Metadonas yra difenilpropilamino klasės opioidas. Tai sintetinis analgetikas, kurį 1965 m. Dole'as ir Nyswanderis pasiūlė kaip alternatyvą heroinui priklausomiems asmenims gydyti. Didelis geriamasis biologinis prieinamumas, ilgas eliminacijos laikas ir atitinkamas poveikis suteikė vilties, kad toks pakaitinis gydymas šiems pacientams gali padėti pagerinti bendrą terapinį poveikį kovojant su "lėtiniu recidyvuojančiu sutrikimu". Yra žinoma, kad neigiamiausias metadono poveikis yra interindividualus absorbcijos ir metabolizmo kintamumas, dėl kurio neįmanoma numatyti klinikinio poveikio ir optimalios dozės bei koncentracijos gydant priklausomybę nuo opioidų. Subjektyvus metadono poveikis panašus į kitų sintetinių opiatų, tačiau euforija yra ryškesnė. Metadonas gaminamas dideliais kiekiais, todėl rinkoje jo labai daug. Specifinis optinis sukimasis yra -32 laipsniai esant 20 laipsnių Celsijaus temperatūrai. Kaitinamas iki skilimo jis išskiria toksiškus garus / azoto oksidą. pKa = 8,94 (konjuguota rūgštis). Injekcinio metadono hidrochlorido pH yra nuo 3 iki 6,5, o geriamojo metadono hidrochlorido koncentrato pH yra 1-6. Metadonas turi keletą prekinių pavadinimų: amidonas, biodonas, dolofinas, hidrochloridas, metadonas, metadolis, metadinas, metadiktas, metadonas, metadono hidrochloridas, metadozė, metheksas, fenadonas, fimetonas, fiseptonas, pinadonas, symoronas ir kt. Metadonas yra kontroliuojama medžiaga, įtraukta į Narkotikų kontrolės tarnybos II sąrašą. Medžiagos, įtrauktos į DEA II sąrašą, turi didelį piktnaudžiavimo potencialą, kuris gali sukelti sunkią psichologinę ir fizinę priklausomybę.
Metadono (RS-6-dimetilamino-4,4-difenilheptan-3-ono) struktūrinėje formulėje yra du fenoliniai žiedai, prijungti prie R4 anglies 2-okso-6-dimetilamino heptano grandinėje; jis egzistuoja kaip racepinis dešiniojo ir kairiojo enantiomero mišinys. Savo struktūra jis šiek tiek panašus į tepantadolį ir dekstropropoksifeną. Jo protonuota forma yra plačios konformacijos, o laisvoji bazė yra kompaktiškesnė. Jis gaminamas tabletėmis, ampulėmis su 10 mg/ml tirpalais, dažniausiai hidrochlorido pavidalu; nelegaliose laboratorijose - baltais arba šviesiai geltonais/gelsvais/smėlio/kremo spalvos kiek drumstais ir permatomais kristalais. Jo lydymosi temperatūra svyruoja nuo 233 iki 236 laipsnių Celsijaus, jis tirpsta vandenyje, alkoholyje ir chloroforme, netirpsta dietileteryje. Tai gana lipofilinė medžiaga, dėl to ji plačiai paplitusi visuose organizmo audiniuose, o R enantiomeras yra 30-50 kartų stipresnis už jo kairįjį enantiomerą.
Farmakokinetika ir farmakodinamika.
Vartojant per burną, metadonas greitai absorbuojamas, o plazmoje jį galima aptikti po 15-45 minučių. Vartojant per burną, didžiausia koncentracija trunka nuo 2,5 iki 4 valandų. Metadono absorbcija priklauso nuo keleto veiksnių: fizikinių ir cheminių medžiagos savybių, virškinimo trakto peristaltikos, žarnyno perfuzijos ir skrandžio sulčių pH.
Vidutinis geriamasis biologinis prieinamumas yra 70-80 %, ši vertė gali svyruoti nuo 36 iki 100 %. Šis poveikis paaiškinamas dideliu individualiu citochromo P450 CYP3A4, atsakingo už metadono metabolizmą, aktyvumo kintamumu. Biologinis prieinamumas vartojant į tiesiąją žarną yra 76 %. Vaistas pasižymi ilga veikimo trukme, kuri vidutiniškai trunka apie 10 valandų. Vartojant į raumenis, vaisto farmakokinetikai įtakos turi vartojimo vieta. Sušvirkštus į sėdmenų raumenis, didžiausia koncentracija kraujyje pasiekiama 2,2-2,5 karto greičiau nei sušvirkštus į deltinį raumenį. Vidutinis pasiskirstymo tūris yra 4,0 l/kg (1,9-8,0 l/kg), todėl metadonas plačiai pasiskirsto organizmo audiniuose. Metadonas greitai kaupiasi audiniuose, o persiskirstymo ir šalinimo metu lėtai grįžta į plazmą, taip prisidėdamas prie ilgalaikio išsiskyrimo. Jis gerai prasiskverbia pro placentą, ir jo koncentracija amniono skystyje tampa lygi koncentracijai motinos plazmoje. Kraujo plazmoje laisvojo (nesusieto) metadono frakcija vidutiniškai sudaro 13 %, tačiau ji gali labai skirtis, padidėti iki keturių kartų.
Kraujyje metadonas jungiasi su alfa-1-rūgščiuoju glikoproteinu (orosomukoidu), taip pat nustatytas jo ryšys su albuminu ir globulinu. Pažymėtina, kad orosomukoidas yra ūmios fazės baltymas ir jo koncentracija gali padidėti vystantis vėžiui, taip pat vystantis priklausomybei nuo opioidų. Pavyzdžiui, vėžiu sergantiems pacientams būdingas didelis alfa-1 rūgštinio glikoproteino kiekis, dėl to sumažėja farmakologiškai aktyvios laisvosios metadono frakcijos koncentracija kraujyje. Šiuo metu yra prieštaringų duomenų apie metadono skyrimo kaip pakaitinio gydymo saugumą. Pavyzdžiui, Amerikos pediatrų akademija teigia, kad iki 20 mg dozės per 24 valandas nėra pavojingos maitinančiai motinai. Yra rekomendacijų pakaitinį gydymą gaunančioms moterims neatsisakyti žindymo. Apskaičiuota, kad į motinos pieną patenka tik 2,8 % 40 mg metadono paros dozės.
Pagrindinis metadono metabolizmo kelias yra oksidacinė biotransformacija. Metadonas yra N-demetilinamas, susidarant N-etildin-1,5-dimetil-3,3-difenilpirolidinui (EDDP), kuris yra neaktyvi medžiaga, išskiriama inkstų. Metadonas taip pat metabolizuojamas į kitą neaktyvų metabolitą 2-etil-5-metil-3,3-difenil-1-piroliną (EMDP) ir nedideliais kiekiais į du aktyvius metabolitus: metadolį ir normetadolį. Pagrindiniai fermentai, dalyvaujantys oksidaciniame N-demetilinime, yra citochromai CYP3A4 ir CYP2B6, kiti tyrimai taip pat rodo CYP2C9, CYP2C19,32 CYP2D6 ir CYP2C8 dalyvavimą. Metadonas stereoselektyviai metabolizuojamas (N-demetilinimas), dalyvaujant CYP2D6, daugiausia metabolizuojamas iki neaktyvaus S-metadono, o dalyvaujant CYP2C19 metabolizuojamas iki aktyvaus R-metadono. In vitro tyrimu nustatyta, kad R-metadono metabolinis klirensas, dalyvaujant CYP3A4, buvo maždaug 4 kartus didesnis nei S-metadono. Taip pat nustatyta, kad S- ir R-metadono kiekis vienodai sumažėja ūmiai apsinuodijus. Tyrimo duomenimis, mažiausia mirtina dozė yra 30 mg, o pusiau mirtina dozė - 2-5 mg/kg. Metadono kaupimąsi lemia ilgas vaisto eliminacijos pusperiodis (vidutiniškai 55 valandos po vienkartinės dozės ir 22-25 valandos vartojant lėtiniu būdu).
Metadonas yra μ-opioidinių receptorių agonistassm silpnas N-metil-D-aspartato (NMDA) receptorių agonistas. Ląstelių lygmeniu opioidai slopina adenilatciklazę ir mažina ciklinio AMP (cAMP) gamybą. Lėtai vartojant išsivysto tolerancija, dėl to kompensaciniu būdu padidėja adenilatciklazės aktyvumas ir cAMP koncentracija, iš dalies padidėjus viduląstelinio kalcio kiekiui ir padidėjus NDMA aktyvumui. Metadonas apsaugo nuo opioidų tolerancijos ir opioidų abstinencijos sindromo dėl konkurencinio agonistinio aktyvumo NDMA receptoriuose. Metadono farmakokinetikai būdingas ryškus individualus kintamumas. Lentelėje pateikti keli pagrindiniai farmakokinetiniai parametrai. Šiuolaikinėje literatūroje yra daug informacijos apie metadono poveikį gyvybiškai svarbioms sistemoms, pirmiausia centrinei nervų, kvėpavimo, širdies ir kraujagyslių bei šlapimo sistemoms. Ūminė intoksikacija metadonu sukelia hipoksinį smegenų pažeidimą ir išeminių židinių atsiradimą, taip pat tiesioginį smegenėlių pažeidimą. Yra informacijos apie klausos sutrikimus pacientams, kuriems taikomas pakaitinis gydymas. Šie sutrikimai gali pasireikšti tiek ūminio, tiek lėtinio toksinio apsinuodijimo metadonu pacientams. Paprastai pacientai apibūdina klausos sutrikimus pabudimo iš sąmonės slopinimo būsenos laikotarpiu. Be to, gali būti ir kitų vestibulokochlearinių sutrikimų, pavyzdžiui, spengimas ausyse, ausų užgulimas ir galvos svaigimas. Tačiau metadono poveikio žmogaus klausai patofiziologiniai mechanizmai nėra iki galo žinomi, taip pat nėra sukurtas šių klausos sutrikimų gydymas.
Tiriant metadono poveikį kvėpavimo sistemai gyvūnams ir žmonėms, pastebėtas kvėpavimo slopinimas, kai išsivysto ryški hipoksemija ir hiperkapnija. Kvėpavimo slopinimo mechanizmai siejami su poveikiu centrinei nervų sistemai, nors yra ir poveikis periferiniams chemorecepcijos mechanizmams. Kvėpavimo centro slopinimas yra pagrindinis metadono veikimo mechanizmas dėl μМОR receptorių blokados, konkrečiai μ2 pailgosiose smegenyse. Tai įrodo ir tai, kad metadono sukeltas kvėpavimo slopinimas priklauso nuo dozės ir gali būti suvaldytas švirkščiant naloksono. Išorinio kvėpavimo funkcijų susilpnėjimui būdingas kvėpavimo tūrio (VT), deguonies įtampos ir pH arteriniame kraujyje sumažėjimas, padidėjus anglies dioksido įtampai.
Be centrinių kvėpavimo sistemos pažeidimo mechanizmų, esant ūminiam toksiniam metadono poveikiui, kartais pasireiškia ir plaučių edema. Jos patogenezė apibūdinama taip. Pirma, hipoksemija ir kvėpavimo acidozė, kurios išsivysto esant centriniam kvėpavimo slopinimui, lemia kapiliarų pralaidumo padidėjimą. Antra, tai turi įtakos histamino veikimui plaučių kapiliaruose. Metadonas stimuliuoja tiek vietinius, tiek sisteminius histamino išsiskyrimo mechanizmus. Histaminas didina kapiliarų pralaidumą. Nustatyta, kad metadonas veikia širdies ir kraujagyslių sistemą. Eksperimentu įrodyta, kad kardiotoksinės metadono savybės skirtingai veikia širdies funkcijas. Nepaisant teiginių, kad metadonas yra saugus vaistas, yra aprašyta metadono kardiotoksiškumo atvejų. QT intervalo pailgėjimas dažniausiai susijęs su širdies ritmo pokyčiais. Tyrimais 16 % pacientų, kuriems buvo taikomas pakaitinis gydymas, įrodytas kardiotoksiškumas QT intervalo pailgėjimo forma. Pirueto tachikardija pasireiškia kartu su QT intervalo pailgėjimu. Tyrimuose yra informacijos apie sunkų inkstų pažeidimą pacientams, kuriems pasireiškė ūminis toksinis metadono poveikis, kartais pasiekiantis kraštutinę formą - ūminį inkstų nepakankamumą anurijos stadijoje. Inkstų pažeidimą gali sukelti šios priežastys: prerenalinė - hipotenzija, kraujotakos centralizacija; inkstų - rabdomiolizė, hipoksija.
Genų, koduojančių μ-opioidinius receptorius ir fermentus, dalyvaujančius metadono metabolizme, panaudojime ir veikime, polimorfizmas labai prisideda prie individualių šios medžiagos klinikinės farmakologijos skirtumų. Epigenetinių metadono veikimo mechanizmų tyrimų atlikta nedaug, tačiau yra eksperimentinių duomenų apie sumažėjusį metadono metabolizmą ir poveikį esant OPRM1 geno, koduojančio μ-opioidų receptorius, 118A4G mutacijai. Tiriamųjų, kurių genotipai AA, AP ir P, vidutinis vyzdžio skersmens sumažėjimas buvo atitinkamai 45 %, 33 % ir 24 %. Nenustatyta jokio ryšio tarp metadono poveikio ir P-glikoproteino GP3A, 2 B6, 1 A 2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 polimorfizmų. Tačiau nustatyta, kad CYP2D6 polimorfizmo atveju yra ryšys tarp metadono koncentracijos serume ir dozės, pakoreguotos pagal kūno svorį. Ši koreliacija labai greitu metabolizmu pasižyminčių žmonių grupėje sudarė 54 % visos tiriamųjų imties.
Klinikinis metadono poveikio pasireiškimas.
"Skausmo malšinimo" poveikis yra pagrindinis metadono poveikis, susijęs su pagrindiniu jo veikimo mechanizmu. Jį sudaro absoliutus neigiamų skausmo pojūčių slopinimas (nociceptinė blokada), bendro pasitenkinimo jausmas. Metadono sukeliama euforija skiriasi nuo heroino ar morfino sukeliamos euforijos, nes metadono sukeliamo teigiamo euforizuojančio poveikio intensyvumas, vartojant lygiavertes dozes, yra gerokai mažesnis. Tačiau yra statistiškai reikšmingų duomenų apie "ypatingą" metadono vartojimo sukeltos euforijos formą, kurią kai kurie vartotojai laiko labiau teigiama, nei heroino ar morfijaus; kvėpavimo slopinimą; niežulį; vidurių užkietėjimą; tuštinimosi sutrikimą; bronchų spazmų nebuvimą; šlapinimosi sutrikimą iki visiško detruzoriaus kontraktiliškumo sutrikimo; ryškią sedaciją; pykinimą, vėmimą; mokinių susiaurėjimą; lytinio potraukio sumažėjimą; negalėjimą ejakuliuoti; apetito slopinimą.
Apskritai farmakologinis metadono poveikis yra analgezija, opioidų abstinencijos sindromo slopinimas, sedacija, miozė (dėl prisijungimo prie receptorių, esančių zondiniuose raumenyse), prakaitavimas, hipotenzija, bradikardija, pykinimas ir vėmimas (dėl prisijungimo prie chemoreceptorių paleidimo zonos) ir vidurių užkietėjimas. Kaip ir daugelis kitų vaistų, metadonas prasiskverbia į putliąsias ląsteles ir neimunologiniu mechanizmu sukelia histamino išsiskyrimą, kuris pasireiškia kraujo priplūdimu į veidą, niežuliu ir dilgėline, kurią paprastai galima supainioti su alergine reakcija. Palyginti su kitais opioidais, metadonas turi mažiau aktyvių metabolitų, todėl jam būdinga mažesnė neuropsichiatrinio toksiškumo rizika. Tai reiškia, kad stipriam analgetiniam poveikiui ar priklausomybei sukelti reikia didesnių dozių, mažiau tikėtina, kad jis sukels delyrą, hiperalgeziją ar konvulsijas. Kaip ir morfinas, abu metadono izomerai yra 5-HT antagonistai, tačiau L-mehadonas pasižymi stipresniu slopinamuoju poveikiu nei D-metadonas.
Pagrindinė metadono vartojimo rizika yra kvėpavimo slopinimas, taip pat mažesniu mastu nepakankamas kraujo tiekimas, kvėpavimo sustojimas, šokas ir širdies sustojimas. Dažniausios neigiamos reakcijos yra susijusios su tuštumos jausmu galvoje, galvos svaigimu, mieguistumu, pykinimu, vėmimu, padidėjusiu prakaitavimu ir ortostatine hipotenzija. Kai kuriuos iš šių poveikių, dažniausiai pasireiškiančius ambulatoriniams pacientams, galima sumažinti, jei pacientai bus laikomi horizontalioje padėtyje. Centrinė nervų sistema: euforija, disforija, silpnumas, galvos skausmas, nemiga, susijaudinimas, dezorientacija ir regos sutrikimai, sumišimas, konvulsiniai traukuliai, serotonino sindromas.
Virškinimo sistema: burnos džiūvimas, glositas, kserostomija, anoreksija, pilvo skausmas, vidurių užkietėjimas, tulžies pūslės ir (arba) tulžies latakų spazmai.
Endokrininė sistema: antinksčių nepakankamumas.
Šlapimo ir reprodukcinė sistemos: šlapimo susilaikymas ir šlapinimosi pasunkėjimas, antidiuretinis poveikis, diurezės sumažėjimas, lytinio potraukio sumažėjimas ir (arba) impotencija, amenorėja, sumažėjęs judrumas ir spermatozoidų morfologijos pakitimai.
Imuninė sistema: niežulys, dilgėlinė, kitos odos reakcijos, edema, retai pasireiškia hemoraginė dilgėlinė.
Vėluojanti skilvelių repolarizacija pasireiškia QT laiko pailgėjimu EKG. Šio laiko pailgėjimas savo ruožtu siejamas su padidėjusia aritmijos, ypač galimai mirtinos aritmijos torsade de pointes, rizika. 2001 ir 2002 m. buvo paskelbti pirmieji tokios aritmijos atvejai pacientams, gydomiems metadonu. Šiuo metu gauta nenuginčijamų duomenų apie iš pradžių stabilų QT pailgėjimą 11-20 ms intervale po metadono vartojimo. Žmonėms, vartojantiems metadoną ir turintiems lėtinių aritmogeninių dirgiklių arba įgimtų ilgo QT sindromų, beveik 99 proc. rizika susirgti potencialiai mirtina torsade de pointes aritmija.
Metadono poveikis yra grįžtamas naloksonu, kurio rodiklis pA2, panašiai kaip jo antagonizmas su morfinu. Priklausomybė ir tolerancija. Kaip ir kitų opioidų atveju, pakartotinai vartojant metadoną gali išsivystyti tolerancija ir fizinė priklausomybė, taip pat gali atsirasti psichologinė priklausomybė. Fizinė priklausomybė ir tolerancija atspindi opioidinių receptorių neuroadaptaciją lėtiniam opioidų poveikiui ir skiriasi nuo piktnaudžiavimo ar priklausomybės. Tolerancija, kaip ir fizinė priklausomybė, gali išsivystyti daug kartų vartojant opioidus, ir patys savaime nėra priklausomybės ar piktnaudžiavimo narkotinėmis medžiagomis įrodymas. Ilgalaikį gydymą gaunantys pacientai turėtų palaipsniui mažinti vaisto vartojimą, jei jo nebereikia skausmui malšinti. Abstinencijos simptomų gali atsirasti staiga nutraukus gydymą arba vartojant opioidų antagonistų. Kai kurie simptomai, susiję su staigiu opioidinių analgetikų vartojimo nutraukimu, yra šie: kūno skausmas, viduriavimas, žąsų pykinimas, apetito praradimas, pykinimas, nervingumas ar nerimas, neramumas, sloga, čiaudulys, drebulys ar drebulys, skrandžio spazmai, tachikardija, miego problemos, neįprastai padidėjęs prakaitavimas, greitas širdies plakimas, nepaaiškinamas karščiavimas, silpnumas ir žiovulys.
Vartojimo būdai ir dozės.
Paprastai metadono vartojimas rekreaciniais tikslais atliekamas geriant arba leidžiant į veną. Kartais metadono kristalai sumalami į miltelius ir vartojami į veną. Vartojant per burną, rekomenduojama pradėti vartoti mažiausią 5-15 mg dozę, tarp vartojimų darant ne mažesnį kaip 4-6 valandų intervalą. Tai būtina, nes, atsižvelgiant į biologinį prieinamumą, klinikinio poveikio išsivystymo greitis, vartojant šiuo būdu, yra gana lėtas, tačiau poveikis yra ilgalaikis. Vartojant sistemiškai per burną, dozė neturėtų viršyti 70 mg per parą. Vidutinė geriamoji dozė yra 10-20 mg, didelė ir potencialiai pavojinga - daugiau kaip 20 mg vartojant vienkartinai. Vartojant į veną, metadoną rekomenduojama vartoti tik laboratorijoje pagamintus tirpalus, oficialiai parduodamus vaistinėse. Paprastai šių metadono tirpalų koncentracija yra 5 mg/ml arba 10 mg/ml. Nerekomenduojama vartoti daugiau kaip 0,5 ml 5 mg/ml koncentracijos tirpalo, jei tai pirmas kartas.
Metadono sąveika su kitomis medžiagomis.
Kartu vartojant metadono ir bet kokių citochromo P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 ar 2D6 inhibitorių, gali padidėti metadono koncentracija plazmoje. Tai gali sukelti gyvybei pavojingą kvėpavimo slopinimą. Be to, nutraukus citochromo P450 induktorių 3A4, 2B6, 2C19 arba 2C9 vartojimą, taip pat gali padidėti metadono koncentracija kraujo plazmoje. Pacientų būklę reikia atidžiai stebėti, ar nėra kvėpavimo slopinimo ir raminamojo poveikio požymių. Atsiradus bet kokiems pokyčiams, susijusiems su metadono koncentracijos padidėjimu, reikia apsvarstyti poreikį mažinti vaisto dozę. Taigi pacientams, gaunantiems metadono kartu su kai kuriais antidepresantais (ypač amitriptilinu), gali pasireikšti sedacija ir kvėpavimo slopinimas. Metadono koncentracija serume gali padidėti, kai gydymui kartu vartojamas metadonas ir makrolidiniai antibiotikai (pvz., eritromicinas) arba azoliniai priešgrybeliniai vaistai (pvz., ketokonazolas), kurie yra stiprūs CYP3A4 inhibitoriai.
Be to, toks pat poveikis pasireiškia, kai metadonas vartojamas kartu su fluoksetinu, sertralinu ar kitais SSRI antidepresantais. Metadono vartojimas kartu su citochromo P450 3A4 induktoriais (tokiais kaip rifampicinas, fenitoinas, fenobarbitalis, karbamazepinas, jonažolė) gali sukelti metadono koncentracijos kraujo plazmoje sumažėjimą ir abstinencijos sindromo simptomus. Kai kurie ŽIV gydyti vartojami vaistai (nevirapinas, efavirenzas, taip pat kai kurie proteazės inhibitoriai, ypač kartu su nedidele didėjančia ritonaviro doze) taip pat didina metadono metabolizmą, sukeldami abstinencijos sindromo simptomus.
Šlapimą rūgštinantys preparatai, pavyzdžiui, askorbo rūgštis, mažina metadono kiekį kraujo plazmoje, o šlapimą šarminantys preparatai, pavyzdžiui, natrio bikarbonatas (geriamoji soda), didina metadono kiekį. Metadoną vartojant kartu su desipraminu ar kitais tricikliniais antidepresantais, triciklio antidepresanto koncentracija kraujo plazmoje padidėja. Metadono vartojimas kartu su kitais CNS slopinančiais vaistais, įskaitant kitus opioidinius analgetikus, bendruosius anestetikus, fenotiazinus, trankviliantus, raminamuosius ir migdomuosius vaistus, alkoholinius gėrimus, gali sukelti stiprų raminamąjį poveikį, kvėpavimo slopinimą, komą ir mirtį. Mirtingumą dėl neteisėto metadono vartojimo dažnai lemia vienalaikis piktnaudžiavimas metadonu ir benzodiazepinais.
Vartojant kartu su ciklizinu ar kitais raminamaisiais antihistamininiais vaistais, galimos haliucinacijos. Vienu metu vartojant metadoną ir serotoninerginius vaistus (pavyzdžiui, SSRI, SIOSSiN, triptanus, TCA), litį, jonažolę, IMAO, vaistus, kurie veikia metadono metabolizmą (pavyzdžiui, CYP2D6 ir 3A4 inhibitorius), gali pasireikšti potencialiai mirtina komplikacija-serotonino sindromas. Atsargiai reikia vartoti metadoną su aritmiją sukeliančiais vaistais, pavyzdžiui, įvairių klasių antiaritminiais vaistais, kai kuriais neuroleptikais ir tricikliniais antidepresantais, kalcio kanalų blokatoriais. Taip pat patariama atsargiai vartoti metadoną kartu su vaistais, kurie gali sukelti elektrolitų sutrikimus (hiponatremiją, hipokalemiją), dėl kurių gali pailgėti QT intervalas: tokiems vaistams priskiriami diuretikai, vidurius laisvinantys vaistai ir retais atvejais mineralokortikoidiniai hormonai. Cigarečių rūkymas gali susilpninti metadono poveikį.
Maža poveikio sustiprėjimo rizika arba jo nėra: grybai, LSD, DMT, meskalinas, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, kofeinas. Maža rizika su poveikio sustiprėjimu, kai metadonas vartojamas kartu su kanapėmis.
Maža rizika arba didelė rizika: PСP, N20, amfetaminai ir kiti psichostimuliatoriai (įskaitant kokainą) MAOI, greipfrutai.
Didelė rizika arba labai didelė rizika: ketaminas, MXE, DXM, alkoholis, GHB/GBL, tramadolis, benzodiazepinai, 5-htp, SNRI, kokainas.
Metadono poveikis yra grįžtamas naloksonu, kurio rodiklis pA2, panašiai kaip jo antagonizmas su morfinu. Priklausomybė ir tolerancija. Kaip ir kitų opioidų atveju, pakartotinai vartojant metadoną gali išsivystyti tolerancija ir fizinė priklausomybė, taip pat gali atsirasti psichologinė priklausomybė. Fizinė priklausomybė ir tolerancija atspindi opioidinių receptorių neuroadaptaciją lėtiniam opioidų poveikiui ir skiriasi nuo piktnaudžiavimo ar priklausomybės. Tolerancija, kaip ir fizinė priklausomybė, gali išsivystyti daug kartų vartojant opioidus, ir patys savaime nėra priklausomybės ar piktnaudžiavimo narkotinėmis medžiagomis įrodymas. Ilgalaikį gydymą gaunantys pacientai turėtų palaipsniui mažinti vaisto vartojimą, jei jo nebereikia skausmui malšinti. Abstinencijos simptomų gali atsirasti staiga nutraukus gydymą arba vartojant opioidų antagonistų. Kai kurie simptomai, susiję su staigiu opioidinių analgetikų vartojimo nutraukimu, yra šie: kūno skausmas, viduriavimas, žąsų pykinimas, apetito praradimas, pykinimas, nervingumas ar nerimas, neramumas, sloga, čiaudulys, drebulys ar drebulys, skrandžio spazmai, tachikardija, miego problemos, neįprastai padidėjęs prakaitavimas, greitas širdies plakimas, nepaaiškinamas karščiavimas, silpnumas ir žiovulys.
Vartojimo būdai ir dozės.
Paprastai metadono vartojimas rekreaciniais tikslais atliekamas geriant arba leidžiant į veną. Kartais metadono kristalai sumalami į miltelius ir vartojami į veną. Vartojant per burną, rekomenduojama pradėti vartoti mažiausią 5-15 mg dozę, tarp vartojimų darant ne mažesnį kaip 4-6 valandų intervalą. Tai būtina, nes, atsižvelgiant į biologinį prieinamumą, klinikinio poveikio išsivystymo greitis, vartojant šiuo būdu, yra gana lėtas, tačiau poveikis yra ilgalaikis. Vartojant sistemiškai per burną, dozė neturėtų viršyti 70 mg per parą. Vidutinė geriamoji dozė yra 10-20 mg, didelė ir potencialiai pavojinga - daugiau kaip 20 mg vartojant vienkartinai. Vartojant į veną, metadoną rekomenduojama vartoti tik laboratorijoje pagamintus tirpalus, oficialiai parduodamus vaistinėse. Paprastai šių metadono tirpalų koncentracija yra 5 mg/ml arba 10 mg/ml. Nerekomenduojama vartoti daugiau kaip 0,5 ml 5 mg/ml koncentracijos tirpalo, jei tai pirmas kartas.
Metadono sąveika su kitomis medžiagomis.
Kartu vartojant metadono ir bet kokių citochromo P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 ar 2D6 inhibitorių, gali padidėti metadono koncentracija plazmoje. Tai gali sukelti gyvybei pavojingą kvėpavimo slopinimą. Be to, nutraukus citochromo P450 induktorių 3A4, 2B6, 2C19 arba 2C9 vartojimą, taip pat gali padidėti metadono koncentracija kraujo plazmoje. Pacientų būklę reikia atidžiai stebėti, ar nėra kvėpavimo slopinimo ir raminamojo poveikio požymių. Atsiradus bet kokiems pokyčiams, susijusiems su metadono koncentracijos padidėjimu, reikia apsvarstyti poreikį mažinti vaisto dozę. Taigi pacientams, gaunantiems metadono kartu su kai kuriais antidepresantais (ypač amitriptilinu), gali pasireikšti sedacija ir kvėpavimo slopinimas. Metadono koncentracija serume gali padidėti, kai gydymui kartu vartojamas metadonas ir makrolidiniai antibiotikai (pvz., eritromicinas) arba azoliniai priešgrybeliniai vaistai (pvz., ketokonazolas), kurie yra stiprūs CYP3A4 inhibitoriai.
Be to, toks pat poveikis pasireiškia, kai metadonas vartojamas kartu su fluoksetinu, sertralinu ar kitais SSRI antidepresantais. Metadono vartojimas kartu su citochromo P450 3A4 induktoriais (tokiais kaip rifampicinas, fenitoinas, fenobarbitalis, karbamazepinas, jonažolė) gali sukelti metadono koncentracijos kraujo plazmoje sumažėjimą ir abstinencijos sindromo simptomus. Kai kurie ŽIV gydyti vartojami vaistai (nevirapinas, efavirenzas, taip pat kai kurie proteazės inhibitoriai, ypač kartu su nedidele didėjančia ritonaviro doze) taip pat didina metadono metabolizmą, sukeldami abstinencijos sindromo simptomus.
Šlapimą rūgštinantys preparatai, pavyzdžiui, askorbo rūgštis, mažina metadono kiekį kraujo plazmoje, o šlapimą šarminantys preparatai, pavyzdžiui, natrio bikarbonatas (geriamoji soda), didina metadono kiekį. Metadoną vartojant kartu su desipraminu ar kitais tricikliniais antidepresantais, triciklio antidepresanto koncentracija kraujo plazmoje padidėja. Metadono vartojimas kartu su kitais CNS slopinančiais vaistais, įskaitant kitus opioidinius analgetikus, bendruosius anestetikus, fenotiazinus, trankviliantus, raminamuosius ir migdomuosius vaistus, alkoholinius gėrimus, gali sukelti stiprų raminamąjį poveikį, kvėpavimo slopinimą, komą ir mirtį. Mirtingumą dėl neteisėto metadono vartojimo dažnai lemia vienalaikis piktnaudžiavimas metadonu ir benzodiazepinais.
Vartojant kartu su ciklizinu ar kitais raminamaisiais antihistamininiais vaistais, galimos haliucinacijos. Vienu metu vartojant metadoną ir serotoninerginius vaistus (pavyzdžiui, SSRI, SIOSSiN, triptanus, TCA), litį, jonažolę, IMAO, vaistus, kurie veikia metadono metabolizmą (pavyzdžiui, CYP2D6 ir 3A4 inhibitorius), gali pasireikšti potencialiai mirtina komplikacija-serotonino sindromas. Atsargiai reikia vartoti metadoną su aritmiją sukeliančiais vaistais, pavyzdžiui, įvairių klasių antiaritminiais vaistais, kai kuriais neuroleptikais ir tricikliniais antidepresantais, kalcio kanalų blokatoriais. Taip pat patariama atsargiai vartoti metadoną kartu su vaistais, kurie gali sukelti elektrolitų sutrikimus (hiponatremiją, hipokalemiją), dėl kurių gali pailgėti QT intervalas: tokiems vaistams priskiriami diuretikai, vidurius laisvinantys vaistai ir retais atvejais mineralokortikoidiniai hormonai. Cigarečių rūkymas gali susilpninti metadono poveikį.
Maža poveikio sustiprėjimo rizika arba jo nėra: grybai, LSD, DMT, meskalinas, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, kofeinas. Maža rizika su poveikio sustiprėjimu, kai metadonas vartojamas kartu su kanapėmis.
Maža rizika arba didelė rizika: PСP, N20, amfetaminai ir kiti psichostimuliatoriai (įskaitant kokainą) MAOI, greipfrutai.
Didelė rizika arba labai didelė rizika: ketaminas, MXE, DXM, alkoholis, GHB/GBL, tramadolis, benzodiazepinai, 5-htp, SNRI, kokainas.
Last edited by a moderator:
