšu muskuļos), svīšanu, hipotensiju, bradikardiju, sliktu dūšu un vemšanu (saistoties ar ķīmoreceptoru trigera zonu) un aizcietējumus. Tāpat kā daudzas citas zāles, metadons iekļūst tuklajās šūnās un izraisa histamīna izdalīšanos neimunoloģiskā mehānismā, kas izpaužas kā asins pieplūdums sejā, nieze un nātrene, ko parasti var sajaukt ar alerģisku reakciju. Salīdzinot ar citiem opioīdiem, metadonam ir mazāk aktīvu metabolītu, tāpēc tam ir mazāks neiropsihiatriskās toksicitātes risks. Tas nozīmē, ka spēcīgas pretsāpju iedarbības vai atkarības izraisīšanai nepieciešamas lielākas devas, tas retāk izraisa delīriju, hiperalģēziju vai krampjus. Līdzīgi kā morfīnam, abi metadona izomēri ir 5-HT antagonisti, tomēr L-mehadonam ir spēcīgāka inhibējošā iedarbība nekā D-metadonam.
Galvenie metadona lietošanas riski ir elpošanas nomākums, kā arī mazākā mērā nepietiekama asinsapgāde, elpošanas apstāšanās, šoks un sirdsdarbības apstāšanās. Biežākās negatīvās reakcijas ir saistītas ar tukšuma sajūtu galvā, reiboni, letarģiju, sliktu dūšu, vemšanu, pastiprinātu svīšanu un ortostatisko hipotensiju. Dažas no šīm blakusparādībām, visbiežāk ambulatoriem pacientiem, var mazināt, ja pacienti tiek novietoti horizontālā stāvoklī. Centrālā nervu sistēma: eiforija, disforija, vājums, galvassāpes, bezmiegs, uzbudināmība, dezorientācija un redzes traucējumi, apjukums, konvulsīvi krampji, serotonīna sindroms.
Gremošanas sistēma: sausums mutē, glosīts, kserostomija, anoreksija, sāpes vēderā, aizcietējums, žultspūšļa un/vai žultsceļu spazmas.
Endokrīnā sistēma: virsnieru mazspēja.
Urīnceļu un reproduktīvā sistēma: urīna aizture un apgrūtināta urinēšana, antidiuretiska iedarbība, samazināta diurēze, samazināts libido un/vai impotence, amenoreja, samazināta mobilitāte un spermas morfoloģijas anomālijas.
Imūnsistēma: nieze, nātrene, citas ādas reakcijas, tūska, reti novērota hemorāģiska nātrene.
Kavēta kambaru repolarizācija izpaužas kā QT laika palielināšanās EKG. Savukārt šī laika palielināšanās ir saistīta ar palielinātu aritmijas un īpaši potenciāli letālas aritmijas torsade de pointes risku. Pirmie šādas aritmijas gadījumi pacientiem, kas saņem metadona terapiju, tika publicēti 2001. un 2002. gadā. Šobrīd ir iegūti neapgāžami dati par sākotnēji stabila QT pagarinājuma rašanos 11-20 ms robežās pēc metadona lietošanas. Cilvēkiem, kuri lieto metadonu un kuriem anamnēzē ir hroniski aritmogēnas izraisītāji vai iedzimti garā QT sindromi, ir gandrīz 99% risks saslimt ar potenciāli letālu torsade de pointes aritmiju.
Metadona iedarbība ir atgriezeniska ar naloksonu ar pA2 rādītāju, līdzīgi kā tā antagonisms ar morfīnu. Atkarība un tolerance. Tāpat kā citu opioīdu gadījumā, atkārtotas metadona lietošanas gadījumā var attīstīties tolerance un fiziska atkarība, kas var izraisīt psiholoģisku atkarību. Fiziskā atkarība un tolerance atspoguļo opioīdu receptoru neiroadaptāciju hroniskai opioīdu iedarbībai un atšķiras no ļaunprātīgas lietošanas vai atkarības. Tolerance, kā arī fiziskā atkarība var attīstīties, vairākkārt lietojot opioīdus, un tās pašas par sevi nav atkarības vai narkomānijas pierādījums. Pacientiem, kuri saņem ilgstošu ārstēšanu, pakāpeniski jāsamazina zāļu lietošana, ja tās vairs nav nepieciešamas sāpju mazināšanai. Atcelšanas simptomi var rasties pēc pēkšņas ārstēšanas pārtraukšanas vai opioīdu antagonistu lietošanas. Daži no simptomiem, kas saistīti ar pēkšņu opioīdu analgētisko līdzekļu atcelšanu, ir šādi: sāpes ķermenī, caureja, zosu krampji, apetītes zudums, slikta dūša, nervozitāte vai trauksme, nemiers, iesnas, šķaudīšana, trīce vai drebuļi, vēdera krampji, tahikardija, miega problēmas, neparasti pastiprināta svīšana, paātrināta sirdsdarbība, neizskaidrojams drudzis, vājums un zīkšana.
