Anotācija.
Cilvēkiem, kuri ļaunprātīgi lieto psihoaktīvās vielas, ir paaugstināts risks saslimt ar vielmaiņas traucējumiem un diabētu. Tas ir saistīts ar pastiprinātu netiešu šūnu bojājumu, ko izraisa vielas metabolīti, sakarā ar disfunkcionālām izmaiņām b-šūnu sekrēcijas aparātā un daļēji sakarā ar endotēlija disfunkcijas rašanos, kas rodas pacientiem ar esošu arteriālo hipertensiju, lietojot mefedronu, izraisot strukturālas un funkcionālas izmaiņas asinsvadu sieniņā. Nesen Spānijā veiktā pētījumā tika konstatēts, ka 21 % no 253 ketoakidotiskās diabētiskās komas epizodēm bija saistītas ar psihoaktīvo vielu (MDMA, amfetamīna, kokaīna) lietošanu. Līdzīgi rezultāti tika iegūti, veicot prospektīvu pētījumu Austrālijā, kur vairāk nekā 50 % jauniešu ar cukura diabētu lietoja psihoaktīvās vielas, un visbiežāk lietotā viela bija marihuāna, tad MDMA utt.
Mefedrona sintēze no haloketona etilacetātā
Mefedrona sintēze NMP šķīdumā
Mefedrona sintēze (bromēšana dihlormetānā)
Ir diabētiskās ketoacidozes ar letālu iznākumu gadījumi cilvēkiem ar 1. un 2. tipa diabētu; protams, pacientiem ar I tipa diabētu gandrīz jebkuru psihostimulantu lietošana var izraisīt nopietnas sekas vai pat nāvi, kad, tāpat kā ar II tipa diabētu kompensētā stāvoklī, smagu patoloģisku stāvokļu risks ar tādu pašu devu ir ievērojami mazāks, kas ir iemesls, lai šai problēmai piešķirtu lielu aktualitāti un veiktu pētījumus, kuru mērķis ir izpētīt II tipa diabēta norisi, lietojot mefedronu, un koriģēt ar tā progresēšanu saistītās komplikācijas.
Pētījuma mērķi.
Izpētīt asins seruma bioķīmiskā sastāva izmaiņas Wistar žurku tēviņiem II tipa cukura diabēta modelī ar vienlaicīgu perorālu mefedrona lietošanu, izpētīt hipoglikēmizējošās terapijas ietekmi uz laboratoriskajiem rādītājiem.
Materiāli un metodes.
Eksperimentu veica ar 60 Wistar žurkām, kas svēra 180 g un tika sadalītas piecās grupās pa 12 žurkām. A grupa - žurkas, kurām mefedronu ievadīja intragastrāli, B grupa - žurkas ar modelētiem vielmaiņas traucējumiem, C grupa - žurkas, kurām mefedronu ievadīja intragastrāli un modelētiem vielmaiņas traucējumiem, D grupa - žurkas ar modelētiem vielmaiņas traucējumiem, kurām mefedronu ievadīja intragastrāli kopā ar dimetilbiguanīdu un kurām tika veikta hiperglikēmiskā profila korekcija ar insulīnu, E grupa - neskartas žurkas (kontroles grupa). II tipa cukura diabēta modelēšanas metode ietvēra žurku turēšanu uz speciālas diētas ar augstu tauku saturu un nelielu streptozotocīna devu 50 mg/kg.
Dimetilbiguanīda deva bija 300 mg/kg. Anatomisko un fizioloģisko parametru noteikšanai tika izmantoti šādi rādītāji: ķermeņa garums un svars, krūškurvja un vēdera apkārtmērs. Glikēmisko profilu uzraudzīja, veicot perorālo glikozes tolerances testu, ievadot glikozi 3 g/kg devā un ņemot asins paraugus no astes vēnas, lai noteiktu glikozes koncentrāciju. Dzīvnieku asins seruma bioķīmisko sastāvu noteica, izmantojot standarta komplektus pusautomātiskā analizatorā, un reģistrēja šādus parametrus: kopējais proteīns, kopējais bilirubīns, urīnviela, glikoze, AST, ALT.
Rezultāti un diskusija.
