Je ne suis pas sûr que cette synthèse soit utile au chimiste débutant (ou même moyen), mais je me suis dit qu'il fallait quand même la poster, juste pour que l'information soit disponible
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A un mélange de 32,2 g de furane, 95 mL d'Et2O sec, et 145 mL d'EtOH anhydre, refroidi à -35°C, est ajoutée, goutte à goutte, pendant 1 h sous agitation une solution de 24,2 mL de Br2 dans 335 mL d'EtOH également refroidi à -35°C, tout en maintenant la solution en dessous de -25°C. Après 30 minutes de repos, on ajoute du NH3 sec jusqu'à pH 6, la masse est agitée à -5°C jusqu'à disparition de la couleur et on ajoute à nouveau du NH3 jusqu'à pH 8 pour donner le 2,5-diéthoxy-2,5-dihydrofurane(I)(52,6 g), bp3 39-41°C, d20 1,0017, nD20 1,4310. L'analogue diméthoxy, bp17 69,74°C, d20 1,0730, nD20 1,4352, peut être obtenu d'une manière similaire sauf que la réaction est conduite en l'absence d'Et2O (rendement : 71%).
I (47,5 g) est hydrogéné en présence de 5 g de Raney Ni à température ambiante et à pression atmosphérique sous agitation. Après absorption de 7,2 L H2 pendant 2-3 h, le catalyseur est filtré et lavé avec 15 mL d'EtOH sec ; 40,1 g de 2,5-diéthoxytétrahydrofurane(II), bp20 76-78°C, d20 0,9630, nD20 1,4193, sont ainsi obtenus. L'analogue méthoxy, bp22 52-54°C, d20 1.0230, nD20 1.4178, est obtenu de façon similaire (rendement : 85.5%).
A un mélange de 360 g de soluté de KOH 50% et de 138 mL de MeOH, 70,5 g d'ester diméthylique de l'acide acétonedicarboxylique(III) sont ajoutés sous agitation à -5°C. La température augmente immédiatement à 15°C, puis à 25°C pendant 30 minutes. Après 10 minutes de repos, le mélange est à nouveau refroidi à 0°C et 65 mL d'Et2O sont ajoutés. La ppt. est filtrée et lavée avec 65 mL de MeOH et 150 mL d'Et2O (préalablement refroidi à 0°C). Le sel di-potassique (86,2 g) de III est obtenu.
41,1 g de II sont ajoutés à 1 N HCl (322 mL) chauffé à 80°C et le mélange est agité pendant 20 minutes, rapidement refroidi à 10°C, et 211 mL de 1N HCl, 98,2 g de III, 26,4 g d'AcONa, et 28,2 g de CH3NH2-HCl sont ajoutés. Le mélange est agité pendant 4 heures à 29-31°C, refroidi à 10°C, saturé avec 410 g de KOH, et extrait 4 fois avec CHCl3 (75 mL, 15 min. sous agitation). L'ester méthylique(IV) (25,96 g), mp 106-107°C (à partir de MeOH), bp0.2 85-86°C, de l'acide tropan-3-one-2-carboxylique cristallise à partir du mélange huileux (2,88 g supplémentaires sont obtenus à partir de la solution mère) ; IV-HCl, mp 172-173°C (à partir de MeOH) ; IV-H2O, mp 97-100°C.
IV (28,34 g) est dissous dans 10% H2SO4 (170 mL), refroidi à -5°C, et traité avec 3,63 kg 1,5% Na-Hg sous agitation vigoureuse entre -2°C et +2°C, le pH étant maintenu à 3-3,5 au moyen d'une solution de 30% H2SO4. La réduction est poursuivie pendant environ 30 min, jusqu'à ce que 3 gouttes du mélange réagissant cessent de donner une coloration rouge avec une solution de FeCl3 à 10%. Après séparation du Hg, la solution est saturée avec 235 g de KOH sous 15°C et extraite avec 5x250 mL de CHCl3. Les extraits sont séchés sur Na2SO4 et un liquide huileux (26,5 g) est obtenu, à partir duquel l'ester méthylique de la pseudoecgonine racémique(V) cristallise après une longue période de repos (5-7 jours à 0°C).
Les deux esters isomériques de l'ecgonine, V et l'ecgonine racémique(VI), sont séparés en mélangeant le liquide huileux (rempli de cristaux) avec un volume égal d'Et2O sec. Les pptd. V (5,86 g), mp 128,5-130,5°C (à partir d'EtOAc), est filtré. Son sel HCl a une température de 211-213°C. Au filtrat est ajouté 250 ml. d'Et2O sec jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de ppt. (le ppt. fond rapidement à l'air pour former une masse résineuse), et le filtrat est agité 30 min. avec du charbon actif. Les solvants sont évaporés et un liquide brun clair (17,2 g) est obtenu ; il est dissous dans 17 mL de MeOH et neutralisé avec une solution à 10% de HCl dans de l'Et2O sec. L'Et2O est ensuite évaporé dans le vide jusqu'à ce que les 2 couches disparaissent. Après 2 heures de repos à 0°C, le VI-HClcristallise ; il est filtré et lavé avec un mélange 1:1 de MeOH - Et2O sec refroidi à 0°C. Le VI-HClpur, mp 194,5°C, est obtenu après recristallisation à partir de MeOH et lavage avec de petites quantités de 1:1 MeOH-Et2O et ensuite avec Et2O ; 1,55 g. de VI-HClsupplémentaire peut être obtenu à partir de la solution mère (rendement total 9,85 g).
IV-HCl(9,33 g) est chauffé 10 h au bain-marie avec 18,7 g de chlorure de benzoyle, le liquide brun transparent formé est versé dans 250 mL d'Et2O, et en frottant, la masse visqueuse est transformée en une poudre friable qui est dissoute dans 35 mL d'eau glacée et neutralisée à l'indicateur universel par 20% de NH4OH. La cocaïne racémique(VII) (base) (6,81 g) mp 80-81°C (à partir de l'éther) est filtrée, lavée avec 12 mL d'eau glacée et séchée sur CaCl2. Un rendement encore plus important de VII (84% calcd. de VI) est obtenu en traitant la solution mère. VII-HCl, mp 186-187°C, est obtenu en neutralisant exactement la solution de la base dans une quantité sept fois supérieure d'Et2O avec une solution alcoolique de HCl, suivi d'un lavage des cristaux avec 1:3 MeOH-Et2O et ensuite avec Et2O.
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A un mélange de 32,2 g de furane, 95 mL d'Et2O sec, et 145 mL d'EtOH anhydre, refroidi à -35°C, est ajoutée, goutte à goutte, pendant 1 h sous agitation une solution de 24,2 mL de Br2 dans 335 mL d'EtOH également refroidi à -35°C, tout en maintenant la solution en dessous de -25°C. Après 30 minutes de repos, on ajoute du NH3 sec jusqu'à pH 6, la masse est agitée à -5°C jusqu'à disparition de la couleur et on ajoute à nouveau du NH3 jusqu'à pH 8 pour donner le 2,5-diéthoxy-2,5-dihydrofurane(I)(52,6 g), bp3 39-41°C, d20 1,0017, nD20 1,4310. L'analogue diméthoxy, bp17 69,74°C, d20 1,0730, nD20 1,4352, peut être obtenu d'une manière similaire sauf que la réaction est conduite en l'absence d'Et2O (rendement : 71%).
I (47,5 g) est hydrogéné en présence de 5 g de Raney Ni à température ambiante et à pression atmosphérique sous agitation. Après absorption de 7,2 L H2 pendant 2-3 h, le catalyseur est filtré et lavé avec 15 mL d'EtOH sec ; 40,1 g de 2,5-diéthoxytétrahydrofurane(II), bp20 76-78°C, d20 0,9630, nD20 1,4193, sont ainsi obtenus. L'analogue méthoxy, bp22 52-54°C, d20 1.0230, nD20 1.4178, est obtenu de façon similaire (rendement : 85.5%).
A un mélange de 360 g de soluté de KOH 50% et de 138 mL de MeOH, 70,5 g d'ester diméthylique de l'acide acétonedicarboxylique(III) sont ajoutés sous agitation à -5°C. La température augmente immédiatement à 15°C, puis à 25°C pendant 30 minutes. Après 10 minutes de repos, le mélange est à nouveau refroidi à 0°C et 65 mL d'Et2O sont ajoutés. La ppt. est filtrée et lavée avec 65 mL de MeOH et 150 mL d'Et2O (préalablement refroidi à 0°C). Le sel di-potassique (86,2 g) de III est obtenu.
41,1 g de II sont ajoutés à 1 N HCl (322 mL) chauffé à 80°C et le mélange est agité pendant 20 minutes, rapidement refroidi à 10°C, et 211 mL de 1N HCl, 98,2 g de III, 26,4 g d'AcONa, et 28,2 g de CH3NH2-HCl sont ajoutés. Le mélange est agité pendant 4 heures à 29-31°C, refroidi à 10°C, saturé avec 410 g de KOH, et extrait 4 fois avec CHCl3 (75 mL, 15 min. sous agitation). L'ester méthylique(IV) (25,96 g), mp 106-107°C (à partir de MeOH), bp0.2 85-86°C, de l'acide tropan-3-one-2-carboxylique cristallise à partir du mélange huileux (2,88 g supplémentaires sont obtenus à partir de la solution mère) ; IV-HCl, mp 172-173°C (à partir de MeOH) ; IV-H2O, mp 97-100°C.
IV (28,34 g) est dissous dans 10% H2SO4 (170 mL), refroidi à -5°C, et traité avec 3,63 kg 1,5% Na-Hg sous agitation vigoureuse entre -2°C et +2°C, le pH étant maintenu à 3-3,5 au moyen d'une solution de 30% H2SO4. La réduction est poursuivie pendant environ 30 min, jusqu'à ce que 3 gouttes du mélange réagissant cessent de donner une coloration rouge avec une solution de FeCl3 à 10%. Après séparation du Hg, la solution est saturée avec 235 g de KOH sous 15°C et extraite avec 5x250 mL de CHCl3. Les extraits sont séchés sur Na2SO4 et un liquide huileux (26,5 g) est obtenu, à partir duquel l'ester méthylique de la pseudoecgonine racémique(V) cristallise après une longue période de repos (5-7 jours à 0°C).
Les deux esters isomériques de l'ecgonine, V et l'ecgonine racémique(VI), sont séparés en mélangeant le liquide huileux (rempli de cristaux) avec un volume égal d'Et2O sec. Les pptd. V (5,86 g), mp 128,5-130,5°C (à partir d'EtOAc), est filtré. Son sel HCl a une température de 211-213°C. Au filtrat est ajouté 250 ml. d'Et2O sec jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de ppt. (le ppt. fond rapidement à l'air pour former une masse résineuse), et le filtrat est agité 30 min. avec du charbon actif. Les solvants sont évaporés et un liquide brun clair (17,2 g) est obtenu ; il est dissous dans 17 mL de MeOH et neutralisé avec une solution à 10% de HCl dans de l'Et2O sec. L'Et2O est ensuite évaporé dans le vide jusqu'à ce que les 2 couches disparaissent. Après 2 heures de repos à 0°C, le VI-HClcristallise ; il est filtré et lavé avec un mélange 1:1 de MeOH - Et2O sec refroidi à 0°C. Le VI-HClpur, mp 194,5°C, est obtenu après recristallisation à partir de MeOH et lavage avec de petites quantités de 1:1 MeOH-Et2O et ensuite avec Et2O ; 1,55 g. de VI-HClsupplémentaire peut être obtenu à partir de la solution mère (rendement total 9,85 g).
IV-HCl(9,33 g) est chauffé 10 h au bain-marie avec 18,7 g de chlorure de benzoyle, le liquide brun transparent formé est versé dans 250 mL d'Et2O, et en frottant, la masse visqueuse est transformée en une poudre friable qui est dissoute dans 35 mL d'eau glacée et neutralisée à l'indicateur universel par 20% de NH4OH. La cocaïne racémique(VII) (base) (6,81 g) mp 80-81°C (à partir de l'éther) est filtrée, lavée avec 12 mL d'eau glacée et séchée sur CaCl2. Un rendement encore plus important de VII (84% calcd. de VI) est obtenu en traitant la solution mère. VII-HCl, mp 186-187°C, est obtenu en neutralisant exactement la solution de la base dans une quantité sept fois supérieure d'Et2O avec une solution alcoolique de HCl, suivi d'un lavage des cristaux avec 1:3 MeOH-Et2O et ensuite avec Et2O.