Lietošanas metodes un devas.
Parasti metadona lietošana izklaides nolūkā tiek veikta iekšķīgi vai intravenozi. Dažreiz metadona kristāli tiek samalti pulverī un ievadīti intranazāli. Perorālas lietošanas gadījumā ieteicams sākt ar minimālo devu 5-15 mg, ar intervālu starp lietošanas reizēm ne mazāku par 4-6 stundām. Tas ir nepieciešams, jo, ņemot vērā biopieejamību, klīniskās iedarbības attīstības ātrums, lietojot šo lietošanas veidu, ir diezgan lēns, bet iedarbība ir ilgstoša. Lietojot sistēmiski iekšķīgi, deva nedrīkst pārsniegt 70 mg dienā. Vidēja perorāla deva ir 10-20 mg, liela un potenciāli bīstama deva ir vairāk nekā 20 mg, lietojot vienreiz. Intravenozas ievadīšanas gadījumā ieteicams lietot tikai laboratorijā ražotus metadona šķīdumus, ko oficiāli pārdod aptiekās. Parasti šo metadona šķīdumu koncentrācija ir 5 mg/ml vai 10 mg/ml. Nav ieteicams lietot vairāk par 0,5 ml ar 5 mg/ml koncentrāciju, ja tas ir pirmais lietošanas gadījums.
Metadona mijiedarbība ar citām vielām.
Vienlaicīga metadona un jebkuru citohroma P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 vai 2D6 citohroma P450 inhibitoru lietošana var izraisīt metadona koncentrācijas palielināšanos plazmā. Tas var izraisīt dzīvībai bīstamu elpošanas nomākumu. Turklāt citohroma P450 induktoru 3A4, 2B6, 2C19 vai 2C9 lietošanas pārtraukšana arī var izraisīt metadona koncentrācijas palielināšanos asins plazmā. Pacientu stāvoklis rūpīgi jākontrolē, lai konstatētu elpošanas nomākuma un sedatīvās iedarbības pazīmes. Jāapsver nepieciešamība samazināt zāļu devu, ja rodas izmaiņas, kas saistītas ar metadona koncentrācijas palielināšanos. Tātad sedācija un elpošanas nomākums var rasties pacientiem, kuri metadonu saņem kopā ar dažiem antidepresantiem (īpaši amitriptilīnu). Metadona koncentrācija serumā var palielināties, ja ārstēšanai kopā lieto metadonu un makrolīdu antibiotikas (piemēram, eritromicīnu) vai azola pretsēnīšu zāles (piemēram, ketokonazolu), kas ir spēcīgi CYP3A4 inhibitori.
Tāda pati ietekme rodas arī tad, ja metadonu lieto kopā ar fluoksetīnu, sertralīnu vai citiem SSAI antidepresantiem. Vienlaicīga metadona lietošana ar citohroma P450 3A4 induktoriem (piemēram, rifampicīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu, karbamazepīnu, asinszāli) var izraisīt metadona koncentrācijas samazināšanos asins plazmā un atcelšanas sindroma simptomus. Dažas HIV ārstēšanai lietotās zāles (nevirapīns, efavirenzs, kā arī daži proteāzes inhibitori, īpaši kombinācijā ar nelielu pieaugošu ritonavira devu) arī palielina metadona metabolismu, izraisot atcelšanas sindroma simptomus.
Urīnu paskābinoši līdzekļi, piemēram, askorbīnskābe, samazina metadona līmeni asins plazmā, bet urīnu alkalizējoši līdzekļi, piemēram, nātrija bikarbonāts (dzeramā soda), palielina metadona līmeni. Ja metadonu lieto kopā ar desipramīnu vai citiem tricikliskiem antidepresantiem, palielinās tricikliskā antidepresanta koncentrācija asins plazmā. Vienlaicīga metadona lietošana ar citiem CNS nomācošiem līdzekļiem, tostarp citiem opioīdu pretsāpju līdzekļiem, vispārējiem anestēzijas līdzekļiem, fenotiazīniem, trankvilizatoriem, sedatīviem un hipnotiskiem līdzekļiem, alkoholiskajiem dzērieniem, var izraisīt spēcīgu sedatīvu efektu, elpošanas nomākumu, komu un nāvi. Nelegālas metadona lietošanas izraisītu mirstību bieži izraisa vienlaicīga metadona un benzodiazepīnu lietošana.
