Introduzione
È stato riscontrato che la cannabis e i suoi derivati influenzano molti processi gastrointestinali agendo sul sistema endocannabinoide (ECS) con effetti antinfiammatori, antinocicettivi e antisecretori. Si ritiene che alcuni disturbi gastrointestinali possano essere trattati con i cannabinoidi: alleviare il dolore cronico, la nausea e il vomito causati dalla chemioterapia e migliorare il decorso della malattia del fegato grasso non alcolica e della malattia infiammatoria intestinale. Gli studi hanno anche dimostrato un ruolo importante della ECS nel metabolismo. Nonostante i potenziali benefici della cannabis, gli effetti indesiderati ne hanno finora limitato l'uso medico.
La cannabis contiene molti composti chimicamente attivi, tra cui cannabinoidi, terpenoidi, flavonoidi e alcaloidi. I più importanti sono il Δ9-tetraidrocannabinolo (THC) e il cannabidiolo (CBD). Oltre a questi, sono noti più di 100 altri cannabinoidi attivi, ognuno dei quali è in grado di modulare la ECS. Quest'ultima è una rete di recettori per i cannabinoidi, i loro ligandi e gli enzimi regolatori di sintesi e degradazione che funzionano su richiesta. I ligandi includono anandamide e 2-arachidonoilglicerolo, lipidi prodotti dal metabolismo dell'acido arachidonico. I più importanti sono i recettori dei cannabinoidi 1 e 2 (CB1 e CB2), nonché il recettore del potenziale canale cationico transiente (sottofamiglia V, membro 1), il recettore alfa attivato dai proliferatori del perossisoma e la proteina G orfana associata ai recettori GPR55 e GPR119. Gli enzimi che sintetizzano gli endocannabinoidi includono la diacilglicerollipasi, che sintetizza l'anandamide, e la N-acilfosfatidiletanolammina D, che sintetizza il 2-arachidonoilglicerolo. Enzimi come l'idrolasi delle ammidi degli acidi grassi e la monoacilglicerollipasi degradano gli endocannabinoidi. L'ECS può essere attivato dalla cannabis esogena, da altri fitocannabinoidi e da composti sintetici.
È stato riscontrato che la cannabis e i suoi derivati influenzano molti processi gastrointestinali agendo sul sistema endocannabinoide (ECS) con effetti antinfiammatori, antinocicettivi e antisecretori. Si ritiene che alcuni disturbi gastrointestinali possano essere trattati con i cannabinoidi: alleviare il dolore cronico, la nausea e il vomito causati dalla chemioterapia e migliorare il decorso della malattia del fegato grasso non alcolica e della malattia infiammatoria intestinale. Gli studi hanno anche dimostrato un ruolo importante della ECS nel metabolismo. Nonostante i potenziali benefici della cannabis, gli effetti indesiderati ne hanno finora limitato l'uso medico.
La cannabis contiene molti composti chimicamente attivi, tra cui cannabinoidi, terpenoidi, flavonoidi e alcaloidi. I più importanti sono il Δ9-tetraidrocannabinolo (THC) e il cannabidiolo (CBD). Oltre a questi, sono noti più di 100 altri cannabinoidi attivi, ognuno dei quali è in grado di modulare la ECS. Quest'ultima è una rete di recettori per i cannabinoidi, i loro ligandi e gli enzimi regolatori di sintesi e degradazione che funzionano su richiesta. I ligandi includono anandamide e 2-arachidonoilglicerolo, lipidi prodotti dal metabolismo dell'acido arachidonico. I più importanti sono i recettori dei cannabinoidi 1 e 2 (CB1 e CB2), nonché il recettore del potenziale canale cationico transiente (sottofamiglia V, membro 1), il recettore alfa attivato dai proliferatori del perossisoma e la proteina G orfana associata ai recettori GPR55 e GPR119. Gli enzimi che sintetizzano gli endocannabinoidi includono la diacilglicerollipasi, che sintetizza l'anandamide, e la N-acilfosfatidiletanolammina D, che sintetizza il 2-arachidonoilglicerolo. Enzimi come l'idrolasi delle ammidi degli acidi grassi e la monoacilglicerollipasi degradano gli endocannabinoidi. L'ECS può essere attivato dalla cannabis esogena, da altri fitocannabinoidi e da composti sintetici.