Pēc diabēta, cukura diabēta modeļa laboratoriskās noteikšanas B grupā vizuāli tika konstatēts ķermeņa masas un anatomisko un fizioloģisko parametru pieaugums, kas izpaudās kā ievērojams ķermeņa masas, krūšu apkārtmēra un vēdera apkārtmēra pieaugums. B grupā šo parametru pieaugums bija salīdzinoši mazāks.
Ņemot vērā D. Filipsa un citu zinātnieku pētījumus, metaanalīzes rezultātos nebija pārliecinošu datu, kas raksturotu glikozes koncentrācijas atšķirību pirms un pēc ēšanas, kā arī glikulētā hemoglobīna mērījumos cilvēkiem ar cukura diabētu, kuri lieto psihoaktīvās vielas. Tomēr pētījumā tika izmantoti tikai MDMA un amfetamīni, un lietošanas biežums nebija strukturāli svarīga apraksta daļa. Šajā pētījumā tika konstatēts, ka žurkas grupā ar modelētiem vielmaiņas traucējumiem un ar mefedronu, kas ievadīts intragastrāli, statistiski neatšķīrās no pārējām grupām, izņemot B grupu. Kas, iespējams, ir rezultāts tauku dedzināšanas efektam, ko izdalījušies attiecīgie hormoni izraisa lielos daudzumos, ilgstoši pastāvīgi lietojot psihoaktīvās vielas (vismaz 7 dienas pēc kārtas). Arī mefedrona lietošanas rezultāts ir dimetilbiguanīda liponivelējošais efekts, ko izraisa 5-amp-aktivētās proteīnkināzes aktivizācija, kas stimulē tauku oksidāciju un lipolīzi.
Statistiski nozīmīgas glikēmiskā profila izmaiņas un izveidojusies insulīna rezistence B grupā ir viena no ilgstošas mefedrona intoksikācijas negatīvajām sekām. Teorētiski galvenais glikozes līmeņa paaugstināšanās mehānisms pie vielmaiņas traucējumiem un mefedrona lietošanas ir kateholamīnu ietekmes pastiprināšana uz glikoneoģenēzi, mainot attiecīgo enzīmu (glikozes-6-fosfatāzes, heksofosfāta izomerāzes) kodējošo gēnu transkripcijas ātrumu. Jau esošā perifērā insulīna rezistence ar mefedrona lietošanu kopā izraisa mikrocirkulācijas asinsvadu spazmas ar sekojošām intracelulārajām izmaiņām galveno no insulīna atkarīgo audu, galvenokārt tauku un hepatocītu, normālajā fizioloģiskajā funkcionalitātē ar samazinātu receptoru reakciju uz insulīnu un glikozes transporta traucējumiem. Jau esošās aizkuņģa dziedzera saliņu audu kontroles reakcijas traucējumu dēļ mefedrona lietošana izraisa hiperglikēmijas pieaugumu, jo traucēta B un A šūnu atgriezeniskā saite un samazinās insulīna un glikagona kontrolējošā ietekme asins plazmā.
Tāpēc hiperglikēmijas palielināšanās mehānisma teorētiskais modelis jau esošu vielmaiņas traucējumu un mefedrona lietošanas gadījumā var ietvert katabolisma procesu izmaiņas perifērajos audos ar glikoneoģenēzes substrāta palielināšanos un glikagona veidošanās pieaugumu, kā arī iespējamu insulīna sintēzes, GLP-1 aktivitātes unKatp-kanālu funkcionalitātes traucējumu samazināšanos. No otras puses, daudzu kateholamīnu ietekme var regulēt hiperglikēmiju, izmantojot zināmu iedarbību uz hipotalāma-hipofīzes sistēmas šūnām caur sekundārām sistēmām, mainot preadipocītu diferenciāciju, plazmā esošo brīvo taukskābju augšanas funkciju un NPY ietekmi uz attiecīgajām sistēmām. Nav iespējams ignorēt monoamīnu sistēmas darbības lomu, tāpēc noteiktu 5-HT receptoru blokāde izraisa neirotoksisku un insulīnam līdzīgu efektu nomākšanu, proteīnkināzes-A stimulāciju, fosforilējot insulīna receptoru, samazinot tirozīnkināzi un rezultātā palielinot glikozes līmeni asinīs.