Lietojot kopā ar ciklizīnu vai citiem sedatīviem antihistamīna līdzekļiem, iespējamas halucinācijas. Vienlaicīgi lietojot metadonu un serotonīnerģiskas zāles (piemēram, SSAI, SIOSSiN, triptānus, TCA), litiju, asinszāli, IMAO, zāles, kas ietekmē metadona metabolismu (piemēram, CYP2D6 un 3A4 inhibitorus), var rasties potenciāli letāla komplikācija-serotonīna sindroms. Piesardzība jāievēro, lietojot metadonu kopā ar aritmiju izraisošiem medikamentiem, piemēram, dažādu klašu antiaritmiskiem līdzekļiem, dažiem neiroleptiskiem un tricikliskiem antidepresantiem, kalcija kanālu blokatoriem. Piesardzība ieteicama arī, nozīmējot metadonu vienlaikus ar zālēm, kas var izraisīt elektrolītu traucējumus (hiponatriēmiju, hipokaliēmiju), kas var pagarināt QT intervālu: šādas zāles ir diurētiskie līdzekļi, caurejas līdzekļi un retos gadījumos mineralokortikoīdu hormoni. Cigarešu smēķēšana var vājināt metadona iedarbību.
Zema iedarbības pastiprināšanās riska pakāpe vai tās nav: sēnes, LSD, DMT, meskalīns, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, kofeīns. Zems risks ar iedarbības pastiprināšanos, ja metadonu lieto kopā ar marihuānu.
Zems risks vai augsts risks: PСP, N20, amfetamīni un citi psihostimulanti (ieskaitot kokaīnu) MAOI, greipfrūti.
Augsts vai ļoti aug sts risks: ketamīns, MXE, DXM, alkohols, GHB/GBL, tramadols, benzodiazepīni, 5-htp, SNRI, kokaīns.
Metadona iedarbība ir atgriezeniska ar naloksonu ar pA2 rādītāju, līdzīgi kā tā antagonisms ar morfīnu. Atkarība un tolerance. Tāpat kā citu opioīdu gadījumā, atkārtotas metadona lietošanas gadījumā var attīstīties tolerance un fiziska atkarība, kas var izraisīt psiholoģisku atkarību. Fiziskā atkarība un tolerance atspoguļo opioīdu receptoru neiroadaptāciju hroniskai opioīdu iedarbībai un atšķiras no ļaunprātīgas lietošanas vai atkarības. Tolerance, kā arī fiziskā atkarība var attīstīties, vairākkārt lietojot opioīdus, un tās pašas par sevi nav atkarības vai narkomānijas pierādījums. Pacientiem, kuri saņem ilgstošu ārstēšanu, pakāpeniski jāsamazina zāļu lietošana, ja tās vairs nav nepieciešamas sāpju mazināšanai. Atcelšanas simptomi var rasties pēc pēkšņas ārstēšanas pārtraukšanas vai opioīdu antagonistu lietošanas. Daži no simptomiem, kas saistīti ar pēkšņu opioīdu analgētisko līdzekļu atcelšanu, ir šādi: sāpes ķermenī, caureja, zosu krampji, apetītes zudums, slikta dūša, nervozitāte vai trauksme, nemiers, iesnas, šķaudīšana, trīce vai drebuļi, vēdera krampji, tahikardija, miega problēmas, neparasti pastiprināta svīšana, paātrināta sirdsdarbība, neizskaidrojams drudzis, vājums un zīkšana.
Lietošanas metodes un devas.
Parasti metadona lietošana izklaides nolūkā tiek veikta iekšķīgi vai intravenozi. Dažreiz metadona kristāli tiek samalti pulverī un ievadīti intranazāli. Perorālas lietošanas gadījumā ieteicams sākt ar minimālo devu 5-15 mg, ar intervālu starp lietošanas reizēm ne mazāku par 4-6 stundām. Tas ir nepieciešams, jo, ņemot vērā biopieejamību, klīniskās iedarbības attīstības ātrums, lietojot šo lietošanas veidu, ir diezgan lēns, bet iedarbība ir ilgstoša. Lietojot sistēmiski iekšķīgi, deva nedrīkst pārsniegt 70 mg dienā. Vidēja perorāla deva ir 10-20 mg, liela un potenciāli bīstama deva ir vairāk nekā 20 mg, lietojot vienreiz. Intravenozas ievadīšanas gadījumā ieteicams lietot tikai laboratorijā ražotus metadona šķīdumus, ko oficiāli pārdod aptiekās. Parasti šo metadona šķīdumu koncentrācija ir 5 mg/ml vai 10 mg/ml. Nav ieteicams lietot vairāk par 0,5 ml ar 5 mg/ml koncentrāciju, ja tas ir pirmais lietošanas gadījums.
Metadona mijiedarbība ar citām vielām.