La cannabis influenza molti processi gastrointestinali attraverso i suoi effetti sull'ECS. I recettori dei cannabinoidi e i loro ligandi sono distribuiti in tutto il tratto gastrointestinale umano, con variazioni regionali nella loro espressione. Così, i recettori CB1 sono espressi nel sistema nervoso enterico sulle cellule epiteliali, nei plessi nervosi mienterici e sottomucosi, e si trovano anche vicino a motoneuroni, interneuroni e neuroni afferenti primari. I recettori CB2 sono frequentemente espressi nelle cellule immunitarie e nel sistema nervoso periferico. La ECS mantiene l'omeostasi intestinale modulando la tolleranza immunitaria, la motilità gastrointestinale, il dolore viscerale e l'infiammazione. L'attivazione dei recettori porta a un aumento dell'assunzione di cibo e dei processi metabolici che influenzano il bilancio energetico, tra cui la lipolisi e il metabolismo del glucosio.
Effetto della cannabis sulla motilità gastrointestinale
Negli studi sugli animali, gli agonisti CB1 hanno diminuito la motilità, mentre gli antagonisti CB1 hanno avuto un effetto procinetico. I recettori CB1 si trovano sui neuroni presinaptici del plesso mienterico e sui neuroni sottomucosi. Gli agonisti CB1 inibiscono i neuroni colinergici eccitatori, con conseguente diminuzione dell'attività contrattile e conseguente inibizione della peristalsi. Inoltre, i CB1 modulano la neurotrasmissione mediata dagli interneuroni e i riflessi peristaltici inibendo la secrezione di sostanza P e il rilascio di peptidi vasointestinali. Questi effetti sono dose-dipendenti e indipendenti dalle cellule che guidano il ritmo (come le cellule interstiziali di Cajal). Il ruolo dei CB2 nei processi fisiologici è meno noto, ma il loro ruolo nelle condizioni infiammatorie è ben compreso.
THC e funzione esofagea
Diversi studi hanno valutato gli effetti della cannabis sulla motilità esofagea e sulla patogenesi della malattia da reflusso gastroesofageo. Due studi hanno rilevato un rilassamento dello sfintere esofageo inferiore correlato ai cannabinoidi; l'uso a breve termine di THC ha ridotto la pressione dello sfintere esofageo e lo ha rilassato, mentre l'antagonista CB1 rimonabant ha aumentato la pressione del NPS dopo un pasto. Al contrario, uno studio retrospettivo limitato ha mostrato una maggiore prevalenza di ipertensione dello sfintere esofageo nei consumatori cronici di cannabis, e sono necessarie ulteriori ricerche in quest'area. La somministrazione di THC ha ridotto temporaneamente la frequenza del rilassamento transitorio dello sfintere esofageo e degli episodi di reflusso acido.
I dati sul ruolo dei cannabinoidi nella patogenesi del dolore toracico funzionale sono ancora limitati. In uno studio prospettico, è stato rilevato che l'uso dell'agonista CB1 dronabinol per 4 settimane ha determinato un aumento della soglia del dolore, una diminuzione dell'intensità del dolore e dell'odinofagia rispetto al placebo, senza effetti collaterali significativi. Pertanto, la cannabis può migliorare la funzione esofagea e ridurre i sintomi della malattia da reflusso gastroesofageo e del dolore toracico non cardiaco, anche se sono necessari ulteriori studi per confermare questi effetti.
Svuotamento gastrico e gastroparesi
Lo svuotamento gastrico è rallentato dopo l'uso di cannabinoidi, come dimostrato da studi sugli animali e da studi limitati che hanno coinvolto l'uomo, principalmente dagli effetti degli agonisti CB1 sulle vie del sistema nervoso periferico e centrale. In due studi controllati con placebo, il THC e il dronabinolo hanno rallentato lo svuotamento gastrico. In particolare, la risposta al dronabinolo dipendeva dal sesso: le donne avevano tempi di svuotamento gastrico più lunghi e gli uomini avevano volumi gastrici a digiuno più elevati, forse a causa di differenze ormonali.
Un'indagine su pazienti con gastroparesi ha mostrato che l'uso di cannabis era associato a un miglioramento dei sintomi meno pronunciato con il dronabinolo orale rispetto all'inalazione di cannabis, forse a causa della potenziale minore biodisponibilità. Ciò suggerisce che la dose e la via di somministrazione della cannabis possono contribuire alla gastroparesi influenzando meccanismi patogenetici diversi dallo svuotamento gastrico. Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare i benefici dell'uso clinico della cannabis in alcuni sottogruppi di pazienti con gastroparesi (idiopatica, diabetica, post-operatoria).
Negli studi sugli animali, gli agonisti CB1 hanno diminuito la motilità, mentre gli antagonisti CB1 hanno avuto un effetto procinetico. I recettori CB1 si trovano sui neuroni presinaptici del plesso mienterico e sui neuroni sottomucosi. Gli agonisti CB1 inibiscono i neuroni colinergici eccitatori, con conseguente diminuzione dell'attività contrattile e conseguente inibizione della peristalsi. Inoltre, i CB1 modulano la neurotrasmissione mediata dagli interneuroni e i riflessi peristaltici inibendo la secrezione di sostanza P e il rilascio di peptidi vasointestinali. Questi effetti sono dose-dipendenti e indipendenti dalle cellule che guidano il ritmo (come le cellule interstiziali di Cajal). Il ruolo dei CB2 nei processi fisiologici è meno noto, ma il loro ruolo nelle condizioni infiammatorie è ben compreso.
THC e funzione esofagea
Diversi studi hanno valutato gli effetti della cannabis sulla motilità esofagea e sulla patogenesi della malattia da reflusso gastroesofageo. Due studi hanno rilevato un rilassamento dello sfintere esofageo inferiore correlato ai cannabinoidi; l'uso a breve termine di THC ha ridotto la pressione dello sfintere esofageo e lo ha rilassato, mentre l'antagonista CB1 rimonabant ha aumentato la pressione del NPS dopo un pasto. Al contrario, uno studio retrospettivo limitato ha mostrato una maggiore prevalenza di ipertensione dello sfintere esofageo nei consumatori cronici di cannabis, e sono necessarie ulteriori ricerche in quest'area. La somministrazione di THC ha ridotto temporaneamente la frequenza del rilassamento transitorio dello sfintere esofageo e degli episodi di reflusso acido.
I dati sul ruolo dei cannabinoidi nella patogenesi del dolore toracico funzionale sono ancora limitati. In uno studio prospettico, è stato rilevato che l'uso dell'agonista CB1 dronabinol per 4 settimane ha determinato un aumento della soglia del dolore, una diminuzione dell'intensità del dolore e dell'odinofagia rispetto al placebo, senza effetti collaterali significativi. Pertanto, la cannabis può migliorare la funzione esofagea e ridurre i sintomi della malattia da reflusso gastroesofageo e del dolore toracico non cardiaco, anche se sono necessari ulteriori studi per confermare questi effetti.
Svuotamento gastrico e gastroparesi
Lo svuotamento gastrico è rallentato dopo l'uso di cannabinoidi, come dimostrato da studi sugli animali e da studi limitati che hanno coinvolto l'uomo, principalmente dagli effetti degli agonisti CB1 sulle vie del sistema nervoso periferico e centrale. In due studi controllati con placebo, il THC e il dronabinolo hanno rallentato lo svuotamento gastrico. In particolare, la risposta al dronabinolo dipendeva dal sesso: le donne avevano tempi di svuotamento gastrico più lunghi e gli uomini avevano volumi gastrici a digiuno più elevati, forse a causa di differenze ormonali.
Un'indagine su pazienti con gastroparesi ha mostrato che l'uso di cannabis era associato a un miglioramento dei sintomi meno pronunciato con il dronabinolo orale rispetto all'inalazione di cannabis, forse a causa della potenziale minore biodisponibilità. Ciò suggerisce che la dose e la via di somministrazione della cannabis possono contribuire alla gastroparesi influenzando meccanismi patogenetici diversi dallo svuotamento gastrico. Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare i benefici dell'uso clinico della cannabis in alcuni sottogruppi di pazienti con gastroparesi (idiopatica, diabetica, post-operatoria).
Transito intestinale
L'uso di cannabinoidi ritarda il transito colonico. In studi su animali e sull'uomo, è stato rilevato che l'aumento del tono dell'ECS sopprime la contrattilità colinergica, contribuendo al ritardo del transito colonico. In uno studio randomizzato, controllato con placebo, il dronabinolo ha ridotto l'attività contrattile del colon dei pazienti durante i pasti e nel periodo postprandiale. Inoltre, in una valutazione retrospettiva di una serie di casi, 6 pazienti con diarrea refrattaria trattati con l'agonista CB1 nabilone hanno mostrato una diminuzione della frequenza di defecazione e un aumento del peso della defecazione. Allo stesso tempo, solo un paziente ha avuto effetti collaterali significativi, che si sono risolti da soli dopo la sospensione del farmaco. Inoltre, gli antagonisti CB1 aumentano la motilità del colon, come dimostrato da una meta-analisi: l'incidenza di diarrea è aumentata con rimonabant o taranabant.
La disregolazione degli enzimi che sintetizzano e degradano gli endocannabinoidi (amide idrolasi degli acidi grassi (FAAH), monoacilglicerollipasi e diacilglicerollipasi) può contribuire all'alterazione della motilità del colon. L'inibizione di questi enzimi aumenta il potenziale endocannabinoide, riducendo così il transito nel colon. In una serie di casi, l'attività dell'idrolasi delle ammidi degli acidi grassi è stata valutata in pazienti con costipazione in presenza di un transito intestinale ritardato. Rispetto ai campioni di controllo, nel siero dei pazienti con transito intestinale ritardato sono stati riscontrati livelli più elevati di anandamide, 2-arachidonoilglicerolo e palmitoiletanolamide (inversamente correlati alla FAAH), confermando che bassi livelli di FAAH contribuiscono al ritardo del transito intestinale. Inoltre, i pazienti con transito intestinale ritardato hanno un'aumentata espressione di CB1 nelle fibre nervose mienteriche, il che indica una maggiore sensibilità all'azione degli endocannabinoidi.
Nonostante questi risultati, una revisione a livello nazionale dei database disponibili ha mostrato che il consumo di cannabis è associato a una minore costipazione. Questa discrepanza potrebbe essere dovuta a differenze nella valutazione della modalità di somministrazione della cannabis (inalata o ingerita) o della dose. Inoltre, il CBD può inibire il CB1, con il risultato che diverse formulazioni con rapporti CBD/THC alterati possono attenuare l'attività mediata dal CB1. Nel complesso, i dati suggeriscono che l'ECS influisce sulla motilità del colon e può essere un bersaglio efficace nel trattamento dei disturbi della motilità del colon.
Cannabis e sindrome dell'intestino irritabile
La patogenesi della sindrome dell'intestino irritabile (IBS) comprende l'interruzione dell'asse cervello-intestino, alterazioni della motilità gastrointestinale, ipersensibilità viscerale, infiammazione a bassa intensità, disregolazione immunitaria e disbiosi intestinale. Considerando le interazioni dell'ECS con molti di questi processi, possiamo concludere che i cambiamenti nel tono dell'ECS possono influenzare la patogenesi dell'IBS. Ad esempio, studi sui topi hanno permesso di individuare l'attivazione diretta o indiretta dei recettori CB1 e probabilmente CB2, che possono inibire la sensibilità viscerale e il dolore. Di conseguenza, l'espressione del CB1 è ridotta in condizioni di stress e si nota iperalgesia viscerale dopo l'applicazione di un antagonista del CB1 (WIN 55,212-2). L'attivazione della CB1 influisce anche su altre vie del dolore al di fuori della ECS. Una bassa espressione di CB1 nel ganglio radicolare dorsale porta a un aumento dell'espressione del recettore del potenziale canale cationico transiente (sottofamiglia V, membro 1). Questi dati indicano che esiste un legame tra l'ECS e il sistema vanilloide responsabile della sensazione e del dolore, che a sua volta indica un ruolo del CB1 nella percezione del dolore.
L'uso di cannabinoidi ritarda il transito colonico. In studi su animali e sull'uomo, è stato rilevato che l'aumento del tono dell'ECS sopprime la contrattilità colinergica, contribuendo al ritardo del transito colonico. In uno studio randomizzato, controllato con placebo, il dronabinolo ha ridotto l'attività contrattile del colon dei pazienti durante i pasti e nel periodo postprandiale. Inoltre, in una valutazione retrospettiva di una serie di casi, 6 pazienti con diarrea refrattaria trattati con l'agonista CB1 nabilone hanno mostrato una diminuzione della frequenza di defecazione e un aumento del peso della defecazione. Allo stesso tempo, solo un paziente ha avuto effetti collaterali significativi, che si sono risolti da soli dopo la sospensione del farmaco. Inoltre, gli antagonisti CB1 aumentano la motilità del colon, come dimostrato da una meta-analisi: l'incidenza di diarrea è aumentata con rimonabant o taranabant.
La disregolazione degli enzimi che sintetizzano e degradano gli endocannabinoidi (amide idrolasi degli acidi grassi (FAAH), monoacilglicerollipasi e diacilglicerollipasi) può contribuire all'alterazione della motilità del colon. L'inibizione di questi enzimi aumenta il potenziale endocannabinoide, riducendo così il transito nel colon. In una serie di casi, l'attività dell'idrolasi delle ammidi degli acidi grassi è stata valutata in pazienti con costipazione in presenza di un transito intestinale ritardato. Rispetto ai campioni di controllo, nel siero dei pazienti con transito intestinale ritardato sono stati riscontrati livelli più elevati di anandamide, 2-arachidonoilglicerolo e palmitoiletanolamide (inversamente correlati alla FAAH), confermando che bassi livelli di FAAH contribuiscono al ritardo del transito intestinale. Inoltre, i pazienti con transito intestinale ritardato hanno un'aumentata espressione di CB1 nelle fibre nervose mienteriche, il che indica una maggiore sensibilità all'azione degli endocannabinoidi.
Nonostante questi risultati, una revisione a livello nazionale dei database disponibili ha mostrato che il consumo di cannabis è associato a una minore costipazione. Questa discrepanza potrebbe essere dovuta a differenze nella valutazione della modalità di somministrazione della cannabis (inalata o ingerita) o della dose. Inoltre, il CBD può inibire il CB1, con il risultato che diverse formulazioni con rapporti CBD/THC alterati possono attenuare l'attività mediata dal CB1. Nel complesso, i dati suggeriscono che l'ECS influisce sulla motilità del colon e può essere un bersaglio efficace nel trattamento dei disturbi della motilità del colon.
Cannabis e sindrome dell'intestino irritabile
La patogenesi della sindrome dell'intestino irritabile (IBS) comprende l'interruzione dell'asse cervello-intestino, alterazioni della motilità gastrointestinale, ipersensibilità viscerale, infiammazione a bassa intensità, disregolazione immunitaria e disbiosi intestinale. Considerando le interazioni dell'ECS con molti di questi processi, possiamo concludere che i cambiamenti nel tono dell'ECS possono influenzare la patogenesi dell'IBS. Ad esempio, studi sui topi hanno permesso di individuare l'attivazione diretta o indiretta dei recettori CB1 e probabilmente CB2, che possono inibire la sensibilità viscerale e il dolore. Di conseguenza, l'espressione del CB1 è ridotta in condizioni di stress e si nota iperalgesia viscerale dopo l'applicazione di un antagonista del CB1 (WIN 55,212-2). L'attivazione della CB1 influisce anche su altre vie del dolore al di fuori della ECS. Una bassa espressione di CB1 nel ganglio radicolare dorsale porta a un aumento dell'espressione del recettore del potenziale canale cationico transiente (sottofamiglia V, membro 1). Questi dati indicano che esiste un legame tra l'ECS e il sistema vanilloide responsabile della sensazione e del dolore, che a sua volta indica un ruolo del CB1 nella percezione del dolore.
È stato suggerito che la ECS sia sensibilizzata in uno stato infiammatorio o iperalgesico dalla modulazione dell'espressione della CB2. Questo è molto importante perché i pazienti con IBS di solito hanno una concomitante infiammazione intestinale di basso grado. Studi su ratti con colite supportano questa osservazione. Ad esempio, la somministrazione dell'agonista CB2 (PF-03550096) ha aumentato la soglia del dolore in risposta alla distensione intestinale, in modo dipendente dalla dose e dalla via. L'attivazione del CB2 può anche inibire altri mediatori infiammatori, tra cui la bradichinina, responsabile del dolore indotto dall'infiammazione. Oltre all'effetto diretto sui recettori dei cannabinoidi, anche la modifica degli enzimi di degradazione può influire sui sintomi della SII. Nei topi con infiammazione viscerale (indotta da acido acetico) e dolore indotto dalla distensione, gli inibitori della FAAH e della monoacilglicerollipasi hanno avuto un effetto analgesico, riducendo il dolore indotto dall'infiammazione e aumentando la soglia di percezione del dolore dovuto alla distensione intestinale. Pertanto, l'ECS controlla la sensazione di dolore in condizioni fisiologiche e in condizioni infiammatorie.
Ci sono stati solo pochi studi che hanno indagato il ruolo dell'ECS nei pazienti con IBS. Ad esempio, pazienti con IBS con 2 varianti del gene CNR1 e pazienti senza IBS hanno studiato il transito del piccolo e grande intestino utilizzando la scintigrafia in risposta alla distensione isobarica del colon. I ricercatori hanno trovato un'associazione significativa tra il polimorfismo del gene CNR1 (allele rs806378) e il transito colonico accelerato nei pazienti con IBS con diarrea (IBS-d). È stata riscontrata anche un'associazione tra questa variante genica e la flatulenza, ma non il dolore, confermando il ruolo dei recettori dei cannabinoidi nella regolazione della motilità e della sensibilità. La modulazione dell'ECS da parte del dronabinolo è stata valutata anche in 75 pazienti con diversi sottotipi di IBS e polimorfismi del gene ECS. Indipendentemente dal sottotipo di IBS, il dronabinolo ha ridotto l'indice di motilità del colon prossimale a digiuno rispetto al placebo, sebbene l'effetto maggiore sia stato osservato nei pazienti con IBS-D. Un altro studio randomizzato ha valutato i polimorfismi a singolo nucleotide dei geni CNR1 rs806378 e FAAH rs324420 in pazienti con IBS-D. Tuttavia, in questo studio, il dronabinolo non ha mostrato alcun effetto statisticamente significativo sul transito. Nei soggetti senza IBS, il dronabinolo ha inibito la motilità del colon dopo un pasto, come era stato osservato in precedenza nei pazienti con IBS, ma questi soggetti avevano un'aumentata soglia del dolore per la distensione intestinale. Questi risultati suggeriscono che la risposta ai cannabinoidi sembra essere diversa nei pazienti con IBS e nei soggetti sani.
CB2 può anche modulare l'infiammazione e il dolore nei pazienti con IBS. L'integrazione alimentare con polidatina e palmitoiletanolamide (strutturalmente correlata all'anandamide) per 12 settimane in pazienti con IBS è stata accompagnata da una diminuzione della gravità del dolore addominale rispetto al placebo. Questi pazienti presentavano anche un numero maggiore di mastociti nella mucosa intestinale e livelli più elevati di espressione del CB2.
Un recente studio di Dothel et al. ha mostrato un aumento dei livelli di recettore μ-opioide, RNA messaggero e proteina del CB2 e β-endorfina nelle biopsie della mucosa del colon nei pazienti con IBS rispetto ai soggetti asintomatici, con livelli più elevati di RNA messaggero del CB2 nelle biopsie della mucosa delle donne rispetto agli uomini. Al contrario, nel gruppo di controllo asintomatico, gli uomini avevano un'espressione più elevata rispetto alle donne. Questi risultati suggeriscono che i cannabinoidi attraverso il CB2 sono in grado di influenzare il dolore viscerale immuno-mediato. Sebbene i cannabinoidi possano essere essenziali nel trattamento dei disturbi dismotori, non sono ancora utilizzati nella pratica perché sono necessarie ulteriori ricerche.
Effetto della cannabis sul microbioma intestinale
Si ritiene che la cannabis abbia la capacità di modificare il microbioma intestinale (IM) e come tale è utilizzata nel trattamento di varie condizioni associate alla disbiosi intestinale. Ad esempio, in un'analisi di un database nazionale di pazienti ricoverati, il consumo di cannabis (compreso l'uso dipendente e indipendente) è stato associato a una significativa riduzione del rischio (del 28%) di infezione da Clostridioides difficile nei pazienti ricoverati rispetto a quelli che non ne facevano uso. Tuttavia, ci sono pochi dati sull'effetto complessivo della cannabis sulla GI, soprattutto perché gli studi preclinici sugli agonisti e gli antagonisti dei recettori dei cannabinoidi hanno prodotto risultati incoerenti. Inoltre, a causa della limitata sorveglianza medica e della mancanza di standardizzazione, sono stati segnalati casi di contaminazione della cannabis medicinale con agenti patogeni batterici e fungini, con conseguenti legittime preoccupazioni circa i suoi effetti negativi sulla composizione della GI.
Ci sono stati solo pochi studi che hanno indagato il ruolo dell'ECS nei pazienti con IBS. Ad esempio, pazienti con IBS con 2 varianti del gene CNR1 e pazienti senza IBS hanno studiato il transito del piccolo e grande intestino utilizzando la scintigrafia in risposta alla distensione isobarica del colon. I ricercatori hanno trovato un'associazione significativa tra il polimorfismo del gene CNR1 (allele rs806378) e il transito colonico accelerato nei pazienti con IBS con diarrea (IBS-d). È stata riscontrata anche un'associazione tra questa variante genica e la flatulenza, ma non il dolore, confermando il ruolo dei recettori dei cannabinoidi nella regolazione della motilità e della sensibilità. La modulazione dell'ECS da parte del dronabinolo è stata valutata anche in 75 pazienti con diversi sottotipi di IBS e polimorfismi del gene ECS. Indipendentemente dal sottotipo di IBS, il dronabinolo ha ridotto l'indice di motilità del colon prossimale a digiuno rispetto al placebo, sebbene l'effetto maggiore sia stato osservato nei pazienti con IBS-D. Un altro studio randomizzato ha valutato i polimorfismi a singolo nucleotide dei geni CNR1 rs806378 e FAAH rs324420 in pazienti con IBS-D. Tuttavia, in questo studio, il dronabinolo non ha mostrato alcun effetto statisticamente significativo sul transito. Nei soggetti senza IBS, il dronabinolo ha inibito la motilità del colon dopo un pasto, come era stato osservato in precedenza nei pazienti con IBS, ma questi soggetti avevano un'aumentata soglia del dolore per la distensione intestinale. Questi risultati suggeriscono che la risposta ai cannabinoidi sembra essere diversa nei pazienti con IBS e nei soggetti sani.
CB2 può anche modulare l'infiammazione e il dolore nei pazienti con IBS. L'integrazione alimentare con polidatina e palmitoiletanolamide (strutturalmente correlata all'anandamide) per 12 settimane in pazienti con IBS è stata accompagnata da una diminuzione della gravità del dolore addominale rispetto al placebo. Questi pazienti presentavano anche un numero maggiore di mastociti nella mucosa intestinale e livelli più elevati di espressione del CB2.
Un recente studio di Dothel et al. ha mostrato un aumento dei livelli di recettore μ-opioide, RNA messaggero e proteina del CB2 e β-endorfina nelle biopsie della mucosa del colon nei pazienti con IBS rispetto ai soggetti asintomatici, con livelli più elevati di RNA messaggero del CB2 nelle biopsie della mucosa delle donne rispetto agli uomini. Al contrario, nel gruppo di controllo asintomatico, gli uomini avevano un'espressione più elevata rispetto alle donne. Questi risultati suggeriscono che i cannabinoidi attraverso il CB2 sono in grado di influenzare il dolore viscerale immuno-mediato. Sebbene i cannabinoidi possano essere essenziali nel trattamento dei disturbi dismotori, non sono ancora utilizzati nella pratica perché sono necessarie ulteriori ricerche.
