Efedrin útmutató

Bevezetés

Az efedrin, egy természetesen előforduló alkaloid, gazdag története mélyen összefonódott a hagyományos orvoslással és a modern farmakológiával. Az efedrint először 1885-ben izolálták, és 1926-ban került kereskedelmi forgalomba. Az Egészségügyi Világszervezet alapvető gyógyszerek listáján szerepel. Generikus gyógyszerként kapható. Ez a vegyület olyan növényekből származik, mint az Ephedra sinica, és a dekongesztánsoktól kezdve a fogyókúrás szerekig sokféleképpen alkalmazható. Ez a kimerítő útmutató az efedrin fizikai és kémiai tulajdonságait, szintézismódszereit, alkalmazásait, jogi státuszát, tárolását, ártalmatlanítását, toxicitását és a kezelésére vonatkozó szabályokat vizsgálja.

Efedrin-hidroklorid kristályok

Efedrin kémiai tulajdonságai

A szimpatomimetikus aminok és helyettesített amfetaminok közé sorolt efedrin molekulaszerkezetében hasonlít a fenilpropanolaminra, a metamfetaminra és az adrenalinra (adrenalin). Kémiai összetételét tekintve ez a fenetilamin vázú alkaloid általában megtalálható az Ephedraceae család Ephedra nemzetségébe tartozó Ephedra nemzetség különböző növényeiben. Elsődleges hatásmechanizmusa a noradrenalin (noradrenalin) adrenerg receptorokon kifejtett aktivitásának fokozását foglalja magában. Általában hidroklorid vagy szulfát só formájában kerül forgalomba.

Az efedrin szerkezete

Az efedrin optikai izomerizmust mutat és két királis centrummal rendelkezik, így négy sztereoizomer keletkezik. A konvenció az (1R,2S) és (1S,2R) sztereokémiájú enantiomerpárt efedrinnek, míg az (1R,2R) és (1S,2S) sztereokémiájú enantiomerpárt pszeudoefedrinnek nevezi. Funkcionálisan az efedrin egy szubsztituált amfetamin és szerkezetileg analóg a metamfetaminnal, csak a hidroxilcsoport (-OH) jelenléte különbözteti meg.

A kereskedelemben kapható izomer kifejezetten (-)-(1R,2S)-efedrin. Az elavult D/L rendszerben a (+)-efedrint D-efedrinként, a (-)-efedrint pedig L-efedrinként azonosítják, a Fisher-féle vetületben a fenilgyűrű alulra kerül.

Fontos megjegyezni, hogy a D/L rendszer (kisbetűvel) és a d/l rendszer (kisbetűvel) között gyakran keveredés alakul ki, ami félreértésekhez vezet. Ebben a forgatókönyvben a levorotárius l-ephedrint tévesen L-ephedrinnek, a dextrorotárius d-pszeudoephedrint (annak diasztereomerjét) pedig pontatlanul D-pszeudoephedrinnek nevezik. A két enantiomer IUPAC-neve (1R,2S)-2-metilamino-1-fenilpropan-1-ol és (1S,2R)-2-metilamino-1-fenilpropan-1-ol, szinonimája az eritro-ephedrin.

Az efedrin izomerjei

Efedrin Fizikai tulajdonságok

Az efedrin kristályos por, tiszta fehér színű, szagtalan vagy enyhén aromás szagú. Jellegzetes keserű íze van. Formáját tekintve az efedrin kristályos szerkezetű, jól meghatározott geometriai mintázatú. Az efedrin jelentős vízoldékonyságot mutat, ami befolyásolja a gyógyszerekben és gyógyszerkészítményekben való felhasználását.

Meleg időben lassan elpárolog. A vízmentes anyag 36°C-on, a félhidrát pedig 42°C-on olvad meg. Gyenge bázis, pKa = 9,6. Az efedrin fény hatására bomlik. Az olajban lévő oldatoknak fokhagymás szaga lehet. Vízben (1:20), alkoholban, kloroformban, éterben, glicerinben, olívaolajban és folyékony paraffinban oldódik (Windholz, 1983). Hűtés után petróleuméterben csaknem oldhatatlan.

Erős bázis lévén az efedrin kiszorítja az ammóniát a sóiból. A sók 1 és 10 százalék közötti vízoldatai rendkívül stabilnak bizonyultak. Szobahőmérsékleten 6 hónapig tartó tárolás után sem történt változás az erősségben. Az oldatok forráshőmérsékleten meglehetősen sósak.

• Efedrinmentes bázis (lásd a 2. ábrát)
  Molekuláris képlet: C10H15NO
  Molekulatömeg: 165,2 g/mol
  Szerkezeti név: (1R,2S)-2-metilamino-1-fenilpropan-1-ol
• efedrin-hidroklorid
  Molekula képlet: Ehedropin-hidroxid C10H15ON-HCl
  Prizmatikus tűk, mp 216°C. Könnyen oldódik alkoholban és vízben. Vizes oldata forrásponton stabil (lásd az 1. ábrát).
• Efedrin-szulfát
  Molekula képlet: C10H15ON-H2SO4
  Hatszögletes lemezek; mp 257°C. Alkoholban nehezen oldódik, vízben könnyen oldódik, lakmuszra semleges.
• efedrin-oxalát
  Molekula képlet: 2C10H15ON-C2H2O4.
  Vízből prizmatikus tűk; mp 245°C. bomlással; lakmusz semleges; hideg vízben csak nagyon gyengén oldódik (lásd a 3. ábrát).
• efedrin-foszfát
  Molekula képlet: C10H15ON-H3PO4.
  Alkoholból hosszú, selymes tűkben kristályosodik; mp 178°C; lakmuszhoz savas.
• Pszeudoefedrin
  A tiszta pszeudoefedrin alkoholból rombuszos prizmákban kristályosodott ki, mp 118°C (lásd a 4. ábrát). Az efedrinnel ellentétben vízben csak kevéssé oldódott. Sóit előállították, és a következő fizikai állandókat adták.
• Pszeudoefedrin-hidroklorid
  Molekula képlet: C10H15ON-HCl.
  Alkoholból vaskos tűkben kristályosodott; mp 179-181°C; vízben és alkoholban nagyon jól oldódik (lásd az 5. ábrát).
• Pszeudoefedrin-szulfát
  Molekula képlet: C10H15ON-H2SO4 .
  Prizmatikus tűk; nincs éles mp; vízben és alkoholban könnyen oldódik.
• Pszeudoefedrin-oxalát
  Molekula képlet: 2C10H15ON-C2H2O4
  Tűk; mp 218°C bomlással; alkoholban nehezen oldódik; hideg H2O-ban nagyon jól oldódik; lakmusz semleges (lásd 6. ábra).

Az efedrin kristályok

Az efedrin szintézisének módjai

Az efedrin kinyerésének egyik elsődleges útja az Ephedra növény nemzetségből, különösen az Ephedra sinica növényből történő hagyományos extrakciós módszerek. Ez a természetes megközelítés e növények alkaloidokban gazdag tartalmát hasznosítja, és aprólékos extrakciós és tisztítási eljárásokat igényel az efedrin komplex mátrixból történő izolálásához.

Emellett van L-PAC módja az efedrin szintézisének. Az efedrin (3) prekurzorát, az L-fenilacetil-karbinolt (L-PAC; (1)) a benzaldehid biotranszformációjával állítják elő élesztőkultúrák segítségével. Az L-PAC kémiai átalakítása efedrinné előnyösebbnek bizonyult, mint az extrakciós módszer. Az L-PAC metilaminnal történő kémiai reduktív aminálással optikailag tiszta L-efedrinné alakítható. A mikrohullámú besugárzás alkalmazása a kémiai szintézisben egyre nagyobb jelentőséggel bír, mivel a klasszikus kémiai útvonalak egyszerű alternatíváját nyújtja a gyors reakciókkal, amelyek nagy konverziót és szelektivitást eredményeznek.

Alternatívaként a kémiai szintézis módszerei ellenőrzöttebb és méretezhetőbb eszközt kínálnak az efedrin előállítására. Az egyik ilyen útvonal a d,l-ephedrin szintézisét jelenti 1-Phenyl-1,2-propandionból hidrogéngázzal és Adams-katalizátorral történő katalitikus redukcióval. Az 1-fenil-1,2-propandion megvásárolható a nemzetközi vegyipari piacon, a többi reagens nem olyan nehéz megvásárolni. Ez egy egytégelyes reakció, amely kíméletes hidrogéngázzal való expozíciót alkalmaz.

Egy másik figyelemre méltó kémiai szintézismódszer benzol kiindulási anyagot használ, amelyet monoklór-propionsav-klorohidriddel alumínium-klorid jelenlétében kondenzálnak. Az így kapott klóretil-fenil-keton metilaminnal kondenzálódik, így egy másodlagos amint kapunk, amely efedrinné redukálódik.

Az efedrin szintézise propiofenonból egy többlépcsős folyamatot foglal magában, amely a prekurzor vegyületet a kívánt alkaloiddá alakítja át. Az egyik gyakori szintetikus útvonal a propiofenon aminálása, amely a szintézis kulcsfontosságú köztes terméke. Kezdetben a propiofenon brómozáson megy keresztül, amely során a propanoncsoport 2 szénatomjához brómcsoportot vezetnek be. A következő lépésekben az újonnan képződött brómketon szubsztitúcióját végzik el, jellemzően metilamin alkalmazásával. Ezután az aminoketon olyan szerekkel, mint a nátrium-borohidrid (NaBH4), közvetlenül efedrinné redukálódik. Bár különböző módszerek léteznek, a propiofenonból történő szintézis egy jól bevált útvonalat biztosít az efedrin gyógyszeripari alkalmazásokhoz alkalmas méretben történő előállításához.

A természetes extrakció és a kémiai szintézis közötti választás olyan tényezőktől függ, mint a költség, a méretezhetőség és a végtermék kívánt sztereokémiája. Mindegyik módszer sajátos kihívásokkal jár, és a szerves kémiai alapelvek árnyalt ismeretét igényli.

Efedrin alkalmazások

Az efedrint, a központi idegrendszer (CNS) stimulánsát, gyakran alkalmazzák az altatás alatti hipotenzió megelőzésére. Bár történeti alkalmazásai vannak olyan állapotokban, mint az asztma, a narkolepszia és az elhízás, nem ezeknek a betegségeknek az előnyben részesített kezelése. Hatékonysága az orrdugulás enyhítésében továbbra is tisztázatlan. Az adagolási módszerek közé tartozik a szájon át történő lenyelés vagy izomba, vénába vagy bőr alá történő injekciózás. Az intravénás alkalmazás gyors hatást eredményez, míg az izomba történő beadás körülbelül 20 percet vehet igénybe, a szájon át történő fogyasztás pedig akár egy órát is igénybe vehet az észlelhető hatásig. A hatás időtartama injekció esetén körülbelül egy óra, szájon át történő alkalmazás esetén pedig akár négy óra is lehet. Az efedrin az α és β adrenerg receptorok aktivitásának fokozásával fejti ki hatását.

Efedrin tabletták

Az eredetileg 1885-ben izolált efedrin 1926-ban került kereskedelmi forgalomba, és helyet kapott az Egészségügyi Világszervezet alapvető gyógyszerek listáján. Generikus gyógyszerként kapható, és a természetben az Ephedra nemzetséghez tartozó növényekben fordul elő. Az Egyesült Államokban az efedrint tartalmazó étrend-kiegészítők általában tilosak, kivéve a hagyományos kínai orvoslásban, ahol má huáng néven ismerik el.

Má huáng növény

Az orvostudományban az efedrin szív- és érrendszeri hatásai az adrenalinét tükrözik, megnövekedett vérnyomást, szívfrekvenciát és összehúzódást idézve elő. A pszeudoefedrinhez hasonlóan hörgőtágítóként működik, bár kisebb hatékonysággal. Az efedrint vizsgálták az utazási betegség enyhítésére és az egyéb utazási betegség elleni gyógyszerek által kiváltott nyugtató hatások ellensúlyozására. Ezenkívül gyors és tartós hatékonyságát megfigyelték a veleszületett myastheniás szindrómában, mind a korai gyermekkorban, mind az új COLQ-mutációval rendelkező felnőtteknél.

Ami a fogyást illeti, az efedrin elősegíti a szerény rövid távú fogyást, különösen a zsírban, de hosszú távú hatása bizonytalan. A vegyület serkenti a termogenezist a barna zsírszövetben, amely elsősorban egerekben található, és csökkenti a gyomorürítést. Az efedrin olyan metilxantinokkal kombinálva, mint a koffein és a teofillin, olyan összetett termékeket alkot, mint például az ECA stack, amely népszerű a testzsír csökkentését célzó testépítők körében. Egy 2021-es szisztematikus áttekintés 2 kg (4,4 font) súlycsökkenést állapított meg az efedrin hatására a placebóval összehasonlítva, amit emelkedett pulzusszám, csökkent LDL, emelkedett HDL, és nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a vérnyomásban.

ECA zsírégető

Óvatosságra intő megjegyzés, hogy az efedrin az amfetaminokhoz való szerkezeti hasonlósága miatt hajlamos a metamfetamin szintézisére való visszaélésre. Az efedrin kémiai redukciója, hidroxilcsoportjának eltávolítása ismert módszer a metamfetamin előállításában. Az efedrin ezért a kábítószerek és pszichotróp anyagok kereskedelme elleni ENSZ-egyezmény alapján az I. táblázat szerinti prekurzornak minősül.

Metamfetamin szintézis formája efedrin

Efedrin Jogi státusz

Az efedrin jogi státusza egy összetett szövevény, amelyet a különböző joghatóságok és a visszaélési lehetőséggel kapcsolatos aggodalmak alakítanak. A besorolás globálisan változó, ami tükrözi e vegyület sokrétű jellegét.

A gyógyszerek területén az efedrin terápiás alkalmazásai miatt elismert, és gyakran ellenőrzött körülmények között orvosi felhasználásra is rendelkezésre áll. A szabályozó szervek szigorú irányelveket írhatnak elő a felírására és alkalmazására vonatkozóan, biztosítva ezzel a klinikai környezetben történő felelősségteljes felhasználást. A jogi helyzet azonban bonyolultabbá válik, ha figyelembe vesszük az efedrin vény nélkül kapható termékekben, különösen étrend-kiegészítőkben való felhasználását.

Számos régió, köztük az Egyesült Államok is, szigorú szabályozást vezetett be az efedrint tartalmazó étrend-kiegészítőkre vonatkozóan. A fogyás és a sportteljesítmény fokozására történő visszaélésekkel kapcsolatos biztonsági aggályok miatt számos ország betiltotta vagy korlátozta az efedrin beépítését ezekbe a táplálékkiegészítőkbe. Vannak azonban kivételek, különösen a hagyományos kínai orvoslásban, ahol az efedrint tartalmazó készítmények, mint például a má huáng, elismertek és engedélyezettek.

Kanada: Az efedrin 8 milligrammos dózisban, vény nélkül kapható légzéskönnyítő célokra.
Svédország: Az efedrin vényköteles gyógyszer.

Tárolás

Ezt a gyógyszert szobahőmérsékleten, 15 és 25 °C (59 és 77 °F) között kell tárolni. Hőtől, nedvességtől és fénytől védve tárolandó. Ne tárolja a fürdőszobában. Tartsa az efedrint gyermekek és háziállatok elől elzárva.

Efedrin farmakológia és toxikológia

Toxikodinamika
Az efedrin az adrenerg receptorokon stimulációt és neuronális noradrenalin felszabadulást okozhat (Kelley 1998).

Farmakodinamika
Az efedrin mind alfa-, mind béta-adrenerg aktivitással rendelkezik, és mind közvetlen, mind közvetett hatással van a receptorokra. Emeli a vérnyomást mind a szív teljesítményének növelése, mind a perifériás vazokonstrikció kiváltása révén (Shufman és mtsai., 1994; Parfitt, 1999). Hörgőtágulást okozhat. Helyi alkalmazásban pupillatágulást okoz. Túladagolás esetén a fő metabolikus hatások a hiperglikémia és a hipokalaemia. Az efedrin centrális hatású légzésserkentő és fokozhatja a motoros aktivitást.

Toxicitás
Az efedrin koncentrációja három halálos áldozatnál 3,49, 7,85 és 20,5 mg/l volt (Kelley 1998). Ugyanakkor 23 mg/l-es szinteknél is jelentettek túlélést (Basalt és Cravey 1995).

Következtetés

Összefoglalva, ez a feltárás az efedrin bonyolult aspektusait tárta fel, a történelmi gyökerektől a mai jelentőségéig. Az efedrin kristályos természetét, szintézismódszereit, különféle alkalmazásait és jogi megfontolásait vizsgáltuk meg.