Anileridino (leritino) sintezė

[G.Patton]

Įvadas

Anileridinas (prekinis pavadinimas - leritinas) yra sintetinis analgetikas, priklausantis piperidinų klasės analgetikų grupei. Nuo petidino (meperidino) jis skiriasi tuo, kad meperidino N-metilo grupė pakeista N-aminofenetilo grupe, todėl padidėja jo analgetinis aktyvumas.

Anileridinas nebegaminamas JAV ir Kanadoje. Anileridinas yra įtrauktas į 1970 m. JAV kontroliuojamų medžiagų įstatymo II sąrašą kaip ACSCN 9020, kurio bendra gamybos kvota nuo 2014 m. yra lygi nuliui. Laisvosios bazės druskų konversijos santykis apima 0,83 dihidrochloridui ir 0,73 fosfatui. Jis taip pat kontroliuojamas tarptautiniu mastu pagal JT sutartis.

Šio išradimo naudojamų žaliavų p-aminofenilo etamino (6) molekulėje yra du aminai, visi su sulfonatu (5), įvyksta žiedo uždarymo reakcija, kuri bus parodyta toliau, reakcijos produktą sudaro: Šalutinis produktas (7 ), kuriame p-aminofenilo etamino (6) alkilaminas ir sulfonatas (5) reaguoja; Šalutinis produktas (8), kuriame p-aminofenilo etamino (6 ) aromatinis aminas ir sulfonatas (5) reaguoja; Šalutinis produktas (8), kuriame p-aminofenilo etamino (6) alkilaminas ir aromatinis aminas visi reaguoja su sulfonatu (5).

Šiuo išradimu ištirta pirmiau minėtos žiedo uždarymo reakcijos reakcijos temperatūra, reakcijos laikas, p-aminofenilo etamino (6 ) sunaudojimas ir šarmų sunaudojimas atliekant sąlyginį filtravimo eksperimentą, išvengiama šalutinių produktų susidarymo. Nustatyta atliekant sąlyginio filtravimo eksperimentą: Kai reakcijos temperatūra yra ne tik 100 °C, bet ir 100 °C, tikslinio junginio (4) gamybos greitis reakcijoje yra mažesnis (viršija 140 °C), o kai reakcijos temperatūra yra aukštesnė, padidėja šalutinio produkto (8) kiekis; p-aminofenilo etamino (6 ) sąnaudos turėtų būti 3-5 kartus didesnės už sulfonato (5) sąnaudas, o p-aminofenilo etamino (6) sąnaudos akivaizdžiai mažėja mažiau nei tikslinio junginio išeiga reakcijos metu ( 4), o p-aminofenilo etamino (6) sąnaudos negali reikšmingai padidinti produktyvumo daugiau nei 5 eq.

Šarmai yra tretinis aminas, piridinas, DMAP, 1,8-diazabicilo-11-karbon-7-alkenas, natrio karbonatas, natrio bikarbonatas, pelyno arba salerato druska.

Tirpiklis yra eteris, propilo eteris, izopropilo eteris, butilo eteris, izoamilo oksidas, heksilo eteris, etilvinilo eteris, butilvinilo eteris, metilfenoksidas, fenilo etilo eteris, butilfenilatas, amilo grupės fenilo eteris, etilo benzilo eteris, dibenzilo eteris, dioksanas, trioksanas, tetrahidrofuranas (THF), glikolio dimetilo eteris, etilenglikolio dietilo eteris, etilenglikolio dibutilo eteris, N, dinetilformamidas, N, N-dietilformamidas, dimetilsulfoksidas (DMSO), acetonitrilas, metilformiatas, etilformiatas, propilformiatas, butilformiatas, tetriloformiatas, pentiloformiatas, metilacetatas, etilacetatas, propilacetatas, butilacetatas, izobutilacetatas, pentilacetatas, metilo propionatas, etilo propionatas, propilo propionatas, butilo propionatas, izobutilo propionatas, amilo propionatas, metileno dichloridas, chloroformas, tetrakolio feniksinas, monochloretanas arba 1,2-etileno dichloridas.

Įranga ir stikliniai indai.

• 150 ml ir 100 ml kriaušės formos kolbos;
• 500 mL uždaras plieninis reaktorius [galite naudoti šampano butelį su storo stiklo sienelėmis];
• Magnetinė maišyklė su šildytuvu;
• ~10 L azoto (N2) arba argono (Ar) balionas (1 atm);
• Retorto stovas ir spaustukas aparatui pritvirtinti;
• Blykstinėschromatografijos rinkinys;
• Rotovap aparatas;
• Buchnerio kolba ir piltuvėlis [mažiems kiekiams galima naudoti Schott filtrą];
• grįžtamasis kondensatorius;
• Stiklinė lazdelė ir mentelė;
• Vakuumo šaltinis;
• 100 ml x3; 50 ml x2 ąsočiai;
• Dewaro vonia;
• Kietasis CO2 (sausasis ledas);
• Siųsti vonią;
• 250 ml x2 Erlenmejerio kolbos;
• Stiklinė lazdelė ir mentelė;
• Laboratorinis termometras (nuo -50 °C iki 200 °C) su kolbos adapteriu;
• 500 ml atskiriamasis piltuvas;
• 100 mL piltuvėlis.

Reagentai.

