UR-144 (1-Pentil-1H-indol-3-il)-(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)-metanone - è un agonista dei recettori dei cannabinoidi, appartenente a una nuova classe di cannabinoidi sintetici. È stato creato nel 2006 da un'azienda, Abbott Laboratories, come sostanza con un'elevata affinità di legame ai recettori СB2 (1,8 nM) e con una bassa affinità ai recettori CB1 (150 nM). È noto anche con altri nomi (o è incluso in una combinazione di sostanze con i seguenti nomi): ТМСР-018, K2, Spice, КМ-X1, MN-001, YX-17. Inizialmente, ha guadagnato popolarità come alternativa "legale" alla cannabis classica nei Paesi in cui il suo uso non era controllato. È stata trovata per la prima volta in un incenso alle erbe sequestrato nel giugno 2012 in Corea. In seguito si è rapidamente diffusa in tutto il mondo: Europa, Giappone e Stati Uniti. L'uso dell'UR-144 era un modo per aggirare le nuove leggi sul controllo delle droghe. Secondo il rapporto dell'Ispettore Sanitario Capo, l'UR-144 è stata la nuova droga psicoattiva (NPS) più popolare sul mercato delle droghe in Polonia nel periodo dal 2013 al 2014. Ad oggi, secondo i dati dell'OEDT, l'UR-144 è stato individuato in prodotti sequestrati in Lettonia, Croazia, Spagna, Danimarca, Belgio, Germania, Francia, Slovenia, Turchia, Regno Unito, Svezia, Ungheria, Norvegia, Polonia e Finlandia. Secondo i dati dell'European Drug Report, l'UR-144 è stata una delle droghe sintetiche più spesso sequestrate nel 2015. Attualmente l'UR-144 è una sostanza controllata nella Schedule I della DEA. Il punto di fusione di questa sostanza è di circa 68 °C, mentre il punto di ebollizione è di circa 426 °C a una pressione di 760 mmHg, con una solubilità di 30 mg/ml in etanolo, DMSO e dimetilformammide. Il più delle volte viene utilizzato in miscela con tabacco ed erbe, oppure viene somministrato per via orale o in forma di inalazione a una dose iniziale di 0,5-2 mg. L'intervallo di dosaggio va da 2,5 a 20 mg. Sintesi del TMCP-indolo (intermedio UR-144).
Farmacocinetica, farmacodinamica ed effetti clinici.
Il metabolismo dell'UR-144 coinvolge principalmente l'idrossilazione (mono- e di-), la diidrossilazione desaturata, la carbossilazione, la defluorurazione ossidativa (affermazione controversa, ci sono più dati sull'assenza di quest'ultima). Gli enzimi coinvolti nel metabolismo della prima fase sono il CYP1A2 e il CYP2C9 (principalmente il CYP3A4) e la via di trasformazione inizia con la frazione TMCP. I metaboliti monoidrossilati sono i più comuni sia negli studi in vitro che in vivo. Vengono escreti nelle urine invariati o sotto forma di coniugati glucoronidi. Ad oggi sono noti sei metaboliti: metabolita dell'acido N-pentanoico, metabolita dell'N-(5-idrossipentile), (±)-N-(4-idrossipentile), metabolita dell'N-(2-idrossipentile), N-(5-idrossipentile)-β-D-glucuronide e metabolita dell'acido N-pentanoico degradante di UR-144.
Considerando che il CB1 è localizzato principalmente nel sistema centrale e il CB2 è localizzato principalmente nelle cellule associate al sistema immunitario (macrofagi, sistema linfatico), dopo l'attivazione del CB1 da parte del THC o degli SCRA, tra le altre cose, si verifica un rilascio di neurotrasmettitori in molte sinapsi inibitorie ed eccitatorie del cervello, mediato attraverso il sistema delle proteine G. Questo porta a una diminuzione del cAMP e a una riduzione dell'attività delle protein-chinasi cAMP-dipendenti. Gli studi di Wiley hanno dimostrato una selettività di 83 volte del legame di UR-144 con i recettori CB2, identificando lo spostamento dell'agonista radiomarcato [3H]CP-55,940 da questo tipo di recettore, Ki = 28,9 nM, secondo la Drug Enforcement Administration (DEA) statunitense.