ALT līmeņa paaugstināšanās A (68,0 u/l) un C (74,9 u/l) grupās, iespējams, ir saistīta ar šūnas membrānas stabilitātes samazināšanos, caurlaidības palielināšanos glikozes-alanīna tilta klātbūtnē. Ņemot vērā dažus 4-mmc farmakokinētiskos parametrus, hepatotoksiskā iedarbība izpaužas arī kā aminotransferāžu palielināšanās, kas jāņem vērā hronisku aknu slimību gadījumā. Tādējādi galvenais citohroms ir CYP2D6, kas ir atbildīgs par I fāzes metabolismu, kā rezultātā veidojas galvenie 4-mmc metabolīti: nor-mefedrons, dehidromefedrons, 4-karboksimefedrons, sukcini-normefedrons. Ņemot vērā šī p450 variācijas fenotipisko alelu atšķirību, var secināt, ka cilvēki ar zemu enzīma funkcionalitāti ir uzņēmīgāki gan pret mefedrona negatīvo ietekmi uz hepatocītiem, gan pret paaugstinātu smagas akūtas intoksikācijas ar hiperglikēmisku komu attīstības risku. Salīdzinājumam: E grupā vidējais ALT rādītāja skaits bija 34,44 vienības/l, D grupā šis rādītājs bija 64,1 vienība/l. Neraugoties uz aminotransferāžu līmeņa izmaiņu rezultātiem, hepatoprotektoru lietošanas nepieciešamība cilvēkiem, kuri lieto katinonus, joprojām ir diskutabla un prasa papildu pētījumus. Citas statistiski nozīmīgas atšķirības asins plazmas bioķīmiskajos parametros netika reģistrētas.
Šī pētījuma rezultāti atklāja pozitīvu hipoglikemizējošo zāļu iedarbību eksperimentālajos paraugos pie vielmaiņas traucējumu modeļa un mefedrona lietošanas. Tas ir būtisks aspekts, lai atbildētu uz jautājumu, vai ir nepieciešams turpināt standarta terapijas kursu ar tā iespējamo korekciju virzienā uz lietošanas biežuma palielināšanu vai devas dubultošanu. Ņemot vērā iegūtos datus, varam pieņemt, ka mefedrona lietošana teorētiski neveicina vielmaiņas traucējumu attīstību. Tomēr tas palielina cukura diabēta simptomu smaguma pakāpi, traucē glikēmiskā profila regulēšanas kontrolējošo un kompensējošo sistēmu darbību, pasliktinot farmakoloģiskās terapijas efektivitāti.
Mefedrona sintēze no haloketona etilacetātā
Mefedrona sintēze NMP šķīdumā
Mefedrona sintēze (bromēšana dihlormetānā)
Ir diabētiskās ketoacidozes ar letālu iznākumu gadījumi cilvēkiem ar 1. un 2. tipa diabētu; protams, pacientiem ar I tipa diabētu gandrīz jebkuru psihostimulantu lietošana var izraisīt nopietnas sekas vai pat nāvi, kad, tāpat kā ar II tipa diabētu kompensētā stāvoklī, smagu patoloģisku stāvokļu risks ar tādu pašu devu ir ievērojami mazāks, kas ir iemesls, lai šai problēmai piešķirtu lielu aktualitāti un veiktu pētījumus, kuru mērķis ir izpētīt II tipa diabēta norisi, lietojot mefedronu, un koriģēt ar tā progresēšanu saistītās komplikācijas.
Pētījuma mērķi.
Izpētīt asins seruma bioķīmiskā sastāva izmaiņas Wistar žurku tēviņiem II tipa cukura diabēta modelī ar vienlaicīgu perorālu mefedrona lietošanu, izpētīt hipoglikēmizējošās terapijas ietekmi uz laboratoriskajiem rādītājiem.
Materiāli un metodes.
Eksperimentu veica ar 60 Wistar žurkām, kas svēra 180 g un tika sadalītas piecās grupās pa 12 žurkām. A grupa - žurkas, kurām mefedronu ievadīja intragastrāli, B grupa - žurkas ar modelētiem vielmaiņas traucējumiem, C grupa - žurkas, kurām mefedronu ievadīja intragastrāli un modelētiem vielmaiņas traucējumiem, D grupa - žurkas ar modelētiem vielmaiņas traucējumiem, kurām mefedronu ievadīja intragastrāli kopā ar dimetilbiguanīdu un kurām tika veikta hiperglikēmiskā profila korekcija ar insulīnu, E grupa - neskartas žurkas (kontroles grupa). II tipa cukura diabēta modelēšanas metode ietvēra žurku turēšanu uz speciālas diētas ar augstu tauku saturu un nelielu streptozotocīna devu 50 mg/kg.
Dimetilbiguanīda deva bija 300 mg/kg. Anatomisko un fizioloģisko parametru noteikšanai tika izmantoti šādi rādītāji: ķermeņa garums un svars, krūškurvja un vēdera apkārtmērs. Glikēmisko profilu uzraudzīja, veicot perorālo glikozes tolerances testu, ievadot glikozi 3 g/kg devā un ņemot asins paraugus no astes vēnas, lai noteiktu glikozes koncentrāciju. Dzīvnieku asins seruma bioķīmisko sastāvu noteica, izmantojot standarta komplektus pusautomātiskā analizatorā, un reģistrēja šādus parametrus: kopējais proteīns, kopējais bilirubīns, urīnviela, glikoze, AST, ALT.
Rezultāti un diskusija.
Pēc diabēta, cukura diabēta modeļa laboratoriskās noteikšanas B grupā vizuāli tika konstatēts ķermeņa masas un anatomisko un fizioloģisko parametru pieaugums, kas izpaudās kā ievērojams ķermeņa masas, krūšu apkārtmēra un vēdera apkārtmēra pieaugums. B grupā šo parametru pieaugums bija salīdzinoši mazāks.
Ņemot vērā D. Filipsa un citu zinātnieku pētījumus, metaanalīzes rezultātos nebija pārliecinošu datu, kas raksturotu glikozes koncentrācijas atšķirību pirms un pēc ēšanas, kā arī glikulētā hemoglobīna mērījumos cilvēkiem ar cukura diabētu, kuri lieto psihoaktīvās vielas. Tomēr pētījumā tika izmantoti tikai MDMA un amfetamīni, un lietošanas biežums nebija strukturāli svarīga apraksta daļa. Šajā pētījumā tika konstatēts, ka žurkas grupā ar modelētiem vielmaiņas traucējumiem un ar mefedronu, kas ievadīts intragastrāli, statistiski neatšķīrās no pārējām grupām, izņemot B grupu. Kas, iespējams, ir rezultāts tauku dedzināšanas efektam, ko izdalījušies attiecīgie hormoni izraisa lielos daudzumos, ilgstoši pastāvīgi lietojot psihoaktīvās vielas (vismaz 7 dienas pēc kārtas). Arī mefedrona lietošanas rezultāts ir dimetilbiguanīda liponivelējošais efekts, ko izraisa 5-amp-aktivētās proteīnkināzes aktivizācija, kas stimulē tauku oksidāciju un lipolīzi.
Statistiski nozīmīgas glikēmiskā profila izmaiņas un izveidojusies insulīna rezistence B grupā ir viena no ilgstošas mefedrona intoksikācijas negatīvajām sekām. Teorētiski galvenais glikozes līmeņa paaugstināšanās mehānisms pie vielmaiņas traucējumiem un mefedrona lietošanas ir kateholamīnu ietekmes pastiprināšana uz glikoneoģenēzi, mainot attiecīgo enzīmu (glikozes-6-fosfatāzes, heksofosfāta izomerāzes) kodējošo gēnu transkripcijas ātrumu. Jau esošā perifērā insulīna rezistence ar mefedrona lietošanu kopā izraisa mikrocirkulācijas asinsvadu spazmas ar sekojošām intracelulārajām izmaiņām galveno no insulīna atkarīgo audu, galvenokārt tauku un hepatocītu, normālajā fizioloģiskajā funkcionalitātē ar samazinātu receptoru reakciju uz insulīnu un glikozes transporta traucējumiem. Jau esošās aizkuņģa dziedzera saliņu audu kontroles reakcijas traucējumu dēļ mefedrona lietošana izraisa hiperglikēmijas pieaugumu, jo traucēta B un A šūnu atgriezeniskā saite un samazinās insulīna un glikagona kontrolējošā ietekme asins plazmā.
Tāpēc hiperglikēmijas palielināšanās mehānisma teorētiskais modelis jau esošu vielmaiņas traucējumu un mefedrona lietošanas gadījumā var ietvert katabolisma procesu izmaiņas perifērajos audos ar glikoneoģenēzes substrāta palielināšanos un glikagona veidošanās pieaugumu, kā arī iespējamu insulīna sintēzes, GLP-1 aktivitātes unKatp-kanālu funkcionalitātes traucējumu samazināšanos. No otras puses, daudzu kateholamīnu ietekme var regulēt hiperglikēmiju, izmantojot zināmu iedarbību uz hipotalāma-hipofīzes sistēmas šūnām caur sekundārām sistēmām, mainot preadipocītu diferenciāciju, plazmā esošo brīvo taukskābju augšanas funkciju un NPY ietekmi uz attiecīgajām sistēmām. Nav iespējams ignorēt monoamīnu sistēmas darbības lomu, tāpēc noteiktu 5-HT receptoru blokāde izraisa neirotoksisku un insulīnam līdzīgu efektu nomākšanu, proteīnkināzes-A stimulāciju, fosforilējot insulīna receptoru, samazinot tirozīnkināzi un rezultātā palielinot glikozes līmeni asinīs.
ALT līmeņa paaugstināšanās A (68,0 u/l) un C (74,9 u/l) grupās, iespējams, ir saistīta ar šūnas membrānas stabilitātes samazināšanos, caurlaidības palielināšanos glikozes-alanīna tilta klātbūtnē. Ņemot vērā dažus 4-mmc farmakokinētiskos parametrus, hepatotoksiskā iedarbība izpaužas arī kā aminotransferāžu palielināšanās, kas jāņem vērā hronisku aknu slimību gadījumā. Tādējādi galvenais citohroms ir CYP2D6, kas ir atbildīgs par I fāzes metabolismu, kā rezultātā veidojas galvenie 4-mmc metabolīti: nor-mefedrons, dehidromefedrons, 4-karboksimefedrons, sukcini-normefedrons. Ņemot vērā šī p450 variācijas fenotipisko alelu atšķirību, var secināt, ka cilvēki ar zemu enzīma funkcionalitāti ir uzņēmīgāki gan pret mefedrona negatīvo ietekmi uz hepatocītiem, gan pret paaugstinātu smagas akūtas intoksikācijas ar hiperglikēmisku komu attīstības risku. Salīdzinājumam: E grupā vidējais ALT rādītāja skaits bija 34,44 vienības/l, D grupā šis rādītājs bija 64,1 vienība/l. Neraugoties uz aminotransferāžu līmeņa izmaiņu rezultātiem, hepatoprotektoru lietošanas nepieciešamība cilvēkiem, kuri lieto katinonus, joprojām ir diskutabla un prasa papildu pētījumus. Citas statistiski nozīmīgas atšķirības asins plazmas bioķīmiskajos parametros netika reģistrētas.
Šī pētījuma rezultāti atklāja pozitīvu hipoglikemizējošo zāļu iedarbību eksperimentālajos paraugos pie vielmaiņas traucējumu modeļa un mefedrona lietošanas. Tas ir būtisks aspekts, lai atbildētu uz jautājumu, vai ir nepieciešams turpināt standarta terapijas kursu ar tā iespējamo korekciju virzienā uz lietošanas biežuma palielināšanu vai devas dubultošanu. Ņemot vērā iegūtos datus, varam pieņemt, ka mefedrona lietošana teorētiski neveicina vielmaiņas traucējumu attīstību. Tomēr tas palielina cukura diabēta simptomu smaguma pakāpi, traucē glikēmiskā profila regulēšanas kontrolējošo un kompensējošo sistēmu darbību, pasliktinot farmakoloģiskās terapijas efektivitāti.
Last edited by a moderator: