Priverstinis noras valgyti, valgyti ir dar kartą valgyti pavartojus kanapių, net jei skrandis tam nepritaria, yra ir prakeiksmas, ir išsigelbėjimas. Viskas priklauso nuo šio augalo vartojimo tikslo. O naujai atrastas kanabinoidų poveikio smegenims mechanizmas pasirodė paradoksalus: nenumaldomą apetitą sukelia hipotalaminių neuronų, kurie paprastai formuoja sotumo jausmą, stimuliacija. Čia taip pat dalyvavo "bakteriniai įsibrovėliai" - mitochondrijos.
Šis kanapių poveikis, liaudiškai vadinamas "kramtymu", yra gerai žinomas ir netgi naudojamas medicinoje, siekiant padidinti apetitą pacientams, kenčiantiems nuo svorio kritimo dėl skausmingos anoreksijos ar ypač toksiško vėžio gydymo. Šį poveikį sukelia kanapėse esančios psichoaktyviosios medžiagos - kanabinoidai. Aktyviausia ir labiausiai ištirta iš jų yra terpenoidas delta-9-tetrahidrokanabinolis, arba THC. Būtent šį kanabinoidą - sintetiniu bendriniu pavadinimu dronabinolis - leidžiama naudoti medicinoje Jungtinėse Amerikos Valstijose, Kanadoje ir kai kuriose Europos šalyse. Kadangi jo privalumai, palyginti su kitais antiemetikais ir skausmą malšinančiais vaistais, yra abejotini, dronabinolis skiriamas tik standartinio gydymo netoleravimo atvejais.
2015 m. Jeilio universiteto (JAV) tyrėjai, vadovaujami Tamaso Horvato, atskleidė šių mechanizmų paradoksalumą: apetitas žadinamas suaktyvinus smegenų grandines, kurių įprastinė funkcija yra sukelti sotumo jausmą, bet visai ne nekontroliuojamą alkį. Tačiau paradoksas pasirodė esąs tik išorinis: su specialia genetiškai modifikuotų pelių linija atliktas tyrimas nušvietė sotumo jausmo sistemos "įsilaužimą". Jis buvo paaiškintas sudėtingu specialios pagumburio neuronų grupės, gaminančios proopiomelanokortiną, daugelio hormonų, įskaitant adrenokortikotropinį hormoną, melanocitus stimuliuojančius hormonus ir endogeninį opioidą β-endorfiną, pirmtaką, veikimo režimu.
2015 m. Jeilio universiteto (JAV) tyrėjai, vadovaujami Tamaso Horvato, atskleidė šių mechanizmų paradoksalumą: apetitas žadinamas suaktyvinus smegenų grandines, kurių įprastinė funkcija yra sukelti sotumo jausmą, bet visai ne nekontroliuojamą alkį. Tačiau paradoksas pasirodė esąs tik išorinis: su specialia genetiškai modifikuotų pelių linija atliktas tyrimas nušvietė sotumo jausmo sistemos "įsilaužimą". Jis buvo paaiškintas sudėtingu specialios pagumburio neuronų grupės, gaminančios proopiomelanokortiną, daugelio hormonų, įskaitant adrenokortikotropinį hormoną, melanocitus stimuliuojančius hormonus ir endogeninį opioidą β-endorfiną, pirmtaką, veikimo režimu.
Centrinė apetito reguliavimo grandis
Centrinį apetito reguliavimą atlieka pagumburio, daugiausia arkinio branduolio, signaliniai keliai. Pagumburis dėl vietinio kraujo-smegenų barjero nebuvimo integruoja hormoninius signalus iš virškinimo sistemos, riebalinio audinio ir smegenų atlygio sistemos ir pagal juos generuoja "komandas", silpninančias arba stiprinančias medžiagų apykaitą, žarnyno motoriką ir apetitą. Arkinio branduolio ląstelės perduoda signalus II eilės neuronams kitose pagumburio dalyse, ypač paraventrikuliniame branduolyje, kur gaminami hormonai, reguliuojantys simpatinės nervų sistemos veiklą ir skydliaukės bei antinksčių funkciją.
Lanko formos pagumburio branduolyje yra dvi neuronų populiacijos, kurios veikia skirtingomis kryptimis ir taip palaiko organizmo energijos pusiausvyrą (paveikslėlyje parodytas molekulinis šios pusiausvyros palaikymo ir apetito reguliavimo mechanizmas).
Paveikslėlyje parodytas molekulinis šios pusiausvyros palaikymo ir apetito reguliavimo mechanizmas. Pagumburio lanko formos branduolyje yra dvi neuronų populiacijos, kurios veikia skirtingomis kryptimis ir taip palaiko organizmo energijos pusiausvyrą .
Centrinį apetito reguliavimą atlieka pagumburio, daugiausia arkinio branduolio, signaliniai keliai. Pagumburis dėl vietinio kraujo-smegenų barjero nebuvimo integruoja hormoninius signalus iš virškinimo sistemos, riebalinio audinio ir smegenų atlygio sistemos ir pagal juos generuoja "komandas", silpninančias arba stiprinančias medžiagų apykaitą, žarnyno motoriką ir apetitą. Arkinio branduolio ląstelės perduoda signalus II eilės neuronams kitose pagumburio dalyse, ypač paraventrikuliniame branduolyje, kur gaminami hormonai, reguliuojantys simpatinės nervų sistemos veiklą ir skydliaukės bei antinksčių funkciją.
Lanko formos pagumburio branduolyje yra dvi neuronų populiacijos, kurios veikia skirtingomis kryptimis ir taip palaiko organizmo energijos pusiausvyrą (paveikslėlyje parodytas molekulinis šios pusiausvyros palaikymo ir apetito reguliavimo mechanizmas).
Paveikslėlyje parodytas molekulinis šios pusiausvyros palaikymo ir apetito reguliavimo mechanizmas. Pagumburio lanko formos branduolyje yra dvi neuronų populiacijos, kurios veikia skirtingomis kryptimis ir taip palaiko organizmo energijos pusiausvyrą .
- Neuronai, gaminantys oreksigeninius peptidus, skatinančius apetitą ir mažinančius medžiagų apykaitos greitį bei energijos sąnaudas, yra į agouti panašus baltymas ir neuropeptidas Y (vyraujantis CNS peptidas).
- neuronai, gaminantys anoreksigeninius apetitą slopinančius neuropeptidus, yra proopiomelanokortinas ir kokaino ir amfetamino reguliuojamas transkriptas. Apie kokaino-amfetamino reguliuojamą transkriptą kol kas žinoma nedaug. Atrodo, kad jis yra endogeninis psichostimuliatorius, savo poveikiu panašus į amfetaminą ir kokainą, ir potencialus priklausomybės gydymo taikinys. CARTPT geno mutacijos yra susijusios su polinkiu į alkoholizmą. Manoma, kad CARTPT atlieka pagrindinį vaidmenį moduliuojant smegenų atlygio sistemos mezolimbinio dopamino kelio aktyvumą. Įrodyta, kad šis peptidas mažina apetitą ir riebalų kaupimosi greitį, o jo aktyvumo sumažėjimas gyvūnų pagumburyje (pvz., sergant depresija) lemia gobšumą ir nutukimą.
Periferinė apetito reguliavimo grandis
Manoma, kad pagrindiniai periferiniai valgymo elgsenos moduliatoriai yra hormonai insulinas, leptinas ir grelinas, kurie skirtingai kryptingai veikia pagumburio neuronų aktyvumą.
Leptinas - išskiriamas riebalinio audinio ląstelių suvalgius maisto, proporcingai riebalų kiekiui organizme, ir mažina apetitą.
Insulinas - išskiriamas Langerhanso salelių kasos β-ląstelių po valgio. Periferinis insulino veikimas yra anabolinis ir antikatabolinis: jis didina riebalų ir baltymų sintezę, didina gliukozės patekimą į ląsteles (mažina jos kiekį kraujyje), skatina glikogeno susidarymą iš gliukozės ir slopina glikogeno bei riebalų skaidymą. Centrinis insulino poveikis, priešingai, yra katabolinis - jis mažina apetitą, perkeldamas energijos balansą į "išlaidų" pusę.
Tiek leptinas, tiek insulinas sąveikauja su abiem neuronų populiacijomis: jie slopina oreksigenines NP-y/APB ląsteles ir aktyvina sąlygiškai anoreksigenines POMC/CART ląsteles (žr. paveikslą su molekuline schema). Be to, leptinas sumažina slopinamojo mediatoriaus GABA išsiskyrimą iš aksonų, kontaktuojančių su POMC neuronais. Visa tai paprastai sukelia anoreksigeninį poveikį - slopina apetitą.
GI ląstelės sintetina keletą anoreksigeninių hormonų ir tik vieną apetitą skatinantį peptidą - greliną (alkio hormoną). Jį gamina skrandžio ir plonosios žarnos sienelės badaujant, o smegenyse jis sąveikauja su augimo hormono receptoriais (GHSR1a) ir skatina jo sekreciją, dėl to ir buvo pavadintas: augimo hormono išsiskyrimą skatinančiu (grelinu). Pagumburio arkiniame branduolyje grelinas sužadina NP-y/APB neuronus, stumia žmones valgyti, taip pat tarpininkauja jaučiant alkoholio ir skanaus maisto malonumą.
Kanabinoidų taikymo taškai šioje schemoje
Kaip išsiaiškinome, POMC neuronų stimuliavimo pasekmė yra apetito sumažėjimas, o APB neuronų - apetito padidėjimas. Todėl būtų logiška paaiškinti "kramtymo" po marihuanos vartojimo reiškinį pirmosios ląstelių populiacijos slopinimu ir (arba) antrosios aktyvinimu. Tačiau neseniai Tamaso Horvato (Tamas Horvath) grupės atliktas tyrimas parodė, kad iš tikrųjų kanapės veikia visiškai priešingai: alkio jausmą gerai besimaitinantiems žmonėms sukelia POMC neuronų suaktyvėjimas, o APB ląstelės "tyli".
Remdamiesi surinktais įrodymais, darbo autoriai pasiūlė POMC neuronų sužadinimo kanabinoidais schemą, apimančią du kelius.
Manoma, kad pagrindiniai periferiniai valgymo elgsenos moduliatoriai yra hormonai insulinas, leptinas ir grelinas, kurie skirtingai kryptingai veikia pagumburio neuronų aktyvumą.
Leptinas - išskiriamas riebalinio audinio ląstelių suvalgius maisto, proporcingai riebalų kiekiui organizme, ir mažina apetitą.
Insulinas - išskiriamas Langerhanso salelių kasos β-ląstelių po valgio. Periferinis insulino veikimas yra anabolinis ir antikatabolinis: jis didina riebalų ir baltymų sintezę, didina gliukozės patekimą į ląsteles (mažina jos kiekį kraujyje), skatina glikogeno susidarymą iš gliukozės ir slopina glikogeno bei riebalų skaidymą. Centrinis insulino poveikis, priešingai, yra katabolinis - jis mažina apetitą, perkeldamas energijos balansą į "išlaidų" pusę.
Tiek leptinas, tiek insulinas sąveikauja su abiem neuronų populiacijomis: jie slopina oreksigenines NP-y/APB ląsteles ir aktyvina sąlygiškai anoreksigenines POMC/CART ląsteles (žr. paveikslą su molekuline schema). Be to, leptinas sumažina slopinamojo mediatoriaus GABA išsiskyrimą iš aksonų, kontaktuojančių su POMC neuronais. Visa tai paprastai sukelia anoreksigeninį poveikį - slopina apetitą.
GI ląstelės sintetina keletą anoreksigeninių hormonų ir tik vieną apetitą skatinantį peptidą - greliną (alkio hormoną). Jį gamina skrandžio ir plonosios žarnos sienelės badaujant, o smegenyse jis sąveikauja su augimo hormono receptoriais (GHSR1a) ir skatina jo sekreciją, dėl to ir buvo pavadintas: augimo hormono išsiskyrimą skatinančiu (grelinu). Pagumburio arkiniame branduolyje grelinas sužadina NP-y/APB neuronus, stumia žmones valgyti, taip pat tarpininkauja jaučiant alkoholio ir skanaus maisto malonumą.
Kanabinoidų taikymo taškai šioje schemoje
Kaip išsiaiškinome, POMC neuronų stimuliavimo pasekmė yra apetito sumažėjimas, o APB neuronų - apetito padidėjimas. Todėl būtų logiška paaiškinti "kramtymo" po marihuanos vartojimo reiškinį pirmosios ląstelių populiacijos slopinimu ir (arba) antrosios aktyvinimu. Tačiau neseniai Tamaso Horvato (Tamas Horvath) grupės atliktas tyrimas parodė, kad iš tikrųjų kanapės veikia visiškai priešingai: alkio jausmą gerai besimaitinantiems žmonėms sukelia POMC neuronų suaktyvėjimas, o APB ląstelės "tyli".
Remdamiesi surinktais įrodymais, darbo autoriai pasiūlė POMC neuronų sužadinimo kanabinoidais schemą, apimančią du kelius.
- Presinapsinis kelias: Kai kanabinoidai sąveikauja su aksonų, sudarančių sinapses su POMC neuronais, CB1R receptoriais, blokuojamas slopinamojo neuromediatoriaus GABA išsiskyrimas iš presinapsinių neuronų (pvz., APB ląstelių). Dėl to POMC neuronai gali susijaudinti.
- Mitochondrijų kelias (naujas ir pagrindinis): kanabinoidams sąveikaujant su POMC neuronų mitochondrijų CB1R receptoriais, stimuliuojamas mitochondrijų kvėpavimas, gaminamos reaktyviosios deguonies rūšys (ROS) ir padidėja mitochondrijų atsijungiančio baltymo 2 (RB2, UCP2) ekspresija. Būtent šis baltymas dalyvauja reguliuojant AFC gamybą ir valgymo elgseną.
Tačiau kodėl šiuo atveju ląstelės išskiria β-endorfiną? Faktas tas, kad priešingai veikiančius α-MSH ir β-endorfiną koduoja tas pats Pomc genas, nes jie susidaro posttransliacinės konversijos būdu iš to paties POMC peptido. Dviejų šį susidarymą vykdančių konvertazių genų ekspresijos lygiai nesiskiria, kai kanabinoidai prisijungia prie CB1R receptorių.
Akivaizdu, kad šiuo atveju α-MSH ir β-endorfinas taip pat gaminami vienodais kiekiais, tačiau juos selektyviai išskiria POMC neuronai. Tamasas Horvathas su kolegomis parodė, kad apie 35 % POMC neuronų pumpurų, sudarančių sinapses su paraventrikulinio branduolio neuronais, yra sekrecinių pūslelių su α-MSH arba β-endorfinu. Tai reiškia, kad šie peptidai gaminami sinchroniškai ir vienodais kiekiais, tačiau yra saugomi atskirai, o svarbiausia - POMC neuronų išskiriami kontroliuojant skirtingiems signalams. PB2, veikiamas kanabinoidų, "perjungia rodyklę" nuo apetitą mažinančio α-MSH sekrecijos kelio į β-endorfino sekrecijos kelią, kuris sukelia nenugalimą godumą (ir galbūt nutukimą).
Kol kas nežinoma, ar aprašytas PB2 poveikis būdingas tik POMC neuronų populiacijai, nes anksčiau įrodyta, kad šį baltymą gamina ir daugelis kitų nervų sistemos ląstelių. Taip pat nežinoma, ar kitų smegenų sričių neuronai į kanabinoidus reaguoja lygiai taip pat. Jeilio komanda sutelkė dėmesį būtent į CB1R medijuojamą nekontroliuojamą sotų gyvūnų valgymą, o būtent taip elgiasi kanabinoidų mėgėjai. Gali būti, kad pagumburio POMC neuronai dalyvauja ir kitų su marihuanos vartojimu susijusių simptomų išsivystyme.
Išvados
Taigi paradoksalu, kad neuronai, kurie paprastai sukelia sotumo jausmą, THC poveikyje tampa maisto vartojimo varomąja jėga. Kanapės suaktyvina smegenyse esantį uoslės svogūnėlį (skyrių, atsakingą už kvapų atpažinimą), todėl maistas tampa geresnio ir stipresnio kvapo. THC taip pat veikia receptorius smegenų srityje, vadinamoje gretutiniu branduoliu, todėl padidėja neuromediatoriaus dopamino išsiskyrimas. Dopamino išsiskyrimas didina malonumo jausmą valgant aukštą maistą. Smegenys natūraliai išskiria dopaminą, kai valgome malonų maistą, tačiau kai yra THC, jūsų organizmas gauna papildomą dopamino išsiskyrimą iš to, ką valgote.
THC taip pat sąveikauja su CB1 receptoriais pagumburyje, kad išsiskirtų hormonas, vadinamas grelinu - apetitą skatinantis hormonas, kuris pagreitina virškinimą. THC ne tik stimuliuoja šį hormoną, grelinas taip pat yra atsakingas už alkio jausmo sukėlimą, kuris atlieka svarbų vaidmenį angliavandenių apykaitoje, todėl mokslininkai daro prielaidą, kad būtent dėl THC jaučiatės alkani ir trokštate daug angliavandenių turinčių medžiagų.
Akivaizdu, kad šiuo atveju α-MSH ir β-endorfinas taip pat gaminami vienodais kiekiais, tačiau juos selektyviai išskiria POMC neuronai. Tamasas Horvathas su kolegomis parodė, kad apie 35 % POMC neuronų pumpurų, sudarančių sinapses su paraventrikulinio branduolio neuronais, yra sekrecinių pūslelių su α-MSH arba β-endorfinu. Tai reiškia, kad šie peptidai gaminami sinchroniškai ir vienodais kiekiais, tačiau yra saugomi atskirai, o svarbiausia - POMC neuronų išskiriami kontroliuojant skirtingiems signalams. PB2, veikiamas kanabinoidų, "perjungia rodyklę" nuo apetitą mažinančio α-MSH sekrecijos kelio į β-endorfino sekrecijos kelią, kuris sukelia nenugalimą godumą (ir galbūt nutukimą).
Kol kas nežinoma, ar aprašytas PB2 poveikis būdingas tik POMC neuronų populiacijai, nes anksčiau įrodyta, kad šį baltymą gamina ir daugelis kitų nervų sistemos ląstelių. Taip pat nežinoma, ar kitų smegenų sričių neuronai į kanabinoidus reaguoja lygiai taip pat. Jeilio komanda sutelkė dėmesį būtent į CB1R medijuojamą nekontroliuojamą sotų gyvūnų valgymą, o būtent taip elgiasi kanabinoidų mėgėjai. Gali būti, kad pagumburio POMC neuronai dalyvauja ir kitų su marihuanos vartojimu susijusių simptomų išsivystyme.
Išvados
Taigi paradoksalu, kad neuronai, kurie paprastai sukelia sotumo jausmą, THC poveikyje tampa maisto vartojimo varomąja jėga. Kanapės suaktyvina smegenyse esantį uoslės svogūnėlį (skyrių, atsakingą už kvapų atpažinimą), todėl maistas tampa geresnio ir stipresnio kvapo. THC taip pat veikia receptorius smegenų srityje, vadinamoje gretutiniu branduoliu, todėl padidėja neuromediatoriaus dopamino išsiskyrimas. Dopamino išsiskyrimas didina malonumo jausmą valgant aukštą maistą. Smegenys natūraliai išskiria dopaminą, kai valgome malonų maistą, tačiau kai yra THC, jūsų organizmas gauna papildomą dopamino išsiskyrimą iš to, ką valgote.
THC taip pat sąveikauja su CB1 receptoriais pagumburyje, kad išsiskirtų hormonas, vadinamas grelinu - apetitą skatinantis hormonas, kuris pagreitina virškinimą. THC ne tik stimuliuoja šį hormoną, grelinas taip pat yra atsakingas už alkio jausmo sukėlimą, kuris atlieka svarbų vaidmenį angliavandenių apykaitoje, todėl mokslininkai daro prielaidą, kad būtent dėl THC jaučiatės alkani ir trokštate daug angliavandenių turinčių medžiagų.