• Diizopropilaminas 3,30 ml, 24 mmol (2);
• Tetrahidrofuranas (THF) 120 ml bevandenio;
• n-butillitis 10 ml 2,4 mol/l, 24 mmol;
• Benzilo cianidas 1,17 g, 10 mmol (1);
• etanalis 1,06 g, 24 mmol (3);
• Metilsulfonilchloridas 2,74 g, 24 mmol (4);
• Distiliuotas vanduo, 121 ml;
• Etileno dichloridas (CH2Cl2), 400 ml;
• natrio chlorido aq tirpalas (NaCl) ~200 ml;
• natrio sulfatas (Na2SO4) arba magnio sulfatas (MgSO4);
• Tetrahidrofuranas (THF) 100 ml;
• Trietilaminas (Et3N) 17,6 ml, 145 mmol;
• p-aminofenil etaminas (6 ) 12,0 g, 88,2 mmol;
• Etanolis (EtOH) 10 mL;
• Sieros rūgštis 3 mL (H2SO4) konc,
• Kalio karbonato (K2CO3) vandeninis tirpalas;
• etilacetatas (AcOEt) 50 ml.

1-(p-aminofenetil)-4-fenilpiperidin-4-karboksirūgšties etilo esteris:
Virimo temperatūra: 491,5±45,0 esant 760 mm Hg;
Lydymosi temperatūra: 83 °C;
Molekulinė masė: 352,47 g/mol;
Tankis: 1,1±0,1 g/ml;
CAS numeris: 144-14-9.

Procedūra

Metilsulfonrūgšties-3-ciano-3-fenil-3-genil penta-diesteris (5)

Diizopropilaminas (3,30 ml, 24 mmol) (2) ištirpintas 20 ml bevandenio tetrahidrofurano (THF) 150 ml kriaušės formos kolboje, atšaldytas inertinėje atmosferoje (Ar arba N2) -30 °C temperatūroje, po lašelį įpilta 2,4 mol/l n-butillito (10 ml, 24 mmol), reaguoja 0.5 h; įpilta benzilo cianido (1,17 g, 10 mmol) (1), reakcija toliau maišoma 0,5 h; etanalio (1,06 g, 24 mmol) (3 ) įpilta lašiniu būdu, reakcijos trukmė 0,5 h; metilsulfonilchlorido (2,74 g, 24 mmol) (4) įpilta lašiniu būdu, reakcija toliau maišoma 0,5 h.5 h; 1 h reakcija lėtai didinama iki 0 °C, įpilama 1 ml vandens, reakcija baigiama; į tetrahidrofuraną (THF) įpilama 50 ml metileno dichlorido ir 20 ml vandens ir ekstrahuojama, vandeninė fazė vėl ekstrahuojama 50 ml metileno dichlorido; organinės fazės sujungiamos, plaunamos sūrymu, džiovinamos bevandeniu natrio sulfatu, filtruojamos ir gaunamas baltas kietas atskyrimas, išeiga 65 %, koncentruojant per silikagelio kolonėlių chromatografiją.

Tarpinis produktas piperidinas (7) ir šalutiniai produktai piperidinai (8)
Sulfonatas (5) (10,6 g, 29,4 mmol) ištirpinamas 100 ml THF, pridedama Et3N (17,6 ml, 145 mmol) ir p-aminofenil etamino (6) (12,0 g, 88.2 mmol), reakcija uždarome reaktoriuje 20 val. kaitinama iki 120 °C; reakcija sustabdoma, atvėsinama iki kambario temperatūros, tirpiklis išgarinamas, įpilama 200 ml metileno dichlorido (CH2Cl2) ir 100 ml vandens, mišinys ekstrahuojamas, vandeninė fazė vėl ekstrahuojama 100 ml metileno dichlorido; organinės fazės sujungiamos, plaunamos sūrymu, džiovinamos bevandeniu natrio sulfatu, filtruojamos ir atskiriamos, kad būtų gautas piperidinas (7 ) 38. 20 g, išeiga 91,5 % po koncentravimo silikagelio kolonėlių chromatografijoje; Kitas produktas (8) 80,42 g.

1-(p-aminofenetil)-4-fenilpiperidin-4-karboksirūgšties etilo esteris (anileridinas) (9)
Piperidinas (7) (1,98 g, 6,5 mmol) ištirpinamas 10 ml etanolio, atšaldomas iki 0 °C, lašinami 3 ml H2SO4 konc.5 val. 100 ml kriaušės formos kolboje; reakcija šildoma grįžtamuoju kondensatoriumi, reakcija vyksta 10 val.; sumažinama iki kambario temperatūros, reakcijos tirpalas supilamas į šaltą K2CO3 vandeninį tirpalą, iki pH 10, ekstrahuojama 100 ml etilacetato ir dar kartą 50 ml; organinės fazės sujungiamos, plaunamos sūrymu, džiovinamos bevandeniu natrio sulfatu, filtruojamos ir atskiriamos, gaunamas anileridinas 41,85 g (9), išeiga 80,6 %, koncentruotas per silikagelio kolonėlių chromatografiją.

 

[1thejew1]

Tai auksas, kai tik grįšiu prie savo kompiuterio, turėsiu ateiti pasidalyti savo informacija Turiu tūkstančius patentų ir vaizdo įrašų, knygų ir t. t. Tikriausiai tai viena didžiausių saugyklų, bet daugybė iš jų, deja, yra tik pusiau surūšiuota