Vienlaicīga metadona un jebkuru citohroma P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 vai 2D6 citohroma P450 inhibitoru lietošana var izraisīt metadona koncentrācijas palielināšanos plazmā. Tas var izraisīt dzīvībai bīstamu elpošanas nomākumu. Turklāt citohroma P450 induktoru 3A4, 2B6, 2C19 vai 2C9 lietošanas pārtraukšana arī var izraisīt metadona koncentrācijas palielināšanos asins plazmā. Pacientu stāvoklis rūpīgi jākontrolē, lai konstatētu elpošanas nomākuma un sedatīvās iedarbības pazīmes. Jāapsver nepieciešamība samazināt zāļu devu, ja rodas izmaiņas, kas saistītas ar metadona koncentrācijas palielināšanos. Tātad sedācija un elpošanas nomākums var rasties pacientiem, kuri metadonu saņem kopā ar dažiem antidepresantiem (īpaši amitriptilīnu). Metadona koncentrācija serumā var palielināties, ja ārstēšanai kopā lieto metadonu un makrolīdu antibiotikas (piemēram, eritromicīnu) vai azola pretsēnīšu zāles (piemēram, ketokonazolu), kas ir spēcīgi CYP3A4 inhibitori.
Tāda pati ietekme rodas arī tad, ja metadonu lieto kopā ar fluoksetīnu, sertralīnu vai citiem SSAI antidepresantiem. Vienlaicīga metadona lietošana ar citohroma P450 3A4 induktoriem (piemēram, rifampicīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu, karbamazepīnu, asinszāli) var izraisīt metadona koncentrācijas samazināšanos asins plazmā un atcelšanas sindroma simptomus. Dažas HIV ārstēšanai lietotās zāles (nevirapīns, efavirenzs, kā arī daži proteāzes inhibitori, īpaši kombinācijā ar nelielu pieaugošu ritonavira devu) arī palielina metadona metabolismu, izraisot atcelšanas sindroma simptomus.
Urīnu paskābinoši līdzekļi, piemēram, askorbīnskābe, samazina metadona līmeni asins plazmā, bet urīnu alkalizējoši līdzekļi, piemēram, nātrija bikarbonāts (dzeramā soda), palielina metadona līmeni. Ja metadonu lieto kopā ar desipramīnu vai citiem tricikliskiem antidepresantiem, palielinās tricikliskā antidepresanta koncentrācija asins plazmā. Vienlaicīga metadona lietošana ar citiem CNS nomācošiem līdzekļiem, tostarp citiem opioīdu pretsāpju līdzekļiem, vispārējiem anestēzijas līdzekļiem, fenotiazīniem, trankvilizatoriem, sedatīviem un hipnotiskiem līdzekļiem, alkoholiskajiem dzērieniem, var izraisīt spēcīgu sedatīvu efektu, elpošanas nomākumu, komu un nāvi. Nelegālas metadona lietošanas izraisītu mirstību bieži izraisa vienlaicīga metadona un benzodiazepīnu lietošana.
Lietojot kopā ar ciklizīnu vai citiem sedatīviem antihistamīna līdzekļiem, iespējamas halucinācijas. Vienlaicīgi lietojot metadonu un serotonīnerģiskas zāles (piemēram, SSAI, SIOSSiN, triptānus, TCA), litiju, asinszāli, IMAO, zāles, kas ietekmē metadona metabolismu (piemēram, CYP2D6 un 3A4 inhibitorus), var rasties potenciāli letāla komplikācija-serotonīna sindroms. Piesardzība jāievēro, lietojot metadonu kopā ar aritmiju izraisošiem medikamentiem, piemēram, dažādu klašu antiaritmiskiem līdzekļiem, dažiem neiroleptiskiem un tricikliskiem antidepresantiem, kalcija kanālu blokatoriem. Piesardzība ieteicama arī, nozīmējot metadonu vienlaikus ar zālēm, kas var izraisīt elektrolītu traucējumus (hiponatriēmiju, hipokaliēmiju), kas var pagarināt QT intervālu: šādas zāles ir diurētiskie līdzekļi, caurejas līdzekļi un retos gadījumos mineralokortikoīdu hormoni. Cigarešu smēķēšana var vājināt metadona iedarbību.
Zema iedarbības pastiprināšanās riska pakāpe vai tās nav: sēnes, LSD, DMT, meskalīns, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, kofeīns. Zems risks ar iedarbības pastiprināšanos, ja metadonu lieto kopā ar marihuānu.
Zems risks vai augsts risks: PСP, N20, amfetamīni un citi psihostimulanti (ieskaitot kokaīnu) MAOI, greipfrūti.
Augsts vai ļoti aug sts risks: ketamīns, MXE, DXM, alkohols, GHB/GBL, tramadols, benzodiazepīni, 5-htp, SNRI, kokaīns.
Last edited by a moderator:
