Anileridīna (leritīna) sintēze

[G.Patton]

Ievads

Anileridīns (tirdzniecības nosaukums: Leritīns) ir sintētisks pretsāpju līdzeklis un ir piperidīnu klases pretsāpju līdzekļu grupas pārstāvis. No petidīna (meperidīna) tas atšķiras ar to, ka meperidīna N-metilgrupa ir aizstāta ar N-aminofenetilgrupu, kas palielina tā pretsāpju darbību.

Anileridīnu vairs neražo ne ASV, ne Kanādā. Anileridīns ir iekļauts ASV 1970. gada Kontrolējamo vielu likuma II sarakstā kā ACSCN 9020 ar nulles kopējo ražošanas kvotu no 2014. gada. Brīvās bāzes konversijas koeficients sāļiem ietver 0,83 dihidrohlorīdam un 0,73 fosfātam. Saskaņā ar ANO līgumiem tas ir pakļauts arī starptautiskai kontrolei.

Šā izgudrojuma izmantoto izejvielu molekulā esošā p-aminofeniletamīna (6 ), kas satur divus aminoskābju savienojumus ar sulfonātu (5), notiek gredzena slēgšanas reakcija, kas parādīta turpmāk, reakcijas produkts sastāv no: blakusproduktu (7 ), kurā reaģē alkilamīns uz p-aminofeniletamīna (6) un sulfonāts (5); blakusproduktu (8), kurā reaģē aromātiskais amīns uz p-aminofeniletamīna (6 ) un sulfonāts (5); blakusproduktu (8), kurā reaģē alkilamīns uz p-aminofeniletamīna (6 ) un aromātiskais amīns ar sulfonātu (5).

Ar šo izgudrojumu tiek pētīta iepriekšminētās gredzenveida slēgšanas reakcijas reakcijas temperatūra, reakcijas laiks, p-aminofeniletamīna (6 ) un sārma patēriņš, veicot nosacītu filtrēšanas eksperimentu, novērš blakusproduktu veidošanos. Konstatēts ar nosacītās filtrēšanas eksperimentu: Iepriekšminētās gredzenveida slēgšanas reakcijas reakcijas temperatūrai jābūt 120-140 °C, ja reakcijas temperatūra ir 100 °C, ne tikai, ja reakcijas temperatūra ir 100 °C, mērķa savienojuma (4) reakcijas ražības ātrums ir zemāks (pārsniedz 140 °C) un izraisa blakusprodukta ( 8 ) pieaugumu, ja reakcijas temperatūra ir augstāka; p-aminofeniletamīna (6 ) patēriņam jābūt 3-5 reizes lielākam par sulfonāta (5) patēriņu, un p-aminofeniletamīna (6) patēriņš acīmredzami samazinās mazāk nekā mērķa savienojuma reakcijas ražīgums 3 eq (4) laikā, un p-aminofeniletamīna (6) patēriņš nevar būtiski uzlabot ražīgumu vairāk nekā 5 eq.

Sārmi ir terciārais amīns, piridīns, DMAP, 1,8-diazabicilo-11-karbon-7-alkēns, nātrija karbonāts, nātrija bikarbonāts, vērmeles sāls vai salerāts.

Šķīdinātājs ir ēteris, propilēteris, izopropilēteris, butilēteris, izoamila oksīds, heksilēteris, etilvinilēteris, butilvinilēteris, metilfenoksīds, fenilētileteris, butilfenilāts, amilgrupas fenilēteris, etilbenzilēteris, dibenzilēteris, dioksāns, trioksāns, tetrahidrofurāns (THF), glikola dimetilēteris, etilēnglikola dietilēteris, etilēnglikola dibutilēteris, N-dinetilformamīds, N, N-dietilformamīds, dimetilsulfoksīds (DMSO), acetonitrils, metilformiāts, etilformiāts, propilformiāts, butilformiāts, tetrilformiāts, pentilformiāts, metilacetāts, etilacetāts, propilacetāts, butilacetāts, izobutilacetāts, pentilacetāts, metilpropionāts, etilpropionāts, propilpropionāts, propilpropionāts, butilpropionāts, izobutilpropionāts, amilpropionāts, metilēndihlorīds, hloroforms, tetrakolfeniksīns, monohloretāns vai 1,2-etilēndihlorīds.

Iekārtas un stikla trauki.

• 150 ml un 100 ml bumbierveida kolbas;
• 500 ml slēgts tērauda reaktors [var izmantot šampanieša pudeli ar biezām stikla sieniņām];
• Magnētiskais maisītājs ar sildītāju;
• ~ 10 L slāpekļa (N2) vai argona (Ar) balons (1 atm);
• Retorta statīvs un skava aparāta nostiprināšanai;
• zibspuldzeshromatogrāfijas komplekts;
• Rotovap mašīna;
• Bihnera kolba un piltuve [nelieliem daudzumiem var izmantot Šota filtru];
• Atpakaļplūsmas kondensators;
• Stikla stienis un lāpstiņa;
• Vakuuma avots;
• 100 ml x3; 50 ml x2 vārglāzes;
• Devara vanna;
• Cietā CO2 (sausais ledus);
• Nosūtīt vannu;
• 250 ml x2 Erlenmeijera kolbas;
• Stikla stienis un lāpstiņa;
• laboratorijas termometrs (-50 °C līdz 200 °C) ar kolbas adapteri;
• 500 ml dalāmā piltuve;
• 100 ml piltuve pilienveida piltuve.

Reaģenti.

• Diizopropilamīns 3,30 ml, 24 mmol (2);
• Tetrahidrofurāns (THF) 120 ml bezūdens;
• n-butillitijs 10 ml 2,4 mol/l, 24 mmol;
• benzilciānīds 1,17 g, 10 mmol (1);
• Etanals 1,06 g, 24 mmol (3);
• Metilsulfonilhlorīds 2,74 g, 24 mmol (4);
• Destilēts ūdens, 121 ml;
• Etilēndihlorīds (CH2Cl2) 400 ml;
• nātrija hlorīda (NaCl) aq šķīdums ~ 200 ml;
• nātrija sulfāts (Na2SO4) vai magnija sulfāts (MgSO4);
• Tetrahidrofurāns (THF) 100 ml;
• Trietilamīns (Et3N) 17,6 ml, 145 mmol;
• p-aminofeniletamīns (6 ) 12,0 g, 88,2 mmol;
• Etanols (EtOH) 10 ml;
• Sērskābe 3 ml (H2SO4) konc.,
• Kālija karbonāta (K2CO3) ūdens šķīdums;
• Etilacetāts (AcOEt) 50 ml.

1-(p-(p-aminofenetil)-4-fenilpiperidīn-4-karboksilskābes etilesteris:
Viršanas temperatūra: 491,5±45,0 pie 760 mm Hg;
Kušanas temperatūra: 83 °C;
Molekulmasa: 352,47 g/mol;
Blīvums: 1,1±0,1 g/ml;
CAS numurs: 144-14-9.

Procedūra

Metilsulfonskābes-3-ciān-3-fenil-3-ciāngrupas penta-diesteris (5)

Diizopropilamīnu (3,30 ml, 24 mmol) (2) izšķīdināja 20 ml bezūdens tetrahidrofurāna (THF) 150 ml bumbiera formas kolbā, atdzesēja inertā atmosfērā (Ar vai N2) -30 °C temperatūrā, pievienoja 2,4 mol/l n-butillīcija (10 ml, 24 mmol) pa pilieniem, reaģē 0.5 h; Add benzyl cyanide (1.17 g, 10 mmol) (1), continue stirring reaction 0.5 h; Ethanal (1.06 g, 24 mmol) (3) was added dropwise, reaction time is 0.5 h; Methylsulfonyl chloride (2.74 g, 24 mmol) (4) was added dropwise, continues stirring reaction 0.5 h; reakcijas temperatūra 1 h lēnām paaugstinās līdz 0 °C, pievieno 1 ml ūdens, pārtrauc reakciju; tetrahidrofurānam (THF) pievieno 50 ml metilēndihlorīda un 20 ml ūdens un ekstrahē, ūdens fāzi atkal ekstrahē ar 50 ml metilēndihlorīda; organiskās fāzes apvieno, mazgā ar sālījumu, žāvē ar bezūdens nātrija sulfātu, filtrē un iegūst baltu atdalītu cietu vielu, pēc koncentrēšanas caur silikagela kolonnu hromatogrāfiju iegūst 65 %.

Starpproduktu piperidīnu (7) un blakusproduktu piperidīnu (8)
Sulfonātu (5) ( 10,6 g, 29,4 mmol) izšķīdina 100 ml THF, pievieno Et3N (17,6 ml, 145 mmol) un p-aminofeniletamīnu (6) ( 12,0 g, 88,5 mmol).2 mmol), reakciju 20 h karsē līdz 120 °C slēgtā reaktorā; reakciju pārtrauc, atdzesē līdz istabas temperatūrai, šķīdinātāju iztvaicē, pievieno 200 ml metilēndihlorīda (CH2Cl2) un 100 ml ūdens, maisījumu ekstrahē, ūdens fāzi vēlreiz ekstrahē ar 100 ml metilēndihlorīda; organiskās fāzes apvieno, izskalo ar sālījumu, žāvē ar bezūdens nātrija sulfātu, filtrē un atdala, lai iegūtu piperidīnu (7 ). 20 g, iznākums 91,5 % pēc koncentrēšanas caur silikagela kolonnu hromatogrāfiju; vēl viens produkts (8 ) 80,42 g.

1-(p-(p-aminofenetil)-4-fenilpiperidīn-4-karboksilskābes etilesteris (Anileridīns) (9)
Piperidīnu (7) (1,98 g, 6,5 mmol) izšķīdina 10 ml etanola, atdzesē līdz 0 °C, pievieno 3 ml H2SO4 konc. pa pilieniem, maisot reakciju 0.5 h 100 ml bumbiera formas kolbā; reakciju silda ar atgaisošu dzesētāju, reakcija ilgst 10 h; pazemina līdz istabas temperatūrai, reakcijas šķīdumu ielej aukstā K2CO3 ūdens šķīdumā, līdz pH 10, ekstrahē ar 100 ml etilacetāta un vēl 50 ml vienu reizi; organiskās fāzes apvieno, mazgā ar sālījumu, žāvē ar bezūdens nātrija sulfātu, filtrē un atdala, lai iegūtu anileridīnu 41,85 g (9), iznākums 80,6 % pēc koncentrēšanas caur silikagela kolonnas hromatogrāfiju.

 

[1thejew1]

Tas ir zelts, kad es atgriezīšos pie sava datora ill ir nākt dalīties ar kādu no manas informācijas man ir tūkstošiem patentu un video grāmatas utt iespējams, viens no lielākajiem repozitorijiem, bet daudz no tā ir tikai daļēji sakārtots diemžēl