Anileridin (Leritin) szintézis

[G.Patton]

Bevezetés

Az anileridin (kereskedelmi név: Leritine) egy szintetikus fájdalomcsillapító gyógyszer, és a fájdalomcsillapítók piperidin osztályának tagja. Abban különbözik a petidintől (meperidin), hogy a meperidin N-metilcsoportját egy N-aminofenetilcsoportra cserélik, ami növeli a fájdalomcsillapító aktivitását.

Az anileridint már nem gyártják az USA-ban vagy Kanadában. Az anileridin az Egyesült Államok 1970. évi, ellenőrzött anyagokról szóló törvényének II. jegyzékében szerepel ACSCN 9020 néven, 2014-től nulla összesített gyártási kvótával. A sók szabad bázis-átváltási aránya a dihidroklorid esetében 0,83, a foszfát esetében pedig 0,73. Az ENSZ-szerződések értelmében nemzetközi ellenőrzés alatt áll.

A jelen találmányban használt nyersanyagok p-aminofenil-etamin (6) molekulájában két aminót tartalmaz, mindezek szulfonáttal (5), gyűrűzárási reakció következik be, az alábbiakban látható, a reakciótermék tartalmazza: a céltermék (7 ), hogy a p-aminofenil-etamin (6 ) alkilaminja és a szulfonát (5 ) reagál; a melléktermék (8 ), hogy a p-aminofenil-etamin (6) aromás aminja és a szulfonát (5 ) reagál; a melléktermék (8 ), hogy a p-aminofenil-etamin (6) alkilaminja és az aromás amin mind reagál a szulfonáttal (5).

A jelen találmány vizsgálják a reakció hőmérsékletét a fent említett gyűrűzárási reakció, reakcióidő, a p-aminofenil-etamin (6 ) fogyasztása és a lúg fogyasztása feltételes szűrési kísérlettel, elkerüli a melléktermékek keletkezését. Feltételes szűrési kísérlettel megállapítva: A fent említett gyűrűs zárási reakció reakcióhőmérsékletének 120-140 °C között kell lennie, ha a reakcióhőmérséklet 100 °C, nem kizárólagosan, a célvegyület (4) termelési sebessége alacsonyabb a reakcióban, (meghaladja a 140 °C-ot) és a melléktermék (8) növekedését okozza, ha a reakcióhőmérséklet magasabb; A p-aminofenil-etamin (6 ) fogyasztásának a szulfonát (5) fogyasztásának 3-5-szöröse között kell lennie, és a p-aminofenil-etamin (6 ) fogyasztása 3eq (4) alatt nyilvánvalóan alacsonyabbra csökken, mint a célvegyület reakcióhozama, és a p-aminofenil-etamin (6) fogyasztása nem tudja jelentősen javítani a termelékenységet 5eq-nál nagyobb mértékben.

Az alkáli tercier amin, piridin, DMAP, 1,8-diazabicil-11-szén-7-alkén, nátrium-karbonát, nátrium-bikarbonát, ürömsó vagy szalerátus só.

Az oldószer éter, propil-éter, izopropil-éter, butil-éter, izoamil-oxid, hexil-éter, etil-vinil-éter, butil-vinil-éter, metil-fenoxid, fenil-etil-éter, butil-fenilát, amilcsoportos fenil-éter, etil-benzil-éter, dibenziléter, diox, trioxán, tetrahidrofurán (THF), glikol-dimetil-éter, etilénglikol-dietil-éter, etilénglikol-dibutil-éter, N, dinetil-formamid, N, N-dietil-formamid, dimetil-szulfoxid (DMSO), acetonitril, metil-formiát, etil-formiát, propil-formiát, butil-formiát, tetril-formiát, pentil-formiát, metil-acetát, etil-acetát, propil-acetát, butilacetát, izobutil-acetát, pentil-acetát, metilpropionát, etilpropionát, propilpropionát, butilpropionát, izobutilpropionát, amilpropionát, metiléndiklórid, kloroform, tetracol-fenixin, monoklóretán vagy 1,2-etiléndiklórid.

Berendezések és üvegeszközök.

• 150 ml-es és 100 ml-es körte alakú lombik;
• 500 ml-es zárt acélreaktor [használhat vastag üvegfalú pezsgősüveget is];
• Mágneskeverő fűtőberendezéssel;
• ~10 L nitrogén (N2) vagy argonn (Ar) ballon (1 atm);
• Retortaállvány és bilincs a készülék rögzítéséhez;
• Flashkromatográfiás készlet;
• Rotovap gép;
• Buchner-lombik és tölcsér [kis mennyiségekhez Schott-szűrő használható];
• Reflux kondenzátor;
• Üvegrúd és spatula;
• Vákuumforrás;
• 100 ml x3; 50 ml x2 főzőpohár;
• Dewar-fürdő;
• Szilárd CO2 (szárazjég);
• Küldőfürdő;
• 250 ml x2 Erlenmeyer-lombik;
• Üvegrúd és spatula;
• Laboratóriumi hőmérő (-50 °C-tól 200 °C-ig) lombikadapterrel;
• 500 ml-es elválasztó tölcsér;
• 100 ml-es csepegtető tölcsér.

Reagensek.

• Diizopropil-amin 3,30 mL, 24 mmol (2);
• Tetrahidrofurán (THF) 120 ml vízmentes;
• n-Butil-lítium 10 mL 2,4 mol/L, 24 mmol;
• Benzil-cianid 1,17 g, 10 mmol (1);
• Etanál 1,06 g, 24 mmol (3);
• Metilszulfonil-klorid 2,74 g, 24 mmol (4);
• Desztillált víz, 121 ml;
• Etilén-diklórid (CH2Cl2) 400 mL;
• Nátrium-klorid aq oldat (NaCl) ~200 mL;
• Nátrium-szulfát (Na2SO4) vagy magnézium-szulfát (MgSO4);
• Tetrahidrofurán (THF) 100 ml;
• Trietilamin (Et3N) 17,6 mL, 145 mmol;
• p-Aminofenil-etamin (6) 12,0 g, 88,2 mmol;
• Etanol (EtOH) 10 mL;
• Kénsav 3 mL (H2SO4) conc,
• Kálium-karbonát (K2CO3) vizes oldat;
• Etil-acetát (AcOEt) 50 mL.

1-(p-Aminofenetil)-4-fenil-piperidin-4-karbonsav-etilészter:
Forráspont: 491,5±45,0 760 mm Hg-nál;
Olvadáspont: 83 °C;
Molekulatömeg: 352,47 g/mol;
Sűrűség: 1,1±0,1 g/ml;
CAS-szám: 144-14-9.

Eljárás

Metilszulfonsav-3-cián-3-fenil-penta-diészter (5)

A diizopropil-amint (3,30 ml, 24 mmol) (2) 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban (THF) 150 ml-es körte alakú lombikban feloldottuk, inert atmoszférában (Ar vagy N2) -30 °C-ra hűtöttük, 2,4 mol/l n-butil-lítiumot (10 ml, 24 mmol) cseppenként adtunk hozzá, 0. Reagál.5 óra; Hozzáadtuk a benzilcianidot (1,17 g, 10 mmol) (1), a reakciót 0,5 órán át keverve folytatjuk; Etanolt (1,06 g, 24 mmol) (3) cseppenként adtunk hozzá, a reakcióidő 0,5 óra; Metilszulfonil-kloridot (2,74 g, 24 mmol) (4) cseppenként adtunk hozzá, a reakciót 0,5 órán át keverve folytatjuk.5 h; Lassan emelkedik 0 °C-ra a reakció 1 h, adjunk hozzá 1 ml vizet a reakció befejezése; A tetrahidrofuránhoz (THF) 50 mL metilén-diklóridot és 20 mL vizet adtunk és extraháltuk, a vizes fázist ismét 50 mL metilén-diklóriddal extraháltuk; Egyesítsük a szerves fázisokat, mossuk sós lével, szárítsuk vízmentes nátrium-szulfáttal, szűrjük és fehér szilárd anyagot kaptunk, a szilikagél oszlopkromatográfián keresztül koncentrálva 65%-os hozamot kaptunk.

Aköztes piperidin (7) és a melléktermék piperidinek (8)
Szulfonát (5) (10,6 g, 29,4 mmol) 100 mL THF-ben feloldjuk, Et3N-t (17,6 mL, 145 mmol) és p-aminofenil-etamint (6) (12,0 g, 88 mmol) adunk hozzá.2 mmol), 120 °C-ra melegítjük a reakciót 20 órán át zárt reaktorban; A reakciót leállítjuk, szobahőmérsékletre hűtjük, az oldószert elpárologtatjuk, 200 ml metilén-diklóridot (CH2Cl2) és 100 ml vizet adunk hozzá, az elegyet extraháljuk, a vizes fázist ismét 100 ml metilén-diklóriddal extraháljuk; A szerves fázisokat egyesítjük, sós lével mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és elválasztjuk, hogy piperidin (7 ) 38 kapjunk. 20 g, hozam 91,5%, szilikagél oszlopkromatográfián keresztül történő koncentrálás után; Másik termék (8) 80,42 g.

1-(p-Aminofenetil)-4-fenil-piperidin-4-karbonsav-etilészter (Anileridin) (9)
A piperidint (7) (1,98 g, 6,5 mmol) 10 mL etanolban feloldjuk, 0 °C-ra hűtjük, 3 mL H2SO4 conc. cseppenként adunk hozzá, a reakciót keverve 0 °C-ra hűtjük.5 óra 100 ml-es körte alakú lombikban; melegreakció visszafolyatásos hűtővel, reakció 10 óra; Be le szobahőmérsékletre, reakcióoldatot hideg K2CO3 vizes oldatba öntjük, pH 10-ig, 100 mL etil-acetáttal és még egyszer 50 mL-rel extraháljuk; szerves fázisokat egyesítjük, sós lével mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és szétválasztjuk, így kapunk anileridint 41,85 g (9), hozam 80,6% szilikagél oszlopkromatográfián keresztül történő koncentrálás után.

 

[1thejew1]

Ez arany, amint visszakerülök a számítógépemhez ill kell jönnöm, hogy megosszam néhány információmat, több ezer szabadalom és videó könyvek stb. valószínűleg az egyik legnagyobb repos, de sok közülük csak félig rendezett sajnos.