Lefetamino (santenolio) sintezė

[G.Patton]

Įvadas

Šioje temoje atstovauju lefetamino (santenolio) sintezei, kuri turi atrodyti gana paprasta. Be to, šiame vadove aprašomos 2-fenilacetofenono (2) ir dimetilamino pirmtakų sintezės. Atkreipkite dėmesį į saugos priemones, susijusias su dimetilaminu, naudokite gerai vėdinamą ištraukiamą zondą ir respiratorių.

Įranga ir stikliniai indai.

• 250 ml trijų kaklelių apvalios medvilninės kolbos (RBF);
• 250 ml x 2 plokščiadugnės kolbos (FBF);
• grįžtamasis kondensatorius;
• Magnetinėmaišyklė su kaitinamuoju paviršiumi;
• Retorto stovas ir spaustukas aparatui pritvirtinti;
• Laboratorinės svarstyklės (tinka 0,05-200 g);
• 500 ml skiriamasis piltuvas;
• Vakuumo šaltinis;
• 100 mL x2; 50 mL x2 ąsočiai;
• Laboratorinis termometras (nuo 0 °C iki 200 °C) su kolbos adapteriu;
• Stiklinė lazdelė;
• 500 mL Buchnerio kolba ir piltuvas;
• guminis kamštis;
• x2 Stiklinis mėgintuvėlis;
• Plastikinis vamzdelis;
• Vandens vonia;
• Distiliavimo įranga;
• Rotacinis garintuvas - pasirinktinai;
• pH indikatorinis popierius;
• Vakuuminis eksikatorius -pasirinktinai.

Reagentai.

• 10,4 g benzoino (98 %);
• 25 ml acto rūgšties (AcOH; 80 %);
• 3,2 g cinko miltelių (Zn);
• ~50 ml 3 % vandenilio chlorido rūgšties (HCl) aq tirpalo ir ~50 ml 30 % vandenilio chlorido rūgšties (HCl) aq tirpalo;
• ~1 l distiliuoto vandens;
• 10 g dimetilformamido (DMF);
• ~50 g natrio hidroksido (NaOH);
• 90 ml metanolio (MeOH);
• 3 g (0,11 molio) aliuminio (Al) folijos;
• ~200 mg hidragramo chlorido (HgCl2);
• ~50 g natrio chlorido (NaCl);
• ~10 ml izopropanolio (IPA);
• ~200 mL tolueno.

N, N-dimetil-α-fenilbenzenetanamino hidrochloridas:
Virimo temperatūra: Netaikoma;
Lydymosi temperatūra: 218-219 °C;
Molekulinė masė: 261,8 g/molio;
Tankis: Netaikoma;
CAS numeris: 14148-99-3.

Procedūros

2-fenilacetofenonas

250 ml apvaliadugnėje kolboje su grįžtamuoju kondensatoriumi 10,4 g benzoino (98 %, Acros Organics) (1) suspenduota 25 ml 80 % acto rūgšties (techninės klasės iš ūkinių prekių parduotuvės) ir mišinys stipriai maišant kaitintas. Kai mišinio temperatūra pasiekė 115 °C, buvo gautas skaidrus tirpalas. 3,2 g cinko miltelių buvo aktyvuota 15 minučių panardinant į 3 % HCl tirpalą. Praskiesta rūgštis buvo nukošta ir nuplauta alikvotu distiliuoto vandens, o cinko milteliai dalimis buvo įpilti į karštą, stipriai maišomą benzoino tirpalą (1), stengiantis kontroliuoti susidariusį putojimą. Po to buvo pakelta temperatūra, kad mišinys užvirtų. Po valandos visas cinkas buvo sunaudotas, o laikinai sustabdžius maišymą buvo pastebėtos aliejingos nuosėdos.

Daug ką keičia Zn miltelių aktyvinimas prieš šią redukciją. Mano rankose reakcija baigėsi greičiau nei per valandą, sunaudojus visus cinko miltelius.

Kolbos turinys buvo supiltas į 100 ml karšto vandens, esančio stiklinėje, ir pastebėta, kad ant dugno susidarė aliejaus sluoksnis. Per naktį atvėsęs aliejus sukietėjo į baltus 2-fenilacetofenono (2) kristalus, turinčius tik silpną kvapą, aiškiai besiskiriantį nuo migdolų kvapo, būdingo benzoinui. Kristalai buvo nufiltruoti ir nuplauti nedideliu kiekiu šalto vandens. Po pakartotinio kristalizavimo iš metanolio (4 ml 1 g) buvo gauta 7,35 g desoksibenzoino (2-fenilacetofenono) (2), o tai atitinka 76 % bendrą išeigą.

Dimetilaminas

Į plokščiadugnę kolbą (FBF) buvo įdėta 10 g dimetilformamido (DMF) ir įpilta 40 g 30 % NaOH tirpalo, po kurio tirpalas nusidažė geltona spalva. FBF buvo uždaryta guminiu kamščiu su stikliniu vamzdeliu, prie kurio pritvirtintas plastikinis vamzdelis vedė iš šio vamzdelio į kitą stiklinį vamzdelį, panardintą į 90 ml metanolio kitoje FBF. FBF su DMF/NaOH mišiniu buvo pastatytas ant kaitinimo plokštės ir temperatūra buvo palaipsniui didinama, kol pradėjo gamintis dujos (reikėjo tik švelnaus kaitinimo, apie 50 °C). Visas dimetilaminas lengvai ištirpo metanolyje, ir dėl to nesusidarė jokio nemalonaus kvapo. Nustojus išsiskirti dujoms, pradinio mišinio geltona spalva staiga išbluko ir tapo skaidri. Šiuo metu DMF šarminė hidrolizė baigėsi, todėl saugokitės, kad neatsargiai pasielgus neįsitrauktų atgal! Pasvėrus metanolio tirpale esantį dimetilaminą pastebėta, kad jo masė padidėjo 4,75 g (~77 % išeiga arba apie 0,1 molio, neatsižvelgiant į tai, kad dujos nebuvo išdžiovintos).

N,N-dimetil-α-fenilbenzenetanamino (lefetamino) hidrochloridas
Pastarasis tirpalas buvo supiltas į 250 ml RBF su grįžtamuoju kondensatoriumi ir įpilta 5,9 g (0,03 mol) dezoksibenzoino (2-fenilacetofenono) tirpalo 50 ml metanolio. Gautas tirpalas buvo maišomas 2 valandas (siekiant užtikrinti visišką enamino susidarymą), po to buvo pridėta 3 g (0,11 molio) susmulkintos 18 µ virtuvinės Al folijos "grynuolių", o po to įpilta truputį (tikrai peilio galiuku) HgCl2. Kolboje buvo įtaisytas grįžtamasis kondensatorius, o visos reakcijos metu buvo stipriai maišoma. Pirmąjį pusvalandį reakcija vyko vangiai, nors visi aiškūs amalgamacijos požymiai buvo akivaizdūs. Po to 5 min. buvo švelniai kaitinama vandens vonia, todėl prasidėjo vidutiniškai egzoterminė reakcija, kuri tęsėsi tol, kol buvo sunaudota didžioji dalis Al (dar 30 min.). Per naktį buvo palikta maišyti.

Kitą rytą kolba buvo paruošta distiliavimui, dalis metanolio buvo distiliuota, o atvėsęs tirpalas buvo bazifikuotas koncentruotu NaOH aq tirpalu. Šis tirpalas du kartus ekstrahuotas toluenu, sujungti ekstraktai 3 kartus išplauti dideliu kiekiu vandens ir 2 kartus sūrymu. Išgarinus tirpiklį, liko 2,35 g aštraus kvapo ir bazinių savybių gelsvai rudos spalvos aliejaus. Praskiedus aliejų 4 ml izopropanolio, o po to neutralizavus iki 7 pH lašinant 30 % HCl, susidarė Lefetamino nuosėdos. Lefetamino nuosėdos buvo filtruotos, nuplautos nedideliu kiekiu šalto IPA ir išdžiovintos vakuuminiame eksikatoriuje.