Effetto della cannabis sul microbioma intestinale
Si ritiene che la cannabis abbia la capacità di modificare il microbioma intestinale (IM) e come tale è utilizzata nel trattamento di varie condizioni associate alla disbiosi intestinale. Ad esempio, in un'analisi di un database nazionale di pazienti ricoverati, il consumo di cannabis (compreso l'uso dipendente e indipendente) è stato associato a una significativa riduzione del rischio (del 28%) di infezione da Clostridioides difficile nei pazienti ricoverati rispetto a quelli che non ne facevano uso. Tuttavia, ci sono pochi dati sull'effetto complessivo della cannabis sulla GI, soprattutto perché gli studi preclinici sugli agonisti e gli antagonisti dei recettori dei cannabinoidi hanno prodotto risultati incoerenti. Inoltre, a causa della limitata sorveglianza medica e della mancanza di standardizzazione, sono stati segnalati casi di contaminazione della cannabis medicinale con agenti patogeni batterici e fungini, con conseguenti legittime preoccupazioni circa i suoi effetti negativi sulla composizione della GI.
Tuttavia, nonostante le barriere e le limitazioni esistenti, sono stati condotti diversi studi sull'IM e sul suo legame con l'assunzione di cannabis. È stato scoperto che l'ECS può svolgere un ruolo importante nel modulare la sensazione di dolore viscerale nei pazienti con disbiosi intestinale, che è un importante fattore patogenetico dei disturbi gastrointestinali funzionali. La somministrazione di ceppi di Lactobacillus acidophilus ha determinato un aumento dell'espressione dei recettori CB2 e μ-opioidi nelle cellule epiteliali intestinali di ratti con ipersensibilità intestinale indotta. Pertanto, l'IM può aumentare o modificare la percezione del dolore viscerale attraverso l'ECS ed essere coinvolta nelle strategie di trattamento dei disturbi funzionali gastrointestinali.
Studi sui topi hanno dimostrato che l'IM influisce sul metabolismo influenzando il tono dell'ECS intestinale. La disbiosi che si sviluppa in risposta a una dieta ad alto contenuto di grassi può aumentare il tono dell'ECS, modulare la permeabilità intestinale e portare a successivi aumenti dei livelli plasmatici di lipopolisaccaridi che contribuiscono a disturbi metabolici e infiammazione. L'anello di regolazione endocannabinoidi-LPS proposto è probabilmente dipendente da fattori genetici e ambientali come la dieta. Pertanto, l'ECS potrebbe essere un fattore che collega la disbiosi intestinale all'obesità. Questa teoria è supportata dall'aumento del rapporto tra Firmicutes e Bacteroidetes osservato nei topi trattati con THC e affetti da obesità indotta dalla dieta. Questi risultati suggeriscono che il THC può influenzare la IM e l'obesità, ma sono necessarie ulteriori ricerche in questa direzione.
Studi sui topi hanno dimostrato che l'IM influisce sul metabolismo influenzando il tono dell'ECS intestinale. La disbiosi che si sviluppa in risposta a una dieta ad alto contenuto di grassi può aumentare il tono dell'ECS, modulare la permeabilità intestinale e portare a successivi aumenti dei livelli plasmatici di lipopolisaccaridi che contribuiscono a disturbi metabolici e infiammazione. L'anello di regolazione endocannabinoidi-LPS proposto è probabilmente dipendente da fattori genetici e ambientali come la dieta. Pertanto, l'ECS potrebbe essere un fattore che collega la disbiosi intestinale all'obesità. Questa teoria è supportata dall'aumento del rapporto tra Firmicutes e Bacteroidetes osservato nei topi trattati con THC e affetti da obesità indotta dalla dieta. Questi risultati suggeriscono che il THC può influenzare la IM e l'obesità, ma sono necessarie ulteriori ricerche in questa direzione.