Sebbene la selettività dell'UR-144 nei confronti del recettore CB2 sia almeno 6 volte superiore, la sua affinità di legame con il CB-1 è 1,4 volte superiore a quella del THC. Tuttavia, il valore di Ki del CB1 di UR-144 è relativamente basso (1,4 nM), rispetto ai suoi analoghi, ad esempio JWH-01. In studi sui topi, UR-144 ha avuto un effetto dose-dipendente come agonista completo di questi recettori, che è stato facilmente bloccato dall'antagonista cannabinoide - rimonabant. Gli effetti comprendono antinocicezione, catalessia, ipotermia e inibizione dell'attività loco-motoria: ad esempio, l'attività loco-motoria nei topi è stata depressa in base al tempo e alla dose di UR-144 con ID50 7,8 mg/kg. La concentrazione massima della sostanza viene raggiunta dopo 18-24 minuti dall'assunzione. Si presume che la potenziale dose letale mediana sia costituita da indicatori compresi tra 0,65 e 2,25 mg/kg, ma non sono stati condotti studi. In studi condotti su una linea cellulare di rene embrionale umano (HEK-293), che esprime i recettori CB2, UR-144 ha dimostrato effetti come agonista completo, comportando la mobilitazione di ioni calcio con una risposta molecolare massima fino al 93%. Mediante un'analisi funzionale che determina la variazione dei livelli intracellulari di CB-1 ([3H]Win55-212-2) e di CB-2 agonisti ([3H]CP55-940), UR-144 inibisce l'internalizzazione per entrambi i tipi di recettori con indicatori IC50=27,2 e 83,6, rispettivamente. Ciò indica una selettività verso il CB-1 3 volte superiore a quella del THC. La forma pirolizzata di UR-144 ha una maggiore attività agonistica sui recettori CB1 rispetto all'UR-144 non pirolizzato, il che indica che il riscaldamento dei cannabinoidi sintetici, contenenti la moiety ciclopropilica, durante il fumo può portare a effetti farmacologici più profondi sul sistema nervoso centrale.
Gli effetti positivi desiderabili di questa sostanza includono gli stessi effetti che si verificano dopo l'uso di THC: euforia, moderato rilassamento, comportamento allegro, alcune illusioni e così via. Tuttavia, considerando il fatto che l'UR-144 è un cannabinoide sintetico (e anche a causa della sua farmacodinamica), ha effetti collaterali più pronunciati, che includono: ondeggiamento (andatura traballante), coordinazione ridotta, aumento della pressione sanguigna (o forte diminuzione) e del polso, afasia, convulsioni, comportamento aggressivo, movimenti lenti, arrossamento delle congiuntive, allucinazioni, sonnolenza, sopore o coma, contrazione delle palpebre, sanguinamento delle gengive, midriasi, disorientamento, ansia e paranoia, depressione (nel post-effetto); raramente si verifica la sindrome di depersonalizzazione/derealizzazione.
Considerando che la modalità di somministrazione più comune dell'UR-144 è il fumo, non è possibile identificare il dosaggio. Tuttavia, attraverso l'analisi dei dati della ricerca, è possibile fare una gradazione delle dosi di sostanza pura in termini di percentuale di THC e CBD nella sostanza. Quindi, la dose minima iniziale di UR-144, che indurrà effetti clinici significativi e percepibili, è di 0,05 mg/kg. Questo indicatore può variare a seconda di vari fattori e può arrivare a 0,15 mg/kg. Le dosi medie di questa sostanza sono comprese tra 0,15 e 0,3 mg/kg. Considerando il potenziale ad alto rischio di effetti collaterali, si sconsiglia la somministrazione di dosi elevate a causa della completa perdita di controllo sul proprio stato fisico e mentale.
Tossicità.
Secondo i dati del Dipartimento di Eccellenza di Scienze Biomediche e Sanità Pubblica, nei pazienti che fanno uso di UR-144 si registrano indicatori significativi di tossicità acuta, tra cui un moderato aumento della pressione arteriosa (SBP e DBP) e della FC, simile a quello che si verifica con l'uso di cannabis. L'insorgenza degli effetti sul funzionamento del sistema cardiovascolare inizia dopo 5-10 minuti e dura per 1 ora. Pertanto, la scarsa attività psicotropa incoraggia l'uso di dosi elevate della sostanza, che possono portare a potenziali effetti di tossicità acuta: confusione e forti vertigini, nausea e vomito. In generale, gli effetti tossici comprendono: tachicardia, nausea/vomito, sonnolenza, midriasi e ipokaliemia. Meno comuni sono sintomi quali riduzione o assenza del riflesso pupillare alla luce, agitazione, vertigini, parestesia, afasia, contrazioni muscolari, convulsioni generalizzate, mioclonia, ipopnea con ipossiemia e aspirazione con insufficienza respiratoria acuta di vario grado; la maggior parte dei sintomi scompare da sola entro poche ore. Esistono anche dati su un caso di lesione renale acuta dopo l'uso singolo di UR-144 a dosi elevate, che potrebbe indicare una potenziale nefrotossicità.
Considerando che il CB1 è localizzato principalmente nel sistema centrale e il CB2 è localizzato principalmente nelle cellule associate al sistema immunitario (macrofagi, sistema linfatico), dopo l'attivazione del CB1 da parte del THC o degli SCRA, tra le altre cose, si verifica un rilascio di neurotrasmettitori in molte sinapsi inibitorie ed eccitatorie del cervello, mediato attraverso il sistema delle proteine G. Questo porta a una diminuzione del cAMP e a una riduzione dell'attività delle protein-chinasi cAMP-dipendenti. Gli studi di Wiley hanno dimostrato una selettività di 83 volte del legame di UR-144 con i recettori CB2, identificando lo spostamento dell'agonista radiomarcato [3H]CP-55,940 da questo tipo di recettore, Ki = 28,9 nM, secondo la Drug Enforcement Administration (DEA) statunitense.
Sebbene la selettività dell'UR-144 nei confronti del recettore CB2 sia almeno 6 volte superiore, la sua affinità di legame con il CB-1 è 1,4 volte superiore a quella del THC. Tuttavia, il valore di Ki del CB1 di UR-144 è relativamente basso (1,4 nM), rispetto ai suoi analoghi, ad esempio JWH-01. In studi sui topi, UR-144 ha avuto un effetto dose-dipendente come agonista completo di questi recettori, che è stato facilmente bloccato dall'antagonista cannabinoide - rimonabant. Gli effetti comprendono antinocicezione, catalessia, ipotermia e inibizione dell'attività loco-motoria: ad esempio, l'attività loco-motoria nei topi è stata depressa in base al tempo e alla dose di UR-144 con ID50 7,8 mg/kg. La concentrazione massima della sostanza viene raggiunta dopo 18-24 minuti dall'assunzione. Si presume che la potenziale dose letale mediana sia costituita da indicatori compresi tra 0,65 e 2,25 mg/kg, ma non sono stati condotti studi. In studi condotti su una linea cellulare di rene embrionale umano (HEK-293), che esprime i recettori CB2, UR-144 ha dimostrato effetti come agonista completo, comportando la mobilitazione di ioni calcio con una risposta molecolare massima fino al 93%. Mediante un'analisi funzionale che determina la variazione dei livelli intracellulari di CB-1 ([3H]Win55-212-2) e di CB-2 agonisti ([3H]CP55-940), UR-144 inibisce l'internalizzazione per entrambi i tipi di recettori con indicatori IC50=27,2 e 83,6, rispettivamente. Ciò indica una selettività verso il CB-1 3 volte superiore a quella del THC. La forma pirolizzata di UR-144 ha una maggiore attività agonistica sui recettori CB1 rispetto all'UR-144 non pirolizzato, il che indica che il riscaldamento dei cannabinoidi sintetici, contenenti la moiety ciclopropilica, durante il fumo può portare a effetti farmacologici più profondi sul sistema nervoso centrale.
Gli effetti positivi desiderabili di questa sostanza includono gli stessi effetti che si verificano dopo l'uso di THC: euforia, moderato rilassamento, comportamento allegro, alcune illusioni e così via. Tuttavia, considerando il fatto che l'UR-144 è un cannabinoide sintetico (e anche a causa della sua farmacodinamica), ha effetti collaterali più pronunciati, che includono: ondeggiamento (andatura traballante), coordinazione ridotta, aumento della pressione sanguigna (o forte diminuzione) e del polso, afasia, convulsioni, comportamento aggressivo, movimenti lenti, arrossamento delle congiuntive, allucinazioni, sonnolenza, sopore o coma, contrazione delle palpebre, sanguinamento delle gengive, midriasi, disorientamento, ansia e paranoia, depressione (nel post-effetto); raramente si verifica la sindrome di depersonalizzazione/derealizzazione.
Considerando che la modalità di somministrazione più comune dell'UR-144 è il fumo, non è possibile identificare il dosaggio. Tuttavia, attraverso l'analisi dei dati della ricerca, è possibile fare una gradazione delle dosi di sostanza pura in termini di percentuale di THC e CBD nella sostanza. Quindi, la dose minima iniziale di UR-144, che indurrà effetti clinici significativi e percepibili, è di 0,05 mg/kg. Questo indicatore può variare a seconda di vari fattori e può arrivare a 0,15 mg/kg. Le dosi medie di questa sostanza sono comprese tra 0,15 e 0,3 mg/kg. Considerando il potenziale ad alto rischio di effetti collaterali, si sconsiglia la somministrazione di dosi elevate a causa della completa perdita di controllo sul proprio stato fisico e mentale.
Tossicità.
Secondo i dati del Dipartimento di Eccellenza di Scienze Biomediche e Sanità Pubblica, nei pazienti che fanno uso di UR-144 si registrano indicatori significativi di tossicità acuta, tra cui un moderato aumento della pressione arteriosa (SBP e DBP) e della FC, simile a quello che si verifica con l'uso di cannabis. L'insorgenza degli effetti sul funzionamento del sistema cardiovascolare inizia dopo 5-10 minuti e dura per 1 ora. Pertanto, la scarsa attività psicotropa incoraggia l'uso di dosi elevate della sostanza, che possono portare a potenziali effetti di tossicità acuta: confusione e forti vertigini, nausea e vomito. In generale, gli effetti tossici comprendono: tachicardia, nausea/vomito, sonnolenza, midriasi e ipokaliemia. Meno comuni sono sintomi quali riduzione o assenza del riflesso pupillare alla luce, agitazione, vertigini, parestesia, afasia, contrazioni muscolari, convulsioni generalizzate, mioclonia, ipopnea con ipossiemia e aspirazione con insufficienza respiratoria acuta di vario grado; la maggior parte dei sintomi scompare da sola entro poche ore. Esistono anche dati su un caso di lesione renale acuta dopo l'uso singolo di UR-144 a dosi elevate, che potrebbe indicare una potenziale nefrotossicità.
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