Introduzione
Vorrei presentarvi questo semplice metodo di sintesi dello Xanax (Alprazolam; Xanor, Niravam; 8-cloro-1-metil-6-fenil-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina). Non sono necessarie vetrerie elaborate o reagenti esotici, tutte le tecniche utilizzate sono estremamente semplici. Tuttavia, il chimico deve prestare attenzione alla sicurezza e utilizzare i DPI.
Attrezzature e vetreria.
- Palloni a pera da 10-50 ml e 100 ml;
- Condensatore a ricaduta;
- Imbuto convenzionale;
- Carta da filtro;
- KitTLC (opzionale);
- Imbuto a goccia (20 ml);
- Agitatore magnetico riscaldato;
- Supporto per storta e morsetto per fissare l'apparecchiatura;
- Bilancia da laboratorio (adatta da 0,01 a 100 g);
- Pipette Pasteur;
- Essiccatore a vuoto (opzionale);
- Aspiratore a getto d'acqua (opzionale);
- Becher da 100 ml x2; 50 ml x2; 10 ml x2;
- bacchetta di vetro;
Reagenti.
- 2-ammino-5-cloro benzofenone 0,232 g, 1 mmol;
- Cloroacetilcloruro 1,2 mL, 2 mmol;
- Acetato di ammonio (NH4OAc) 0,23 g, 3 mmol;
- Carbonato di potassio (K2CO3) 0,97 g, 7 mmol;
- Acqua distillata, 1 L;
- Idrossido di potassio (KOH) 0,22 g, 4 mmol;
- Anidride acetica 0,18 mL, 2 mmol;
- Idrazina idrata (N2H5OH) 4 mmol, 0,2 mL
- Acido acetico AcOH 25 ml;
- Etanolo (EtOH) 100 ml 95%.
Punto di ebollizione: 509,0±60,0 °C a 760 mm Hg;
Punto di fusione: 228-228,5 °C;
Peso molecolare: 308,765 g/mol;
Densità: 1,4±0,1 g/ml (20 °C);
Numero CAS: 28981-97-7.
Procedure
Sintesi del 7-cloro-5-fenil-1H benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-one (nordiazepam) (1)A una miscela di 2-ammino-5-cloro benzofenone (0,232 g, 1 mmol) agitata vigorosamente in un matraccio a forma di pera (10-50 ml), è stato aggiunto cloroacetil cloruro (1,2 mL, 2 mmol) a goccia a temperatura ambiente in condizioni di assenza di solventi per 30 minuti e il progresso della reazione è stato monitorato mediante TLC. Dopo il completamento della reazione, NH4OAc (0,23 g, 3 mmol) e K2CO3 (0,42 g, 3 mmol) sono stati aggiunti alla miscela a temperatura ambiente in condizioni di assenza di solventi e agitati per 2,5 h. Quando la reazione è stata completata, come dimostrato dalla TLC, è stata aggiunta acqua (30 mL) e il prodotto è stato eliminato tramite filtro di carta, lavato con altra acqua distillata (2 x 100 mL) ed essiccato in essiccatore sotto vuoto. Il prodotto è stato ottenuto in alta resa e purezza (resa del 94%) ed è stato utilizzato nel passaggio successivo senza alcuna purificazione. m.p. = 212-214 °C.
Sintesi di 1-acetil-7-cloro-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]-diazepin-2(3H)-one (2)
In una miscela agitata vigorosamente di nordiazepam (1) (0,27 g, 1 mmol) in una soluzione di acido cloridrico (1).27 g, 1 mmol) in un pallone a pera (10-50 ml), è stata aggiunta una miscela in polvere di K2CO3 (0,55 g, 4 mmol)/KOH (0,22 g, 4 mmol) e anidride acetica (0,18 mL, 2 mmol). Il progresso della reazione è stato monitorato mediante TLC. Dopo il completamento della reazione (3 h), è stata aggiunta acqua (3 x 10 mL) e l'1-acetil-7-cloro-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-one (2) è stato facilmente isolato per semplice filtrazione in una resa superiore all'80% con elevata purezza. Il prodotto è stato utilizzato nella fase successiva senza alcuna purificazione. m.p. = 163-165 °C.
In una miscela agitata vigorosamente di nordiazepam (1) (0,27 g, 1 mmol) in una soluzione di acido cloridrico (1).27 g, 1 mmol) in un pallone a pera (10-50 ml), è stata aggiunta una miscela in polvere di K2CO3 (0,55 g, 4 mmol)/KOH (0,22 g, 4 mmol) e anidride acetica (0,18 mL, 2 mmol). Il progresso della reazione è stato monitorato mediante TLC. Dopo il completamento della reazione (3 h), è stata aggiunta acqua (3 x 10 mL) e l'1-acetil-7-cloro-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-one (2) è stato facilmente isolato per semplice filtrazione in una resa superiore all'80% con elevata purezza. Il prodotto è stato utilizzato nella fase successiva senza alcuna purificazione. m.p. = 163-165 °C.
Sintesi di 8-cloro-1-metil-6-fenil-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina (Alprazolam, Xanax) (3)
Una soluzione di 1 mmol (0,31 g) di 1-acetilene (1,3-a)[1, 3-a][1,4]diazepina è stata utilizzata senza alcuna purificazione.31 g) di 1-acetil-7-cloro-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-one (2), idrazina idrata N2H5OH (4 mmol, 0,2 mL) e NaOAc (4 mmol, 0,2 mL) in 25 ml di AcOH è stata refluita per 12 h in un pallone a forma di pera (100 ml) con condensatore a riflusso. Il progresso della reazione è stato monitorato mediante TLC. Dopo il completamento della reazione, la soluzione è stata raffreddata e il prodotto è stato filtrato, lavato con acqua, asciugato e cristallizzato da EtOH. (resa 75%); m.p. = 228-230 °C.
Una soluzione di 1 mmol (0,31 g) di 1-acetilene (1,3-a)[1, 3-a][1,4]diazepina è stata utilizzata senza alcuna purificazione.31 g) di 1-acetil-7-cloro-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-one (2), idrazina idrata N2H5OH (4 mmol, 0,2 mL) e NaOAc (4 mmol, 0,2 mL) in 25 ml di AcOH è stata refluita per 12 h in un pallone a forma di pera (100 ml) con condensatore a riflusso. Il progresso della reazione è stato monitorato mediante TLC. Dopo il completamento della reazione, la soluzione è stata raffreddata e il prodotto è stato filtrato, lavato con acqua, asciugato e cristallizzato da EtOH. (resa 75%); m.p. = 228-230 °C.
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